Antipsicotici e Sindrome Metabolica Francesco Franza Salerno, 12 giugno 2007 Premessa Gli antipsicotici, sia quelli di prima generazione che di seconda generazione, sono composti che possiedono un ampio spettro di azione capace di attenuare una miriade di sintomi psicopatologici. Come classe farmacologica, gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) possiedono diversi vantaggi terapeutici rispetto agli antipsicotici di più vecchia generazione (ad es., miglioramento del profilo cognitivo, riduzione degli effetti indesiderati neurologici). (McIntyre RS et al., 2007) Premesse 1. Gli antipsicotici atipici hanno determinato importanti benefici (ad es., miglioramento del profilo cognitivo, riduzione della insorgenza degli effetti indesiderati neurologici). 2. Comparsa di importanti disturbi metabolici che richiedono una maggiore attenzione nella somministrazione. 3. Le alterazioni metaboliche si manifestano più frequentemente nei pazienti psichiatrici, con maggiore frequenza di gravi malattie metaboliche e cardiovascolari con conseguente aumento del tasso di mortalità in questa popolazione. 4. Necessità di imparare ad osservare gli effetti indesiderati associati al trattamento e di prestare attenzione alle alterazioni metaboliche ad esso correlate (Newcomer JW, 2007) Alter CLZ RSP boliche azioni Meta OLZ QTP ZPS ARP AMS ‘72 ‘80 ‘90 ‘92 ‘94 ‘96 ‘97 ‘98 ‘01 ‘02 ‘05 ‘07 Sindrome Metabolica WHO, 1998 Allarme obesità della OMS: un’epidemia mondiale Obesità, Diabete Tipo 2 e Sindrome Metabolica >1 milliardo di adulti in tutto il mondo sono: - Sovrappesi in 2002 1 - BMI>25 kg/m2 Almeno 300 milioni sono clinicalmente obesi 2 - BMI>30 kg/m2 1- World Health Organization. Global strategy on diet, physical activity and health, 2003. Disponibile a: http://www.who.int/hpr/NPH/docs/gs_obesity.pdf. Accesso Giugno 007 2- International Obesity Task Force. Disponibile a: http://www.iotf.org. Accesso Giugno 2007 L’ evolutione della Specie Metabolica? The Economist Newspaper Limited (2003), Cover illustration. The Economist; Dec. 13 La Sindrome Metabolica • La Sindrome Metabolica è un disturbo metabolico costituito da un insieme di fattori di rischio intercorrelati che agiscono direttamente nel promuovere lo sviluppo di malattie aterosclerotiche cardiovascolari (ASCVD). • Questa costellazione di fattori metabolici di rischio comprende l’ipertensione, le dislipidemie, le alterazioni glicemiche (→ diabete mellito tipo II) e l’obesità (Bermudes et al., 2007) • La definizione della sindrome metabolica è stata per molto tempo controversa ed è attualmente oggetto di continue critiche e revisioni (Pratley RE, 2007) La Storia della Sindrome Metabolica La sua descrizione è iniziata da circa 80 anni Sindrome Obesità Androide Vague 1956 Hypertonie-Hyperglyka ‘mie-Hyperurika’ miesyndrom, Kylin 1923 Sindrome plurimetabolica Sindrome Metabolica Avogaro 1966 WHO, 1998 Sindrome Ipertensione dislipidemica Williams RR 1988 Deadly Quartet Kaplan 1989 Sindrome insulinoresistenza Sindrome X Reaven GM 1988 Ferrarini, De Fronzo, 1991 Haffner, 1992 Crepaldi G, Maggi S. The metabolic Syndrome: a Hystorical. Diabetes’Voice, 51, 6-10, 2006 La Sindrome Metabolica: l’evoluzione recente WHO 1998 Working Group On Diabetes AACE EGIR 1999 NCEP ATP III 2003 2001 AHA/NHLBI IDF 2005 2005-06 Grundy SM, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005 Oct 25;112(17):2735-52. Crepaldi G, Maggi S. The metabolic Syndrome: a Hystorical. Diabetes’Voice, 2006, 51, 6-10 Identificazione clinica della SM *: NCEP-ATP III National Cholesterol Educational Program (NCEP), Adult Treatment Panel (ATP) III; 2001. *La diagnosi è stabilita quando > 3 dei seguenti fattori di rischio sono presenti Fattori di rischio Livelli di definizione Obesità addominale (Circonferenza addominale) Uomini Donne Trigliceridemia >102 cm (>40 in) > 88 cm (>35 in) > 150 mg/dL HDL-C Uomini Donne Pressione sanguigna Glicemia a digiuno < 40 mg/dL < 50 mg/dL > 130 / >85 mm Hg > 110 (> 100**) mg/dL ** 2003 New ADA IFG criteria (Diabetes Care) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497. Modificato da http://www.obesityonline.org/ Criteri Diagnostici per la Sindrome Metabolica (AHA/NHLBI) Misure (3 su 5 criteri determinano la diagnosi di Sindrome Metabolica) Elevata circonferenza addominale ≥ 102 cm nell’uomo (≥ 40 inches) ≥ 88 cm nella donna (≥ 35 inches) Elevati Trigliceridi ≥ 150 mg/dl o trattamento farmacologico per elevati TG Ridotto HDL-C < 40 mg/dl (nell’uomo) < 50 mg/dl (nella donna) o trattamento farmacologico per ridotto HDL-C Elevata PA ≥ 130 mmHg della PA sistolica ≥ 85 mmHg della PA diastolica o trattamento farmacologico specifico Elevata glicemia a digiuno ≥ 100 mg/dl o trattamento farmacologico specifico AHA/NHLBI (American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute) 2005 Diagnosi della Sindrome Metabolica IDF CRITERIA (2005-2006) Obesità centrale (definita come circonferenza addominale 94 cm per gli uomini e 80 cm per le donne, con specifici valori per le diversità) Due o più dei seguenti 4 fattori: TG 150 mg/dl (1.7 mmol/l), o specifici trattamenti per questa alterazione lipidica HDL <40 mg/l (1.03 mmol/l) nei maschi e <50 mg/l (1.29 mmol/l) nelle femmine o specifici trattamenti per queste alterazioni lipidiche PA Sistolica 130 o Diastolica 85 mmHg, o trattamenti per precedente diagnosi di ipertensione Glicemia a digiuno 100 mg/dl (5.6 mmol/l), o trattamento per precedente diagnosi di diabete tipo 2 Assmann G, et al. Harmonizing the Definition of the Metabolic Syndrome: Comparison of the Criteria of the ATP III and the International Diabetes Federation in United States American and European Populations. Am J Cardiol. 2007 Feb 15;99(4):541-8. Disponibile in: www.idt.org/webdata/docs/IDF_Metasyndrome_definition.pdf L’importanza della Sindrome Metabolica Fattore di rischio per Diabete Mellito Tipo II Malattie Cardiovascolari Mortalità per Malattie Cardiovascolari Aumenta di 3 volte il rischio di disturbo cardiaco coronarico e di ictus Sindrome metabolica in: 10-20% pop. gen. (Finlandia, Svezia) 20-40% pop. gen. (USA) da A. Rossi, SINPF, 2006 • L’obesità aumenta il rischio di mortalità cardiovascolare del 50% (McGee, 2005). Ogni anno, negli Stati Uniti, tra i 280.000 e i 315.000 decessi sono attribuibili, direttamente o indirettamente, all’obesità. Fattori di rischio e Prevenzione cardiovascolare Diversi fattori di rischio per malattie coronariche sono stati identificati nella popolazione generale, quali il fumo di sigarette, l’obesità, l’ipertensione, elevati livelli sierici di lipidi e il diabete mellito. Specifici programmi di prevenzione sanitaria hanno reso possibile diminuire il tasso di incidenza di queste malattie nei soggetti ad essi sottoposti. La realizzazione di tali programmi nei pazienti schizofrenici appare più difficile, i benefici potenziali possono essere garantiti da notevoli sforzi da parte del paziente stesso, dai sanitari e più in generale dai caregiver (Goff et al., 2005). Adiposità viscerale La distribuzione del grasso (adiposità) nel corpo è il fattore di rischio chiave per lo sviluppo sia del Diabete Mellito Tipo 2 che delle malattie cardiovascolari (CVD) La distribuzione del grasso addominale, particolarmente l’adiposità viscerale (nel tessuto adiposo viscerale), aumenta il rischio di dislipidemia, dell’intolleranza al glucosio, e dei disturbi CV L’insulino-resistenza (I-R) L’adiposità (particolarmente per la quantità di grasso viscerale) aumenta il rischio di sviluppare l’insulinoresistenza. Rischio di sviluppare I-R: Sovrappeso (BMI ≥ 25) = 50% Sovrappeso + TG > 150 mg/dl = 70% Sindrome Metabolica= 78%* *(Cheal KL et al. Diabetes; 2004) L’insulino-resistenza (I-R) Relazione tra il tessuto adiposo viscerale e l’azione dell’insulina Grasso Addominale Acidi Grassi Liberi Sensibilità Tissutale all’insulina Newcomer JW. J Clin Psychiatry, 2007 Insulino resistenza e malattie L’insulinoresistenza è associata con un peggior controllo glicemico aumentato rischio di viscosità vascolare e aumento dei markers infiammatori aumento dei TG plasmatici, CVD riduzione delle lipoproteine HD (HDL-C), aumento della pressione sanguigna Grasso viscerale! Front Visceral AT Subcutaneous AT AT: Tessuto Adiposo Back Greg Bondy Metabolic Syndrome: Cardiovascular Risk and Treatment Options, 2004 Misuriamoci la circonferenza vita AHA/NHLBI 2005 Obesità centrale (definita come circonferenza addominale): 102 cm per gli uomini 88 cm per le donne, con specifici valori per le diversità) Misuriamoci la circonferenza vita per le Signore più di 87 cm. Meno di 80 cm. ZONA TRANQUILLA Meno di 94 m tra 80 e 87 cm. ZONA PERICOLOSA Zona MOLTO PERICOLOSA Da 94 a 101 cm Più di 101 cm per i Signori ZONA TRANQUILLA ZONA PERICOLOSA ZONA MOLTO PERICOLOSA da http://www.adieta.it/circonferenza.html Disturbi mentali e Sindrome Metabolica Schizofrenia: cause di morte Aumento delle percentuali di morte rispetto alla popolazione generale: – Diabete 2.7x – Malattie cardiovascolari: x 4.7 uomini; x 2.7 donne – Suicidio: 1.6x maschi 1.9x in donne – Malattie respiratorie 3.2x – Malattie infettive 3.4x Osby et al, BMJ, 2000 Joukamaa M., Br J Psychiatry, 2006 Osborn et al, Arch J Psychiatry, 2007 Obesità nei pazienti con schizofrenia Strassing et al, Schizophr Bull 2003, 29, 393-397 Schizofrenia ed Incremento Ponderale BMI o IMC: Peso corporeo espresso in kilogrammi diviso Altezza in metri al quadrato. = Peso Altezza2 Sotto peso <18.5 Accettabile 18,5 – 25 BMI: > 28 obesità Sovrappeso 25 – 28 Obesità > 28 Allison B & Case E J Cin Psychiatry, 2001 L’Epidemia della SM nella schizofrenia? Rispetto alla popolazione generale gli individui affetti da schizofrenia e da disturbi affettivi hanno un rischio più elevato di mortalità > del 20%. Più di 2/3 dei pazienti con schizofrenia muoiono per malattie coronariche cardiache (CHD). La CVD (malattie cerebrovascolari + malattie cardiache coronariche + malattie vascolari periferiche) è la principale causa di morte dei pazienti affetti da schizofrenia (Brown et.al, 1997, Osborn, 2007, Newcomer, 2007) Atipici e fattori di rischio per SM CLZ ‘72 RSP ‘80 ‘90 ‘92 OLZ ‘94 QTP ‘96 ZPS ‘97 ‘98 ARP ‘01 AMS ‘02 ‘05 ‘07 Studi a breve termine sul Peso Corporeo Percentuale di Pazienti con 7% Peso Corporeo Tandon et al. J Ser Res. 1997;4:159-177 Studi a lungo termine: Peso corporeo • Pazienti trattati con Clozapina: – Aumento di peso > 40 lbs (18,14 kg) – > 30% dei pazienti aumentato: ≥ 10% del peso corporeo iniziale • Risultati a lungo termine: – 56% dei pazienti con Olanzapina aumenta il peso corporeo ≥ 7% rispetto al peso corporeo iniziale Psychiatric Clinic North Am 2003; 26(1):165-90. Confronto tra NL e AP Review di 81 studi per un periodo di 10 settimane Risultati: Placebo: - 0.74 kg Molindone: - 0.39 kg Tioridazina: + 3.19 kg Clozapina: + 4.45 kg Olanzapina: + 4.15 kg Sertindolo: + 2.92 kg Risperidone: + 2.10 kg Ziprasidone: + 0.04 kg Quetiapina. Dati insufficienti Allison DB et al., Am J Psychiat, 1999 Cambiamento di peso a 10 settimane di trattamento con AP Aumento peso (Kg) > Risultati di una metanalisi su 81 studi < 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 QTP Allison et al. 1999 Iperglicemia/Diabete Clozapina e olanzapina: numerosi reports mostrano una significativa insulino resistenza e aumento della glicemia1, 2 Risperidone 3, 4 e quetiapina2: pochi reports, presentano dati contrastanti 1. Henderson et al, Arch Gen Psychiary, 2005 2. Henderson et al. J Clin Psychiatry, 2006 3. Hamanaka S, Kamijo Y. Intern Med. 2007 4. Mithat B, Pharmacopsychiatry. 2005 Mar;38(2):105 5. J Clin Psychiatry 1999;60:783-791 6. Psychosomatics 1999;40:438-443 7. Psychiatric Clinic North Am. 2003; 26(1):165-90 Dislipidemie Olofson et al, Am J Psychiatry, 2006 Studi retrospettivi: clozapina ↑ TGs 48% (184 to 273mg/dL) nell’uomo 35% (165 to 223 mg dL) nella donna •13.133 casi di iperlipidemia su 72.140 soggetti controllati •60 giorni di trattamento Numerosi casi ↑ 37% (162 to 222 mg/dl) Psychiatric Clinic North Am. 2003; 26(1):165-90 Am J Psychiatry 1999;156:14714-1472. Am J Psychiatry 1999;156(8): 1270-1272. Aumento di peso, Diabete, e Dislipidemie Antipsicotici Atipici Clozapina > Olanzapina > Quetiapina > > Risperidone > Ziprasidone = Aripiprazolo Olofson et al, Am J Psychiatry, 2006 Lindenmayer JP et al, Am J Psychiatry 2003 Koro CE et al, Arch Gen Psychiatry 2002 Meyer JM, J Clin Psychopharmacol 2001 Quali meccanismi farmacologici? Sebbene sia generalmente accettato che gli antipsicotici tipici differiscono tra di loro per il rischio di effetti indesiderati diabetici, i sottostanti meccanismi farmacologici sono sconosciuti. Sono stati condotti esperimenti con radiotraccianti e studi sul riassorbimento del glucosio nel muscolo scheletrico isolato, per valutare la differenza tra gli effetti della produzione di glucosio epatico e il riassorbimento del glucosio periferico L’olanzapina e la clozapina in acuto (2 ore) danneggiavano la sensibilità insulinica in maniera dose-dipendente (P<0.001 vs V), mentre lo ziprasidone e il risperidone non avevano effetto. L’olanzapina e la clozapina possono quindi rapidamente indurre una marcata insulinoresistenza, che potrebbe contribuire all’iperglicemia e alla ketoacidosi riportata nei pazienti che ricevono queste terapie Houseknecht KL et al. Acute effects of atypical antipsychotics on whole-body insulin resistance in rats: implications for adverse metabolic effects. Neuropsychopharmacology. 2007 32(2):289-97. SGAs e adipociti Variazioni Metaboliche da Antipsicotici Variazioni Peso Corporeo Variazioni peso corporeo dalla baseline alla fine del periodo di osservazione di 18 mesi 50 45 40 35 P-value <0.001 30 25 QUET 336 pz RISP 20 15 10 OLZ PER 337 pz ZPR 341pz 261 pz 5 185 pz 0 Aumento peso > 7% Dati di laboratorio Variazioni Medie (mg/dL)** Variazioni peso corporeo dalla baseline alla fine del periodo di osservazione di 18 mesi **ng/mL Confronto peso corporeo NL vs AP a lungo termine Multiple clinical trials Amisulpiride < 2 kg Ziprasidone < 2 kg Aripiprazolo < 2 kg Olanzapina 4 < kg > 10 Clozapina 4 < kg > 10 Newcomer & Haupt Can J Psychiat, 2006;51:480-491 Alterazioni Metaboliche con antipsicotici atipici Farmaco Incremento ponderale Rischio Diabete Dislipidemia Clozapina +++ + + Olanzapina +++ + + Risperidone ++ D D Quetiapina ++ D D Ziprasidone +/- - - Aripiprazolo +/- - - D: risultati discrepanti + : incremento; -: nessun effetto ADA Consensus Statement, Diabetes Care 2004; 27:596-601 http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/27/2/596 American Diabetes Association American Psychiatric Association American Association of Clinical Endocrinologist North American Association for the Study of Obesity Prevalenza della Sindrome Metabolica in pazienti con AP N°: 1691 pazienti trattati con antipsicotici: - Tipici: 17.6% - Tipici + Atipici: 4.0% - Risperidone: 40.9% - Olanzapina: 37.1% - Quetiapina: 21.6% - Aripipazolo: < 10% - Ziprasidone < 10% - Clozapina: < 10% Goethe et al. J Clin Psychiatry, 2007 Switching terapia antipsicotica sui disturbi metabolici Switching Antipsicotici sul peso corporeo Predizione delle variazioni sul peso corporeo con switching dai nuovi antipsicotici Antipsicotici Post-switch Aripiprazolo Aripiprazolo ← Pre-switch → Olanzapina Quetiapina Risperidone Ziprasidone ↑↑ Peso ↑ Peso ↑ Peso ≈ Peso ↓ Peso ↓ Peso ↓↓ Peso ≈ Peso ↓ Peso Olanzapina ↓↓ Peso Quetiapina ↓ Peso ↑ Peso Risperidone ↓ Peso ↑ Peso ≈ Peso Ziprasidone ≈ Peso ↑↑ Peso ↑ Peso ↓ Peso ↑ Peso Weiden PJ, Daniel DG, Loebel AD, et al. Course of weight and metabolic benefits one year after switching to ziprasidone. Presented at the 157th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 4, 2004; New York, NY. Abstract NR391:145 Switching Antipsicotici sul metabolismo lipidico Predizione delle variazioni sui lipidicon switching dai nuovi antipsicotici Antipsicotici Post-switch Aripiprazolo Aripiprazolo ← Pre-switch → Olanzapina Quetiapina Risperidone Ziprasidone ↑↑↑ lipidi ↑↑ lipidi ≈ o ↑ lipidi ≈ lipidi ↓ Peso ↓↓ Peso ↓↓↓ Peso ≈ Peso ↓↓ Peso Olanzapina ↓↓↓ Peso Quetiapina ↓↓ Peso ↑ Peso Risperidone ≈ o ↓ Peso ↑↑ Peso ≈ Peso Ziprasidone ≈ Peso ↑↑↑ Peso ↑↑ Peso ≈ o ↓ Peso ≈ o ↑ Peso Weiden PJ, Daniel DG, Loebel AD, et al. Course of weight and metabolic benefits one year after switching to ziprasidone. Presented at the 157th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 4, 2004; New York, NY. Abstract NR391:145 Variazioni metaboliche a lungo termine con Aripiprazolo Variazioni Peso corporeo Caratteristiche demografiche, cliniche e terapeutiche Campione pazienti Totale Maschi Femmine 56 42 14 32 28 4 Età media (range) 35,5 (± 23,4) anni Dose iniziale aripiprazolo (media±DS) 8,59 mg/die (DS= ± 3,17) Dose di mantenimento 13,07 mg/die (DS± 5,40) (media±DS) 0 Variazioni Kg da baseline Periodo osservazione 9 mesi 18 mesi -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1 -1.2 -1.4 -1.6 T1 Variazioni metabolismo lipidico e glicidico T2 T3 T4 T5 Variazioni Pressione Arteriosa Sistolica Diastolica 140 120 mmHg 100 80 60 40 20 0 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0: inizio; T1: 1 mese; T2: 3 mesi; T3: 9 mesi; T4: 12 mesi; T5: 18 mesi Franza F, Aquino K, Fasano V, Poster ECNP 2007 Raccomandazioni del ADA/APA sul Monitoraggio Metabolico durante Terapia Antipsicotica Base 4 sett 8 sett 12 sett Trimest Annuale Storia familiare X Peso Corporeo (BMI) X Circonferenza addominale X Pressione sanguigna X X X X Glicemia a digiuno X X X X Profilo lipidico a digiuno X X X X X X X X X X X Meyer JM, Serum Lipid. In: Managing Metabolic Abnormalities (Bermudes RA, Keck PE, mcElroy SL, American Psychiatric Publishing,239-276, 2007 Correre il rischio? Elevata efficacia dei AP atipici La FDA ha disposto l’avvertenza del rischio di diabete per gli AP atipici, sebbene alcuni studi hanno evidenziato che lo avrebbero comunque sviluppato. I nostri pazienti sono più a rischio perché tendono a: 1) 2) 3) 4) Alimentazione scorretta Cattive abitudini di vita Assente o ridotta attività fisica Ridotta cura della propria persona Il rischio è che i disturbi metabolici, come il diabete, le dislipidemie non vengano rilevati o siano sottostimati! (Agrimi E & Poli R, Psichiatri Oggi, Dicembre 2006) Comunicare? Bisogna spiegare al paziente e ai cargiver che • Lo stile di vita, come la sedentarietà e la quantità di grassi e carboidrati nella dieta sono responsabili di gravi malattie • I farmaci utilizzati possono aiutarlo a prevenire e controllare i sintomi • Gli antipsicotici atipici sono associati all’obesità, alla dislipidemia, all’iperglicemia (tre fattori della sindrome metabolica) Scegliere? • Molti nostri pazienti muoiono per malattie cardiovascolari associati a disturbi del metabolismo glicidico e lipidico • La scelta del trattamento farmacologico è nel bagaglio delle conoscenze scientifiche in nostro possesso • Dovremmo fare attenzione alle problematiche organiche dei nostri pazienti attraverso un monitoraggio di routine dei principali parametri biologici Conclusioni • Per molti di noi, che abbiamo cercato di mantenere una chiara separazione tra la psichiatria e le malattie mediche, è necessario un cambiamento della percezione del nostro ruolo. • Gli psichiatri non possono evitare la responsabilità delle cure mediche dei propri pazienti, assumendosi loro stessi il compito della valutazione iniziale. • Non aver timore di collaborare e di chiedere aiuto al medico di medicina generale e ad altri specialisti • Molte persone affette da schizofrenia ricevono poche o nessuna cura medica. • Bisogna sviluppare nuovi programmi per raggiungere questo obiettivo. (Lamberti et al. 2006) www.neamente.it Salerno, 12 giugno 2007 La Sindrome Metabolica: Prospettiva storica 1988: Sindrome X Insulino Resistenza Intolleranza Glucosio Iperinsulinemia TG HDL-C DISTURBO CARDIACO CORONARICO Reaven G. Diabetes. 1988;37:1565-1607. Ipertensione Calcoliamo il nostro BMI? CATIE Schizophrenia Trial Design Phase 1* Double-blind, random treatment assignment. Phase 2 Participants who discontinue Phase 1 choose either the clozapine or the ziprasidone randomization pathways OLANZAPINE CLOZAPINE (open-label) QUETIAPINE 1460 patients with SCZ Comorbidity Other meds R R RISPERIDONE OLANZAPINE, QUETIAPINE or RISPERIDONE Phase 3 Participants who discontinue Phase 2 choose one of the following open-label treatments •ARIPIPRAZOLE •CLOZAPINE •FLUPHENAZINE DECANOATE •OLANZAPINE •PERPHENAZINE ZIPRASIDONE ZIPRASIDONE PERPHENAZINE •QUETIAPINE R OLANZAPINE, QUETIAPINE or RISPERIDONE •RISPERIDONE •ZIPRASIDONE No one assigned to same drug as in Phase 1 •2 of the antipsychotics above *Phase 1A: participants with TD (N=231) do not get randomized to perphenazine; phase 1B: participants who fail perphenazine will be randomized to an atypical (olanzapine, quetiapine, or risperidone) before eligibility for phase 2. Stroup TS et al. Schizophr Bull. 2003;29:15-31.