Confronto sulla gestione e il trattamento
dell’ittero emolitico
SIN Regione Emilia-Romagna
11 Maggio 2015
Dr.ssa Gentile – Dr.ssa Mazzocco
CASO CLINICO
Andrea
•Terzogenito, nato a termine, EG 38 settimane
•TC emergente per alterazioni del tracciato CTG presso un
ospedale di 1° livello
•Gravidanza normodecorsa
•Apgar 9-10, PN 2840 grammi
GRUPPO DEL FUNICOLO: A Rh POSITIVO
GRUPPO MATERNO: A Rh POSITIVO
In 1° giornata di vita riscontro di iperbilirubinemia
(valore massimo di bilirubinemia capillare 16,5 mg/dl)
FOTOTERAPIA
In 3° giornata di vita persistenza di ittero significativo 
trasferito presso il nostro reparto Neonatologico
FOTOTERAPIA
per circa 24 ore, poi sospesa per valori sottosoglia
APPROFONDIMENTI DIAGNOSTICI
•Emoglobina: 9,7 mg/dl, Htc: 31%
•Formula leucocitaria e profilo biochimico: nn
•Gruppo materno: A Rh Positivo
•Gruppo del neonato: A Rh Positivo
•Coombs diretto: Positivo (++)
•Ricerca di anticorpi irregolari: Positiva per Ab Anti-E
•Striscio sangue periferico: anisopoichilocitosi dei
globuli rossi, con presenza di dacriociti e schistociti
PRIMA GRAVIDANZA (2008)
 Gruppo Materno: A Rh Positivo
 Gruppo Del Neonato: A Rh Positivo
 Coombs Diretto: Positivo ++
 Anticorpi Irregolari: Positivi, Anti E ++++
….E nei giorni seguenti?
Progressiva diminuzione dell’Htc fino a 28% 
terapia con EPO 200 UI/kg (in totale 3 dosi) e
acido folico.
In 13° giornata ulteriore riduzione dei valori dell’Hb
fino a 6,5 mg/dl, Htc 27%, nonostante terapia.
Trasfusione Globuli rossi concentrati (20 ml/kg)
Controllo post trasfusione: Htc 39%
Htc %
Bilirubina (mg/dl)
09/02/2015
08/02/2015
07/02/2015
15
06/02/2015
35
05/02/2015
04/02/2015
03/02/2015
02/02/2015
01/02/2015
31/01/2015
30/01/2015
29/01/2015
28/01/2015
27/01/2015
26/01/2015
25/01/2015
24/01/2015
23/01/2015
22/01/2015
25
21/01/2015
20/01/2015
19/01/2015
18/01/2015
17/01/2015
16/01/2015
15/01/2015
14/01/2015
13/01/2015
12/01/2015
50
11/01/2015
10/01/2015
09/01/2015
08/01/2015
45
07/01/2015
06/01/2015
05/01/2015
04/01/2015
03/01/2015
02/01/2015
FOLLOW UP
GRc
EPO
EPO
40
Folati + Fe
30
Folati
20
Ret 51‰
10
5
0
IL NEONATO ITTERICO < 24 ORE
 La causa più frequente e da escludere è l’incompatibilità
ABO
 Minore risposta alla FT, con rischio di ET e di
encefalopatia da iperbilirubinemia
PPV PER FOTOTERAPIA in pz
con Coombs positivo
ZONA 4
80%
ZONA 3
20%
< 38 SETT > 38 SETT
RR X 2
100%
75%
50%
15,4%
ITTERO EMOLITICO DEL NEONATO
FINE ANNI ’60
• alloimmunizzazione anti-D: 12-16% gravide Rh neg
• HDFN Rh 7000 neonati/aa, mortalità 1,5/1000 nati
Immunoprofilassi anti-D post-partum
• alloimmunizzazione anti-D 1-2%
• HDFN Rh nella prima gravidanza per emorragie
feto-materne, AS, precedenti trasfusioni…
Profilassi antenatale 28-34^ settimana
• alloimunizzazione anti-D 0,1%
• HDFN Rh 0,01-0,03%
ITTERO EMOLITICO DEL NEONATO
 15% delle gravidanze con incompatibilità teorica AB0
1/3 test di Coombs +
20% bilirubinemia > 20
mg/dL (x 13 vv)
 Dal 13 al 50% dei neonati con Coombs + necessiterà di
fototerapia ( ≠ pop)
 4.500.000 neonati / anno deficit di G6PD a livello
mondiale (NB: effetti sanitari della “globalizzazione”)
30% dei neonati US affetti da kernicterus
ITTERO EMOLITICO DEL NEONATO
 Europa e Nord America
- incompatibilità di gruppo
iperbilirubinemia grave (>400 µmol/l)
- Deficit di G6PD  kernittero
 Africa
- Deficit di G6PD qualsiasi livello di
iperbilirubinemia
 Asia
- incompatibilità di gruppo e defict di G6PD
iperbilirubinemia grave
 Medio Oriente
- dati scarsi per analisi significativa
EZIOLOGIA
LIVELLO DI BILIRUBINA SIERICA
LIEVE
MODERATA
SEVERA
Kernittero
INCOMPATIBILITA' ABO
16,90%
23,90%
33,70%
27,80%
G6PD
6,80%
11,80%
16,50%
30,60%
INFEZIONI
12,40%
9,70%
8,90%
15,40%
9%
28,80%
31,20%
31,20%
…
…
NESSUNA CAUSA
IDENTIFICABILE
ALTRE CAUSE
…
…
EPIDEMIOLOGIA
• immunizzazione più frequente anti-D per diffusione di pop. ed immunogenicità
• seconde per frequenza quelle vs altri antigeni del sistema Rh, isolati od in
associazione con D (anti-D+C, D+E o anti-c, anti-Cw, anti-E…)
• tra gli altri sistemi gruppo ematici anti-Kell (MEN grave) e anti-Fy (sistema Duffy)
Sistemi gruppo-ematici
Sistema Rh
Sistema Kell
Sistema Duffy
MNSs
Sistema Kidd e al
Moise KJ Semin Fetal Neonatal Med 2008
GENETICA
Gene RHD
Gene RHCE
Ch 1p34.3-p36.1
Antigene D
Antigeni non-D
(Ce,ce, cE,CE)
Hemolytic disease of the fetus and newborn:
current trends and perspectives.
 alloantibodies other than anti D as a cause of moderate-
severe hemolytic disease.
 described in Rh D positive women  universal antenatal
screening in all pregnant women since Rh D positive
women are just as likely as D negative women to form
alloantibodies.
 prevalence of non Rh D alloantibodies in pregnancy from
0.15 to 1.1%.
 in a study from Norway, about 1/3 of the new cases of
immunization to the Rh system were found in Rh (D) pos
women and included anti C and anti E
Asian J Transfus Sci. 2011
PROGRAMMA SORVEGLIANZA IN GRAVIDANZA
Fase pre-concezionale – inizio gravidanza
• verificati i gruppi sanguigni della coppia
• TAI nella madre (anche Rh pos)
Donne Rh pos /TAI neg
Donne Rh neg /TAI pos
• controllo a 28 sett.
• controlli specialistici in
centri di III livello per
gravidanza a rischio HDFN
Donne Rh neg /TAI neg
• controlli mensili
• eventuale immunoprofilassi a 28 settimane
• immunoprofilassi alla nascita se neonato Rh pos
Se incompatibilità AB0 nei partner  TAI ripetuto a 34 settimane
GRAVIDANZE con ALLOIMMUNIZZAZIONE
• anamnesi riproduttiva
• verifica titolo anticorpale
• ecografia fetale
• ecodoppler ACM
Titoli Ig ≥1:16 ogni 7-14gg (sistema Rh);
≥1:2 ogni 7gg (sistema Kell) da II trimestre
• amniocentesi (bilirubinemia)
• funicolocentesi (Hb fetale)
Immunoglobuline ev
IVIG
- Definizione: IgG estratte dal plasma di oltre 1000 donatori
- Azione competitiva con i recettori Fc delle cellule del sistema
reticolo endoteliale :
- riduzione dell’emolisi degli eritrociti alla cui superficie sono
legati Ab
- accelerazione dell’eliminazione degli anticorpi in circolo
Intravenous immune globulin in neonatal immune
hemolytic disease: does it reduce hemolysis?
• measurement of carboxyhemoglobin fraction
corrected for inhaled carbon monoxide (COHbc), a
sensitive indicator of hemolysis
• IVIG, when successful, inhibits hemolysis in these
infants
• the extent of the decrease in COHbc was related to
the degree of decrease in serum bilirubin levels
• correlazione con il ricorso ad ET
Acta Paediatr. 1996
EFFETTI COLLATERALI
• coagulopatia
• insufficienza renale
• anafilassi
• pseudoipoNa, ipoglicemia, acidosi
• iperviscosità, meningismo
• NEC
• ipervolemia
• infezioni
IVIG – EVIDENZE
COCHRANE 2002
“Although the results show a significant reduction in
the need for exchange transfusion in those treated
with IVIG, the applicability of the results is limited.
The number of studies and infants included is small
and none of the three included studies was of high
quality. The protocols of two of the studies mandated
the use of early exchange transfusion, limiting the
generalizability of the results.
Further well designed studies are needed before
routine use of IVIG can be recommended for the
treatment of isoimmune haemolytic jaundice.”
AAP GUIDELINES 2004
“In isoimmune hemolytic disease, administration of IVIG
(0.5-1 g/kg over 2 hours) is recommended if the TSB is
rising despite intensive phototherapy or the TSB level is
within 2 to 3 mg/dL (34-51 mol/L) of the exchange level.
If necessary, this dose can be repeated in 12 hours
(evidence quality B: benefits exceed harms).
IVIG has been shown to reduce the need for exchange
transfusions in Rh and ABO hemolytic disease.
Although data are limited, it is reasonable to assume that
IVIG will also be helpful in the other types of Rh
hemolytic disease such as anti-C and anti-E.”
LG CANADA 2007
“IVIG reduces bilirubin concentrations in newborns with Rh
hemolytic disease and other immune hemolytic jaundice.
A systematic review of three prior RCTs and a subsequent
RCT demonstrated a significant reduction in the need for
exchange transfusion in infants with significant jaundice
randomly assigned to receive IVIG at a dose of either 500 mg/kg
or 1 g/kg (from the Cochrane review, number needed to treat = 3
[evidence level 1a]).
It appears reasonable to initiate this treatment in infants with
predicted severe disease based on antenatal investigation and in
those with an elevated risk of needing exchange transfusion
based on the postnatal progression of TSB concentration.”
LG ISRAELE 2008
“Use of IVIG can be considered in hyperbilirubinemic
newborns with a + DAT and evidence of hemolysis.
In some cases, use of IVIG can be considered in the presence
of ABO blood group incompatibility but - DAT, provided
the jaundice is behaving as if it were of hemolytic nature.
The committee recommends a 4-h trial of intensive
phototherapy prior to administering IVIG. In cases of nonABO isoimmunization such as anti-c or anti-e
immunization, a shorter trial period of phototherapy may
be appropriate.
Dose: 0.5-1.0 g per 100 ml by slow iv infusion, over 3-4 h.”
NICE GUIDELINES 2010
“Use IVIG (500 mg/kg over 4 hours) as an adjunct to
continuous multiple phototherapy in cases of Rhesus
haemolytic disease or ABO haemolytic disease when
the serum bilirubin continues to rise by more than
8.5 micromol/litre per hour.
Offer parents or carers information on IVIG including:
why IVIG is being considered why IVIG may be
needed to treat significant hyperbilirubinaemia the
possible adverse effects of IVIG when it will be
possible for parents or carers to see and hold the
baby.”
RACCOMANDAZIONI SIN 2013
“IgV negli itteri emolitici (MEN-Rh o MEN-ABO) e nelle prime ore
di vita per cercare di limitare l’emolisi ed evitare l’intervento di
EXT (livello di evidenza 1a).
In caso di un neonato a rischio di EXT
 iniziare e continuare la fototerapia ad alta intensità
 iniziare IgV (0,5-1 g/Kg in 2-4 ore) se incompatibilità AB0/Rh o
bilirubina sierica aumenta > 0.5 mg/dL/h (e madre gruppo 0 o
Rh negativo e gruppo neonato ignoto)
 valutare emocromo, urea, elettroliti, funzionalita epatica, calcio,
glicemia, EGA, gruppo sanguigno (AB0 e Rh) e test di Coombs
diretto
 inviare sangue del neonato e della mamma per prova crociata
 se la TSB aumenta nonostante la terapia iniziare l’EXT.”
Systematic review of intravenous immunoglobulin in
haemolytic disease of the newborn
•
FT vs FT + IVIG in ittero emolitico Rh o AB0
• < ET (NNT 2.7), più significativo per Rh (NNT 1.7)
• < nr di ET, < durata FT, < LOS (copertura costi di IVIG)
•
> anemia tardiva + GRc (parametri?). Non per dosi multiple.
•
•
non effetti avversi
dosaggio? Numero di dosi?
•
efficacia se somministrazione precoce
 “…it may be considered unethical to delay wider use of HDIVIG
while carrying out further research…”
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003
Efficacitè et tolerance des immunoglobulines polyvalentes dans
l’hyperbilirubinemie neonatale par incompatibilitè ABO. Meta-analyse.
• ittero emolitico AB0, neonati a termine, 6 studi
• FT vs FT + IVIG (0,5-1,5 g/Kg in 1-3 dosi)
• < ET (NNT 5)
• < FT
• no effetti avversi
• 5,4% GRc per anemia tardiva (Rh)
• dose ideale? > efficacia per dosi ≥ 1g/Kg
Archives de Pediatrie 2014
Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of
newborn: an updated systematic review and meta-analysis
 Ancora efficaci le IVIG nell’era della FT precoce ed
aggressiva?
 Distinzione tra incompatibilità Rh (7+3 RCT) vs ABO





(2+3 RCT)
Distinzione neonati a termine vs pretermine (2 RCT)
Dosi variabili (0,5-1 g/Kg per 1-3 gg)
IVIG terapeutiche vs profilattiche (6 RCT)
Fototerapia profilattica (3 RCT)
Valutazione del risk of bias (low risk 3 RCT)
Louis D et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014
Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of
newborn: an updated systematic review and meta-analysis
Incompatibilità Rh:
 high risk of bias  riduzione ET (NNT 3)
NNT 4
 low risk of bias  non significativa
 id per nr di ET/pz, durata FT, LOS
 nessun beneficio su picco TSB e trasfusioni
Incompatibilità ABO
 solo high risk of bias  riduzione ET (NNT 6)
 riduzione picco TSB, nr di ET/pz, durata FT, LOS
 nessun beneficio su trasfusioni
Pretermine
 non benefici
Fototerapia profilattica  non benefici
Louis D et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2014
Numero dosi IVIG
Multiple dose IVIG treatment in neonatal immune
hemolytic jaundice. J Trop Pediatr. 2001
• ittero emolitico Rh e AB0, dose 0,5 g/Kg/die
• 33% ET sola FT vs 12% ET dopo 1 dose vs 0% ET dopo più dosi
• < FT
Single vs multiple dose intravenous immunoglobulin in
combination with LED phototherapy in the treatment of
ABO hemolytic disease in neonates. Int J Hematol (2011)
• FT vs FT + 1 dose vs FT + 2 dosi di IVIG (1 g/Kg in 2h)
ittero da incompatibilità AB0 in neonati a termine
• non risultati significativi su ET
• effetto di diversa FT?
•
Intravenous immune globulin in neonatal ABO isoim
munization: factors associated with clinical efficacy.
define pretreatment parameters associated with both clinical
symptomatology and therapeutic responsiveness to IVIG
• nontreated (36%), IVIG responders (50%), IVIG non
responders (14%)
•
IVIG non responders:
- Bilirubina > 1 mg/dl/h
- Hb di partenza minore (13.2 +/- 1,3)
- COHbc maggiore
•
-
IVIG non responders  80% ET
Isoimmunizzazione anti-E
Management of pregnancies complicated by anti-E
alloimmunization. Obstet Gynecol. 2005
 Anti-E alloimmunization can cause hemolytic disease of the fetus or
newborn requiring prenatal intervention. Based on our population,
clinical strategies developed for Rh D alloimmunization are useful in
monitoring E alloimmunization.
Anti-E in pregnancy. BJOG 2000
 Anti-C and anti-E are the most commonly implicated non-D Rh
antibodies in the pathogenesis of haemolytic disease of the newborn.
 No correlation between severity and anti-E titre
Isoimmunizzazione anti-E
Hemolytic disease of the fetus and newborn caused by anti-E
Asian J of transusion science 2013
Hemolytic disease of fetus and newborn due to anti-E alloantibody in a
newborn of Rh (D)-positive mother
Asian J of transusion science 2012
Severe hemolytic disease of the newborn from anti-e
Journal of Perinatology 2008
• clinically significant allo-antibodies other than anti-D (anti-E, anti-K,
anti-c…) occur in 1:300 pregnancies and risk of hemolytic disease of the
fetus and newborn caused by these antibodies is 1:500.
• most RhD positive
CONCLUSIONI/INDICAZIONI
In caso di ittero emolitico associato a:
- isoimmunizzazione ABO
- isoimmunizzazione Rh anti D
- isoimmunizzazione Rh anti c ed Anti E
1.
Emolisi franca
2.
Continuo aumento della bilirubinemia (>8,5 mmol/l/h o
0,5 mg/dl/h) nonostante FT multipla
3.
Livello di bilirubinemia entro i 34-51 mmol/l o 2-3 mg/dl
il valore per l’ET
CONCLUSIONI/COME TRATTARE?
Dosaggio:
0,5 g/kg/die in 4-6 ore per 3 giorni
oppure
0,5-1 g/kg in 2 ore, ripetibile dopo 12 ore
Via di somministrazione:
sia CVC che CVP
CONCLUSIONI/3
 identificazione precoce dell’ittero ad esordio nelle





prime 24 ore  eventuale utilizzo delle IVIG per
evitare l’exanguino-trasfusione
efficacia da valutare cmq se precoce
< tempo reperimento, < costi (?)
minori effetti collaterali
non necessario trasferimento (?)
dosaggio?
 Corretto follow-up post-IVIG
INCOMPATIBILITA’ AB0
Applicabile il nomogramma di Bhutani