Enoli e Enolati
1
Idrogeni in α a un carbonile
• Solo gli idrogeni α sono acidi
• Gli idrogeni β, γ e δ non sono acidi
– non possono essere rimossi da una base
acido
non acidi
O H H H H
C C C C C
α β γ δ
2
Enoli
• Tutti i composti cabonilici sono in equilibio con le loro forme
enoliche.
• La percentuale di enolo presente dipende dalla natura del composto e
quindi dall’acidità dei suoi H α e dal solvente.
O
(R) H
C
O
C
H
25°C
H2O
aldeide
(chetone)
C
H
C
pKa = 16-20
enolo
legame H
β-dichetoni
O
tautomeria cheto-enolica
O
O
25°C
H2O
H
O
δ-
O
H
O δ+
pKa = 9.0
3
Enolizzazione
• Le reazioni di enolizzazione possono essere catalizzate da acidi e da
basi
Catalisi acida
O
C
C
H+
H
O
C
H
C
O
H
C
H
C
H
-H+
C
Catalisi basica
O
C
C
H
OH-
O
O
C
C
C
enolato
H2O
C
H
O
O
C
C
H
+ OHC
enolo
4
Ioni enolato
Scelta della base
O
C
C
H + OH-
Keq ~ 1
O
C
O
C
C
+ H2O
C
Ka ~ 10-16
Ka ~ 10-16
O
C
C
H +
Ka ~ 10-16
N
Li
Keq ~ 1024
litio
diisopropilammide
(LDA)
H
O Li
C
C
+
N
Ka ~ 10-40
5
Reazioni di enoli e enolati
• Gli enoli e gli enolati sono nucleofili al C α e reagiscono con elettrofili:
– acidi
– alogeni
– alogenuri alchilici
– gruppi carbonilici
+ H
O
OH
C
O
C
C
H
C
E
+
C
C
B
E
O
C
C
E
enolo
O
O
C
C
C
enolato
E+
C
E
carbonile
α-sostituito
6
Reazione di un enolo con un acido
• Si vede solo utilizzando un acido marcato con un isotopo.
CH3COCH3 + D2O
H2SO4 tracce
CH3COCH2D + HOD
O
H3C
C
CH3
stadio lento
OH
H3C
CH3COCD3
C
CH2
D
D
D
+
O
+O
H
H3C
C
H
O
O
H
CH2D
H3C
C
CH2D
enolo
H3C
O
O
OH
C
C
C
CD3
H3C
CD2H
H3C
enolo
CHD
7
α-Alogenazione di Aldeidi e Chetoni
• Il trattamento di un’aldeide o un chetone con un alogeno, Cl2, Br2 o I2
porta alla sostituzione dello (o degli) idrogeno in α.
CH3COCH3 + Br2
H2O, 65°C
CH3COCH2Br + HBr
50%
+ CH3COCHBr2 + BrCH2COCHBr2
poco
O
O
H3C
C
CH3
H3C
C
CH2Br
stadio lento
OH
H3C
C
CH2
+O
Br–Br
H3C
C
H
Br–
CH2Br
enolo
8
α-Alogenazione di Aldeidi e Chetoni
O
Cl2
O
O
Cl
O
Br2
Br
9
α-Alogenazione di Aldeidi e Chetoni
• La reazione di α-alogenazione può essere acido catalizzata.
H Br
O
H3 C
C
CH 3
H
H
:B
O
H3 C
C
C
H
H
O
H3 C
C
C
H
H
H
:B
H
O
O
H3 C
C
Br–Br
CHBr
H3 C
C
H
C
Br
H
10
Reazione aloformica
O
C
R
O
X2
CH3
OH-
R
C
+ CHX3
O
aloformio
metil chetone
O
R
C
CH3
X2
OH-
O
R
C
CH2X
O
X2
OH-
R
C
O
R
HO−
CX3
R C CX3
OH
CHX2
+ H2O + X-
+ H2O + XO
C
O
R
C
OH
+ CX3
X2
OH-
O
R
C
CX3
+ H2O + X-
RCO2− + HCX3
Test allo iodoformio per i metil chetoni: formazione di un voluminoso ppt giallo, CHI3.
11
α-Alchilazione
• Gli anioni enolato reagiscono con alogenuri alchilici dando
prodotti di α-alchilazione.
1. NaNH2
H
O
H
2. Br
O
NaNH2
Br
H
O Na+
H
O-Na+
12
Condensazione aldolica
1. aldeidi
carbonile di una aldeide
carbonio α dell’altra
O
2
R−CH2−C−H
OH−
OH
O
R−CH2−C−CH−C−H
aldolo
H R
nuovo legame
OH−, ∆
O
R−CH2−CH=C−C−H
R
aldeide α,β-insatura
13
Condensazione aldolica
Esempi
O
OH
OH-
O
O
∆
H
H
O
OH
OH-
H
O
∆
H
H
H
O
O
H
Ph
OH-
Ph
H
Ph
OH
O
H
Ph
O
14
Condensazione aldolica
Meccanismo
O
H3C
C
H
OH−
O−
O−
H3C
C
O
C elettrofilo
H
H2C
C
H
O
H2O
CH3−C−CH2−C−H
OH
O
CH3−C−CH2−C−H
aldolo
OH-
C nucleofilo
O
CH3−C=CH2−C−H
− OH-
OH
O−
CH3−C−CH2=C−H
aldeide α,β-insatura
15
Condensazione aldolica
2. Chetoni
carbonile di un chetone
carbonio α dell’altro
O
2 R−CH2−C−R′
OH−
OH
O
R−CH2−C−CH−C−R′
β-idrossichetone
R′ R
nuovo legame
OH−, ∆
O
R−CH2−C=C−C−R′
R′ R
chetone α,β-insaturo
16
Condensazione aldolica
2. Chetoni
O
OH-
OH
O
O
∆
mesitil ossido
O
OH-
HO
Ph
O
O
Ph
Ph
Ph
17
Condensazione aldolica intramolecolare
2. Chetoni
O
O
O
OH-
∆
HO
O
OHO
O
O
OH-
H2O
O
O
O
HO
HO
18
Condensazione aldolica intramolecolare
2. Chetoni
O
O
OH∆
O
OHO
O
O
O
19
Condensazione aldolica mista
Uno dei due componenti deve essere non enolizzabile, ossia non avere H-α.
O
R−CH2−C−H
O
+
R′−CH2−C−H
OH-
tutti i possibili prodotti (4)
Il composto carbonilico enolizzabile viene aggiunto alla soluzione del
composto carbonilico non enolizzabile in base.
non condensa con se stessa
O
O
H
O
H
O
OH
OH-, ∆
20
Condensazione aldolica mista
Esempi
O
O
O
OH
OH
O
O
H
OH-, ∆
O
H
O
O
H
H
H
OH-, ∆
O
H
O
O
O
OH-, ∆
benzalacetone
dibenzalacetone
21
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
O
O
O
H
H
H
propenale
acroleina
2-butenale
crotonaldeide
3-fenilpropenale
cinnamaldeide
aldeide cinnamica
O
O
4-metil-3-penten-2-one
mesitilossido
4-fenil-3-buten-2-one
benzalacetone
22
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
O
OH-, ∆
H
O
2
2
H
O
OH∆
H
O
O
H2CO
OH-
H
O
∆
O
O
H
PhCH=O
OH-, ∆
H
O
O
PhCH=O
OH-, ∆
23
Reattività Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
O
O
C
C
ma
C C
C C
Nu
Nu
Nu
Nu
Carbonili α,β-insaturi
O
O
O
=
-
Oδ
δ+
δ+
due siti elettrofili
24
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Reazioni di addizione
O
O
H+
OH
Nu
Nu
Nu
O
O
Nu
Nu
ione enolato
addizione 1,2 o diretta
H+
OH
Nu
O
Nu
addizione 1,4 o coniugata
25
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Addizione diretta
1. Basi forti come RMgX, RLi, LAH: danno addizione diretta
OH
O
1) PhMgBr
H
O
2) H3O+
OH
1) HC CNa
C CH
2) H3O+
OH
O
1) LAH
2) H3O+
26
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Addizione coniugata
2. La maggior parte degli altri Nu (basi più deboli): danno addizione
coniugata
O
CN
H
O
NaCN
H2O
H
O
CH3SH
H2O
O
O
CH3S
O
NaN3
H2O
N3
27
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Addizione di Michael
È l’addizione coniugata di un enolato a un composto carbonilico α,β-insaturo
O
enolato
O
chetone
α,β-insaturo
O
O
H2O
O
O
composto
1,5-dicarbonilico
28
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Addizione di Michael
O
O
H
O
+
OH-
H
OH-
O
H
O
H2O
O
O
O
H
29
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Addizione di Michael
β-Dichetoni
O
O
+
O
OH–
Ka = 10–9
O
O
O
+ H2O
Ka = 10-16
Keq = 107
O
O
O
O
+
O
NaOH
CH3OH
O
30
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Reazione di anellazione di Robinson
È un’addizione di Michael seguita da condensazione aldolica
O
O
OH+
O
O
O
addizione
di Michael
condensazione
aldolica
O
O
O
31
Aldeidi e Chetoni α,β
β-insaturi
Meccanismo della reazione di anellazione di Robinson
O
O
O
OH-
H2O
O
O
O
O
O
O
O
O
H2O
OHO
O
O
O
O
O
O
O
O
OHOH
O
OH
O
O
32
Addizione coniugata di reagenti organorame
O
di solito
metile o 1°
2 RLi + CuX
OH
1) RMgX
2) H3O+
Et2O
O
Et2O
O
addizione 1,2
R2Cu– Li+ + LiX
R
1) R2CuLi
2) H3O+
2 CH3Li + CuBr
R
O
addizione 1,4
alchilazione al
carbonio β
(CH3)2CuLi
Litio dimetil cuprato
O
1) (CH3)2CuLi
2) H3O+
33
Alchilazione di ioni enolato
OH-
O
O
la resa è di solito bassa
perché compete la
condensazione aldolica
O
R X
R
alchilazione al C-α
metile o 1°
SN2
I β-dichetoni invece non condensano con se stessi:
O
O
+ R X
O
K2CO3
O
R
O
O
O
K2CO3
CH3I
O
O
-
O
OH
∆
O
34
Enolizzazione Esteri
Esteri: Gli idrogeni in α ad un carbonile estereo sono meno acidi, pKa ≅ 24, di
quelli in α di aldeidi e chetoni, pKa ≅ 16–20 (Effetto del gruppo OR′).
O
R
CH2
C
O
OR'
+ R'O
R
CH
C
OR'
Keq ~ 10–6
+ R'OH
Ka ~ 10–16
Ka ~ 10–22
β-Chetoesteri
O
C
C
CH2
OR'
+ R'O
R
O
O
C
C
CH
:
R
O
OR'
Keq ~ 105
Ka ~ 10–16
Ka ~ 10–11
Carbanione
stabilizzato per
risonanza con 2
carbonili
+ R'OH
R
O
O
O
O
C
C
C
C
CH
OR'
R
CH
OR'
35
Reazioni di enolati di esteri
• Gli enolati di acidi ed esteri sono nucleofili al C α e reagiscono con
elettrofili:
– alogeni – Reazione di Hell-Volhardt-Zelinski (per gli acidi)
– alogenuri alchilici – Reazione di alchilazione di esteri
– gruppi carbonilici – Reazione di condensazione di Claisen
36
Reazione di Hell-Volhardt-Zelinsky
•
È una reazione di α-bromurazione di acidi condotta con Br2 in
presenza di P elementare.
1. 2P + 3 Br2 J 2PBr3
2. RCH2COOH + PBr3 J RCHBrCOOH + HOPBr2
O
O
O
−
−
R−CH2−C−O−C−CH−R
Br
Br–
O
O
R−CH2−C−O−C−CH−R
Br
Br
− −
O
O
R−CH2−C−O−C−CH−R
Br Br
−
− −
−
R−CH2−C−OH + R−CH−C−Br
Br
O
O
+
R−CH−C−OH
Br
−
R−CH2−C−Br
O
37
Reazione di α-Alchilazione
• Gli anioni enolato reagiscono con alogenuri alchilici per dare
prodotti di α-alchilazione.
O
O
R
CH 2
C
LDA
OR'
THF, -78°C
R
CH
C
OR'
R′′–X
LDA: litio diisopropilammide
HMPA: esametilfosforammide
O
Li
N
R
HMPA
-78°C
Me2N
C
OR'
R′′
O
P
Li
CH
NMe2
NMe2
38
Condensazione di Claisen
Un estere enolizzabile in ambiente basico (alcolato) reagisce con se stesso
per dare un β-chetoestere.
carbonio carbonilico di un estere
carbonio α dell’altro estere
O
2 R
CH2
C
1) R'O−
OR'
2) H3O+
O
R
CH2
nuovo legame
C
O
CH
C
OR'
R
β-chetoestere
39
Meccanismo della Condensazione di Claisen
O
CH 2
C
R'O−
R
OR'
CH
C
:
R
O
O
R
OR'
Ka ~ 10–22
R
CH2
R
O
O
C
C
CH
CH
CH2
C
C
OR'
+ R′OH
Ka ~ 10–16
H3O+
O
O
O
:
CH2
C
C
OR'
O
R
R
OR'
C
OR'
R'O–
R
R
CH2
O
O
C
C
CH
R
OR'
RCH2
La costante di eq.
è grande ~105
C
OR'
C OR'
O
R
Ka ~ 10–11
CH
La costante di eq.
è piccola ~10–11
40
Condensazione di Claisen
Esempi
O
OEt
1) NaOEt
2) H3O+
O
O
OEt
etil acetoacetato
etil 3-ossobutanoato
1) NaOCH3
2) H3O+
O
OCH3
O
O
OCH3
41
Condensazione di Dieckmann
Condensazione di Claisen intramolecolare
O
O
CH3O
1) NaOCH3
OCH3
OCH3
2) H3O+
O
O
CH3OO
O
CH3O
OCH3
O
O
OCH3
OCH3
42
Condensazione di Claisen mista
O
O
R−CH2−C−OR′′ +
R′−CH2−C−OR′′
R′′O−
tutti i possibili prodotti (4)
Uno dei due esteri deve essere non enolizzabile:
O
O
H
O
OR
OR
OR
formiati
benzoati
O
RO
O
OR
RO
OR
O
carbonati
1,2-diesteri
43
Condensazione di Claisen mista
Esempi
O
O
+
H
OCH3
O
1) NaOCH3
+
2)
H
O
3
OCH3
H
OCH3
O
O
+
O
OCH3
OCH3
O
1) NaOCH3
2) H3O+
OCH3
O
O
+
OCH3
CH3O
OCH3
1) NaOCH3
2) H3O+
O
H3CO
OCH3
O
O
O
+
OCH3
O
CH3O
OCH3
O
1) NaOCH3
2) H3O+
O
O
H3CO
OCH3
O
O
44
Acilazione con esteri di chetoni
Esteri che non formano enolati possono essere usati per acilare enolati di
chetoni.
O
R
C
O
CH2
R' +
C
R"
CH3O-
O
O
C
C
R
OCH3
CH
R"
R'
non enolizzabile
CH3O-
R
O
O
C
C
CH
R'
CH3O
O
R"
R
C
O
CH C R''
R'
OCH3
45
Acilazione con esteri di chetoni
Esempi
O
O
1) NaOCH3
+
H
OCH3
+
O
H
2) H3O+
O
O
O
O
OCH3
O
1) NaOCH3
2) H3O+
46
Acilazione con esteri di chetoni
Esempi
O
O
O
1) NaOCH3
OCH3 2) H O+
3
Ka~10-16
O
Ka~10-22
CH3O-
O
O
O
OCH3
OCH3
O
47
Sintesi di Chetoni da β-Chetoesteri
Decarbossilazione
O
R
O
O
H3O+
OR" o OH∆
OH
R
R'
β-chetoestere
O
O
∆
R'
β-chetoacido
O
H
R
+ CO2
chetone
O
O
O − CO2
R'
R'
R
H
R
R'
enolo
48
Sintesi di chetoni dall’estere acetoacetico
O
O
O
O
H3O+
1)NaOEt
OEt
OEt
2) RX
∆
R
R
acetone
monosostituito
1)NaOEt
2) R'X
Claisen EtOO
O
O
O
H3O+
OEt
OEt
R R'
O
R
∆
R'
acetone
disostituito
49
Sintesi di chetoni da β-Chetoesteri
Esempio
O
O
OEt
O
1) EtO-
OEt
2) H3O+
1) OH-, H2O
2) H3O+
O
O
∆
O
OH
50
Sintesi di acidi con 2 C in più da RX
RX J RCH2COOH
O
O
RO
O
H3O+
OR
R′
diestere malonico
monosostituito
O
O
HO
OH
∆
R′
derivato dell’acido
malonico
R′ + CO
2
HO
acido
1. EtO-
2. R′Cl
O
RO
O
O
OR
diestere malonico
H
HO
O
O
O − CO2
H
HO
R'
R'
enolo
51
Sintesi malonica
O
EtO
O
O
1)NaOEt
OEt 2) RX
O
EtO
OEt
∆
R
dietilmalonato
O
H3O+
R
HO
acido acetico
monosostituito
1)NaOEt
2) R'X
O
O
EtO
OEt
R R'
O
H3O+
∆
HO
R
R'
acido acetico
disostituito
52