PRESSIONE ARTERIOSA
P. A. = GITTATA CARDIACA x RESISTENZE VASCOLARI PERIFERICHE
P.A. Normale
< 80 / < 120 mmHg
Ipertensione
> 90 / > 140 mmHg
Ipertensione
p
grave
g
> 120 / > 210 mmHg
g
Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione
Vasculopatie
Disfunzione endoteliale
Ipertrofia & fibrosi vascolare
Ipertensione
Ipertrofia del ventricolo sinistro,
rimodellamento, fibrosi,
infarto scompenso
infarto,
GFR, creatininemia,
microalbuminuria,
proteinuria, insufficienza renale
Ipertensione
Insufficienza
cardiaca
Angina
g
e infarto
Aterosclerosi
Aritmie cardiache
Trombosi ed embolie
P. A. = GITTATA CARDIACA x RESISTENZE VASCOLARI PERIFERICHE
Azioni farmacologiche mirate a ridurre la gittata cardiaca
- Riduzione della contrattilità cardiaca
- Riduzione della p
pressione di riempimento
p
ventricolare
# riduzione del tono contrattile venoso
# riduzione del volume ematico
Azioni farmacologiche mirate a ridurre le resistenze
vascolari
- Blocco di sistemi vasocostrittori
- Vasodilatazione diretta
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTI-IPERTENSIVI (1)
(in base al meccanismo d’azione o sito principale d’azione)
Di
Diuretici
ti i
-Tiazidici (idroclorotiazide)
- Diuretici dell’ansa (furosemide)
- Risparmiatori di potassio (spironolattone)
Rid cono la PA di 10
Riducono
10-15
15 mmHg
Tossicità:
T
i ità aumentato
t t rischio
i hi iin pazienti
i ti cardiopatici,
di
ti i con
alterazioni del ritmo, IMA, disfunzione ventricolare sinistra
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTI-IPERTENSIVI (2)
(in base al meccanismo d’azione o sito principale d’azione)
Farmaci simpaticolitici
- Attivi prevalentemente sul sistema nervoso centrale (clonidina)
- Bloccanti dei neuroni simpatici (obsoleti!)
-Antagonisti
g
dei recettori beta
antaβ1-2: propranololo
antaβ1: metoprololo, atenololo, betaxololo e bisoprololo
antaβ
β1,,agoparzβ2
g p β : ppindololo,, acebutololo,, penbutolo
p
antaα,β: labetalolo, carvedilolo
-Antagonisti
Antagonisti dei recettori
-alfa1: doxazosina, prazosina, terazosina - alfa1,2: fentolamina
Vasocostrizione
Effetti cardiaci
(funzionali e d’organo)
d organo)
Stimoli diversi
Ridotta perfusione renale
Stimoli adrenergici
Feocromocitoma
Rilascio di
Recettori per ATII
ACE
Angiotensina II
R i
Renina
Angiotensina I
Angiotensinogeno
FUNZIONI MEDIATE DAL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Risposta pressoria rapida
- Aumento delle resistenze vascolari periferiche
p
Risposta pressoria lenta
- Riduzione della funzione escretrice renale
Azioni cardiache
- A breve termine (contrastate dal riflesso barocettore )
* Potenziamento della contrattilità cardiaca
# apertura dei canali al calcio voltaggio-dipendenti
*A
Aumento
t della
d ll ffrequenza cardiaca
di
# potenziamento del tono simpatico
# facilitazione della trasmissione noradrenergica
# stimolazione liberazione di adrenalina dal surrene
- A lungo termine
* Ipertrofia delle cellule muscolari cardiache (e vascolari)
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTI-IPERTENSIVI (3)
(in base al meccanismo d’azione o sito principale d’azione)
Farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina
- ACE inibitori (captopril)
- Antagonisti dei recettori AT-1 dell’angiotensina II (SARTANI)
Farmaci attivi sui canali del calcio
- Calcio antagonisti diidropiridinici (nifedipina)
Vasodilatatori diretti
- Prevalentemente arteriosi (idralazina)
- Arteriosi/venosi (nitroprussiato)
ACE INIBITORI
SULFIDRILICI
DICARBOSSILICI
FOSFORICI
captopril
zofenopril
enalapril (*)
lisinopril (*)
()
benazepril (*)
quinapril (*)
()
moexipril (*)
ramipril (*)
()
pendopril (*)
enalaprilat
trandolapril (*)
fosinopril (*)
(*) PROFARMACI
ACE INIBITORI – EFFETTI AVVERSI
IIpotensione
t
i
( ll prime
(alle
i
dosi)
d i)
Tosse
- 5-20% dei pazienti trattati
- Predomina nella donna
- Insorge
g dopo
p 1-6 mesi di terapia
p
Iperpotassiemia
Insufficienza renale acuta
Fetopatie
-Secondo/terzo
Secondo/terzo trimestre di gravidanza
ANTAGONISTI DEI RECETTORI AT
AT-1
1 DELL’ANGIOTENSINA
DELL ANGIOTENSINA II
Potenza farmacologica
candesartan > irbesartan > telmisartan > valsartan > losartan
Meccanismo d’azione
- Blocco competitivo
p
del recettore AT-1
Effetti farmacologici
- Blocco della maggior
gg p
parte delle azioni di angiotensina
g
II:
# vasocostrizione
# risposta pressoria rapida e lenta
# sete
t
# secrezione di aldosterone
# liberazione di adrenalina surrenale
# potenziamento della trasmissione noradrenergica
# ipertrofia
p
e iperplasia
p p
cellulare
Ipertensione
Insufficienza
cardiaca
Angina
g
e infarto
Aterosclerosi
Aritmie cardiache
Trombosi ed embolie
Angina
g
p
pectoris
Stato contrattile
Richiesta
Ri
hi t
di ossigeno
Apporto
A
t
di ossigeno
Differenza AV
in contenuto
di ossigeno
Frequenza
cardiaca
Distribuzione
locale
nel miocardio
Tensione
della parete
Flusso
ematico
coronarico
Pressione
Ventricolare
sinistra
ISCHEMIA
Volume
ventricolare
ti l
Resistenza
coronarica
i
Pressione
aortica
ti
Nitrati e Nitriti – struttura chimica
• Polialcoli esterificati
con gli acidi nitrico
(nitrati) e nitroso
(nitriti)
• Nitroglicerina
(trinitrato di
glicerolo) prototipo
del gruppo
Meccanismo d’azione
Katzun
ng. Basic and Clinic
cal Pharmacology 2001, 8° ed. Lange
Muscolatura liscia
PDE1A1, fosfodiesterasi 1A1; cGK,
cGMP-dependent
GMP d
d t protein
t i chinasi;
hi
i
sGC, guanilil ciclasi
Gori e Parker. Circulation 2002, 106: 2510
La maggior
gg
parte dell’effetto
p
antianginoso della NTG è il
risultato
i lt t di una riduzione
id i
d ll
delle
richieste di ossigeno da parte
del miocardio in conseguenza
della diminuzione del precarico e
della pressione arteriosa
Ipertensione
Insufficienza
cardiaca
Angina
g
e infarto
Aterosclerosi
Aritmie cardiache
Trombosi ed embolie
Emostasi
Adesione e attivazione delle piastrine
Formazione della fibrina
Emostasi
Promozione
•
Interventi
farmacologici
Modificando i processi di
l i
del
d l sangue attraverso
coagulazione
Riduzione
la formazione di fibrina
•
Modificando ll’adesività
adesività e
l’attivazione delle piastrine
•
Influenzando i processi coinvolti nella
rimozione della fibrina
Vitamina K
Precursori dei
fattori II, VII, IX e X
(acido glutammico)
CO2
O2
Vit. K
ridotta
NADP+
Impiego clinico
Sanguinamenti (anticoag. orali)
Malattie emorragiche del
neonato
Vit. K
epossido
Fattori II, VII, IX e X
(ac. γ-carbossiglutammico)
NADPH
Deficienze di vitamina K
(nutrizione parenterale)
Anticoagulanti
g
orali: Warfarin
Gli anticoagulanti orali (warfarin, acenocumarolo, fenindione):
antagonizzano
t
i
l’effetto
l’ ff tt della
d ll vitamina
it
i
K
K.
Effetto massimo 48-72 ore dopo l’inizio della somministrazione
(+ eparina se richiesto un effetto immediato)
48 h
1h
Warfarin
Assorbimento
intestinale
t1/2 40 h
5 6 gg
5-6
“EFFETTO”
12-16 h
Tempo di
protrombina
• Inibizione della γ -carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X
• Azione anticoagulante in vivo
• L’effetto si manifesta a distanza di tempo
Warfarin
Problemi legati
g
all’uso di WARFARIN
L’effetto farmacologico non corrisponde alla cinetica plasmatica
Interazioni tra farmaci
Potenziamento
dell’effetto
anticoagulante
Attenuazione
dell’effetto
anticoagulante
Inibitori del metabolismo epatico (cimetidina,
(cimetidina
salicilati, ciprofloxacina, antifungini)
Antiaggreganti piastrinici (FANS)
Spiazzamento
p
dai siti di legame
g
((FANS))
Inibitori della riduzione della Vit. K
(cefalosporine)
Induttori del metabolismo epatico
Inibitori dell’assorbimento (colestiramina)
Anticoagulanti
g
iniettabili: eparine
p
EPARINA (eparina standard o eparina non frazionata): rapida attività
anticoagulante, breve durata d’azione.
Farmacocinetica
Somministrazione: IV,
IV effetto immediato
Somministrazione: SC, effetto max 60’-90’
Emivita plasmatica: 1h-5h
Effetti indesiderati
Emorragie (protamina solfato)
Osteoporosi
Trombocitopenia
Monitoraggio terapeutico
Valutazione dei tempi di coagulazione (aPTT
IIa
(IXa Xa,
(IXa,
Xa XIa,
XIa XIIa)
Anticoagulanti
g
iniettabili
Certoparina, dalteparina, enoxaparina, reviparina e tinzaparina
sono eparine a basso peso molecolare
gg
biodisponibilità
p
((90%),
), lunga
g emivita ((2-4 volte q
quella
Maggiore
dell’eparina)
Hanno una durata d’azione più lunga rispetto all’eparina non frazionata; la
singola somministrazione giornaliera sottocutanea ne rende l’utilizzo
conveniente. Il regime profilattico standard non richiede controllo
(
(eccezione:
i
iinsufficienza
ffi i
renale
l e gravidanza)
id
)
L’aggregazione piastrinica
F. Rossi, V. Cuomo, C. Riccardi. Farmacologia. Ed. Minerva Medica
L’aggregazione piastrinica
Danneggiamento di un vaso
Esposizione di
fosfolipidi acidi
Attivazione delle piastrine
Generazione di ac. arachidonico
Aspirina
Rilascio di ADP
Inib. sintesi TXA2
Sintesi di TXA2
Clopidogrel
Trombina
Antagonisti TXA2
Inibitori diretti
della trombina
Espressione di gp IIb/IIIa
Epoprostenolo
Antagonisti gp IIb/IIIa
Formazione del reticolo
piastrine/fibrinogeno
Aggregazione piastrinica
Epoprostenolo
Fibrinolitici - Trombolitici
TROMBINA
Fibrinogeno
Fib i
Fibrina
T
Trombo
b
t-PA
Plasminogeno
-
+
Plasmina
Embolo
Fibrinolitici
Ac. tranexamico
Prodotti di degradazione
della fibrina