Immunoglobuline in Clinica Neurologica
Le IVIg giocano un ruolo un ruolo importante nel
trattamento di diverse malattie neurologiche su base
autoimmune (evidenze di classe I).
L’aumentato uso di tale trattamento anche in casi di
non ancora dimostrata efficacia pone problemi di
allocazione delle risorse dato il costo elevato. Inoltre
criteri più restrittivi nella loro produzione ha ridotto la
disponibilità di Ig
Prof. Ass. A Primavera
Dipartimento di Neuroscienze
Università di Genova
Savona 2007
Meccanismi di azione delle IVIg
¾Effetto su linfociti B e sugli anticorpi
¾Effetto sul sistema del Complemento
¾Influenza sui linfociti T
¾Influenza sulla migrazione cellulare
>
Linee guida inglesi 2005
Poliradiculoneuropatia infiammatoria acuta (GBS)
Diagnosi clinica; esami paraclinici di conferma
IVIg e PEX si sono dimostrati trattamenti efficaci.
Importanza del trattamento precoce.
Sono risultate utili in tutte le età, nelle forme gravi e moderate, mentre non vi sono studi nelle forme lievi; dato che la decisione terapeutica deve essere presa nei primi giorni, se la malattia è in progressione la scelta di trattare un paziente in grado
di deambulare, ma in peggioramento, appare giustificata.
Secondo ciclo di IVIg ? Quando si presenta una pseudoricaduta
(residua attività di malattia, dopo un transitorio miglioramento).
Il trattamento combinato PEX IVIg non si è dimostrato più efficace.
Steroidi ????
Terapia di supporto fondamentale in caso di complicanze
cardiocircolatorie e respiratorie.
Uomo di 44 a
Ricovero per violenta cefalea, subito dopo un episodio
influenzale. Non segni focali, non sicuri segni meningei, non
lesioni alla TC cerebrale.
Esame del liquor non significativo. Persistendo la violenta
cefalea , associata ad agitazione il p. veniva ricoverato in
Malattie Infettive. Nel giro di poche ore comparsa di diplopia e
disartria.
Veniva richiesta RM ( risultata negativa): necessitava di
assistenza anestesiologica, intubazione e di ricovero in UTI per
insufficienza respiratoria.
Il giorno dopo si riscontrava tetraplegia, assenza di motilità
oculare estrinseca ed intrinseca, assenza di tutti i riflessi nel
settore cranico. Riflessi profondi deboli o assenti, riflessi
addominali presenti. Un controllo del liquor non evidenziava né
aumento delle cellule, né aumento delle proteine.
Quadro di total locked-in totale
per circa 20 gg..
Iniziale ripresa della motilità ai
settori distali dei 4 arti: era
possibile solo una grossolana
valutazione delle sensibilità (non
sicuri deficit). Da segnalare
importanti turbe vegetative
(ipertensione, bradicardia). Solo
dopo una settimana era presente
una dissociazione albuminocitologica all’esameliquorale.
L’ENG dimostrava una grave
sofferenza neurogena mista.
Trasferimento in UI di
Riabilitazione per 6 mesi con
recupero della stazione eretta,
ma assenza di autonomia per
gravi turbe delle sensibilità
profonde
Al-Din AS, et al: Brainstem involvement in GBS? Neurology. 1987
Saito T et al: A case of Bickerstaff's brainstem encephalitis mimicking
tetanus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000
Winer J: Bickerstaff's encephalitis and the Miller Fisher syndrome
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001
Arai M et al.. A patient with overlapping Bickerstaff's brainstem
encephalitis, Miller Fisher syndrome and Guillain-Barre syndrome during
the clinical course. Eur J Neurol. 2002
Graduale lento miglioramento nei
successivi 6 mesi. Nel maggio
2007 riferiva un lieve
peggioramento e la fisioterapista
confermava l’assenza di
miglioramenti negli ultimi 3 mesi.
Problemi terapeutici
¾ fase acuta
¾ fase cronica
>
Linee guida inglesi 2005
Polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante (CIDP)
Decorso progressivo o relapsing-remitting ( durata della fase iniziale di
almeno 8 settimane, mentre nella GBS il massimo del disturbo si
verifica nel primo mese)
Incidenza di 1-2 per 100.000
Fattori precipitanti infettivi ?
Deficit sensitivo-motori, areflessia
Elevati livelli delle proteine liquorali
Segni neurofisiologici di demielinizzazione multifocali, con o senza
associata degenerazione assonale
Neuropatologia: demielinizzazione infiammatoria di radici spinali e dei
nervi periferici
Steroidi, PEX e IVIg costituiscono i tre principali trattamenti
Terapia di prima scelta ?
Terapia di lungo termine e non-responder: combinazione di
terapie, per ridurre effetti collaterali e per ragioni pratiche; utilizzo
di immunosoppressori per i non-responder
>
Linee guida inglesi 2005
RF donna di 68 aa
1997 diagnosi di Macroglobulinemia di Waldenstrom, con presenza di
banda IgM K e secondaria compromissione renale. Agoaspirato
midollare infiltrato di elementi plasmacellulari (50%)
Inverno 2005-6 algie AAII, specie a Sn, e successivo
peggioramento con ipostenia AI Sn, con turbe nella deambulazione
E.N.: ipostenia AAII con ipo-areflessia profonda (a Sn F= 3
prossimalmente, F=4 Tibiale anteriore; a Ds F 4/5), con associate
turbe delle sensibilità superficiali all’AI Sn.
ENG-EMG suggestivi per neuropatia prevalentemente assonale agli
AAII, con assenza di blocchi di conduzione.
Esami bioumorali: picco monoclonale in beta-gamma;
creatininemia 1,5mg/dl, negativa la ricerca per Ac anti-gangliosidi
di classe IgM e per Ac anti-MAG
Es. liquor proteine: 0,76 g/l; tenui bande oligoclonali di IgG su
liquor e siero: probabile neuropatia di origine disimmune
Terapia?
Oltre alla terapia sintomatica, veniva praticato ciclo con IVIg
(0,4 g/kg/per 5 giorni), che determinava un miglioramento
del deficit di forza nell’aprile 2006
Nuovo ciclo di IVIg nel giugno 2006 senza sicuro beneficio
Nell’ipotesi di una neuropatia sostenuta da un meccanismo
Ac mediato (causato dal Waldenstrom) veniva sottoposta a
PEX seguita da terapia immunosoppressiva con
ciclofosfamide.
Da segnalare elevati valori di cromogranina, per cui eseguiva
scintigrafia con octreotide, colonscopia clisma TC addome, Eco
intestino tenue cheescludevano sicure lesioni morfologiche
Nuovi cicli di PEX, seguito da ciclofosfamide, nell’ottobre e nel
dicembre 2006 con benificio per circa 2 mesi.
Con l’ematologo si decideva di continuare la terapia aferetica e
con immunodepressori.
Neuropatie con gammopatie monoclonali e altre
neuropatie disglobulinemiche
Il 10% circa delle CIDP è associato a MGUS. Il significato di tale
associazione resta sconosciuto: per le gammopatie IgG
e IgA la terapia è quella delle CIDP.
Neuropatie associate a gammopatie IgM richiedono spesso
l’uso di terapie farmacologiche con effetti collaterali importanti,
che tuttavia ottengono solo modesti benefici.
In questo ambito rientra la neuropatia da anticorpi anti-MAG
(glicoproteine associate alla mielina): neuropatia cronica a lenta
evoluzione, sensitiva o sensitivo-motoria. Gli Ac anti-MAG della
classe IgM sono spesso associati con gammopatie IgM.
Rapporto rischio/beneficio, quadro neurologico e presenza di
emopatia proliferativa.
Considerare terapia con Rituximab.
Neuropatia multifocale motoria (MMN)
¾Criteri clinici principali: neuropatia cronica (1-6 mesi), asimmetrica,
con jnteressamento solamente motorio nel territorio di almeno 2 nervi,
con ipostenia prevalentemente distale; assenza di segni di sofferenza
del primo motoneurone
¾Criteri clinici-laboratoristici di supporto: interessamento prevalente
degli arti superiori, riduzione dei riflessi tendinei nell’arto affetto,
assenza di neuropatie craniali, presenza di crampi e fascicolazioni
nell’arto interessato; aumento delle proteine liquorali >1 g/l; elevati
livelli di Ac IgM antiganglioside GM1
¾Criteri neurofisiologici: presenza di blocchi di conduzione al di fuori
delle usuali sedi di compressione dei nervi (riduzione in ampiezza e/o
nell’area del potenziale d’azione muscolare CMPA ottenuto dalla
stimolazione prossimo-distale dei nervi motori) in almeno 2 nervi;
assenza di alterazione della velocità di conduzione sensitiva.
Neuropatia multifocale motoria (MMN): trattamento
1. IVIg 2 g/kg in 2-5 giorni: livello A
2. I corticosteroidi non sono raccomandati
3. Se un iniziale trattamento con IVIg è risultato
efficace, la ripetizione del trattamento dovrebbe
essere considerato: livello C. La frequenza della
terapia con IVIg di mantenimento dovrebbe essere
in rapporto alla risposta terapeutica: 1 g/kg ogni 2-4
settimane o 2 g/kg ogni 30-60 giorni
4. Se la risposta terapeutica non è significativa un
trattamento con immunosoppressori deve essere
considerato (azatioprina, ciclofosfamide,
ciclosporina, interferone beta 1 a o rituximab)
EFNS TASK FORCE 2006
>
Linee guida inglesi 2005
Miastenia gravis
Patologia autoimmune della giunzione neuromuscolare
(anticorpi antirecettore acetilcolinici Ab-antiAChR nel 90%
dei casi), associata ad una elevata incidenza di patologia
timica e presenza nel timo di cellule “mioidi” esprimenti
l’AChR.
Accentuta affaticabilità muscolare, con fluttuazioni della
sintomatologia.
Crisi miasteniche
Terapie :
¾ANTICOLINESTERASICI
¾IMMUNOSOPPRESSORI
¾IMMUNOMODULANTI
¾TIMECTOMIA
TERAPIA IMMUNOMODULANTE (PRX O IVIg)
Da considerare in pazienti in gravi condizioni, nel tentativo di
ottenere un rapido, seppur transitorio miglioramento :
¾Forme bulbari o generalizzate gravi, in rapido
peggioramento
¾Crisi miastenica
¾Insufficiente risposta alla terapia immunosoppressiva
¾Deterioramento clinico all’inizio di t. steroidea
¾Preparazione alla timectomia (forme bulbari o generalizzate
gravi) o ad altri importanti interventi chirurgici in pazienti non
stabilizzati
Sindrome miasteniforme di Lambert-Eaton
Canalopatia autoimmune, con ipostenia prevalentemente
prossimale, legata alla sintesi di Ac per i canali del calcio
presinaptici (Ac antiVGCC). Deficit di rilascio di ACh a livello
dello spazio presinaptico.
¾Dosaggio di Ac antiVGCC positivo nel 90% dei casi
¾Risposta incrementale alla stimolazione ripetitiva ad alta
frequenza
¾Screening oncologico: in un terzo dei pazienti si associa a
neoplasie (microcitoma polmonare)
Terapia
•rimozione della neoplasia
•Prednisone, azatioprina
•PEX
•IVIg ad alte dosi ( miglioramento clinico per 4-8 settimane)
>
Linee guida inglesi 2005
Miopatie infiammatorie
Dermatomiosite (DM) e Polimiosite (PM)
Steroidi (prednisone) farmaci di prima scelta
Terapia combinata (steroidi e immunosoppressori) utile nel diminuire la
frequenza di ricadute e nel migliorare la prognosi a lungo termine
IVIg da considerare come trattamento di seconda scelta: uno studio
controllato ha dimostrato un marcato miglioramento clinico con
risoluzione delle anomalie immunopatologiche nella DM
Nei casi di sospetta PM non responsivi agli steroidi considerare la possibilita
di una miosite a corpi inclusi: utilità della biopsia prima di intraprendere un
trattamento
Miosite a corpi inclusi (IBM)
La più comune miopatia infiammatoria, colpisce più frequentemente i maschi,
con età media di esordio sui 47 anni. Ipotrofia-ipostenia, talora asimmetrica,
specie distale, con iporeflessia ; può progredire sino all’insufficienza
respiratoria; nel 60% è presente disfagia in fase avanzata; assenza di un
significativo aumento di CPK.
Nei pazienti con grave disfagia l’uso di IVIg è giustificato, sulla base di
studi controllati
>
Linee guida inglesi 2005
Encefalomilite acuta disseminata (ADEM)
Malattia infiammatoria disseminata che nel 70% circa dei
casi insorge dopo un’infezione virale o una vaccinazione.
Reazione autoimmunitaria ( mimetismo molecolare o
attivazione non specifica di cellule T autoreattive).
Comparsa acuta o subacuta con segni multifocali, ad
andamento usualmente monofasico. Mortalità nel 1030%.
D.D.
¾Pimo episodio di SM: presenza di pleiocitosi,
raramente di bande oligoclonali, presa di gadolinio nella
maggior parte delle lesioni sia a livello encefalico che
midollare. Al follow-up assenza di nuove lesioni e
riduzione di quelle precedenemente identificate.
¾Encefalite da HSV
¾Vasculite del SNC
¾Linfoma intravascolare
¾Leucoencefalopatia multifocale progressiva
¾Neurosarcoidosi
¾Neurolupus
Terapia di prima scelta steroidi ev ad alte dosi, in caso
di scarsa risposta terapeutica si impiegano IVIg ad alte
dosi o la PEX
D.G. donna di 55 aa.
Pregressa infezione da micoplasma
Luglio 1998 ricovero in ambiente internistico per algie al
raghide e febbre: venivano evidenziati segni di pancreatite.
Durante il ricovero comparsa di turbe sfinteriche, grave
sindrome psicorganica, segni cerebellari, ipostenia AAII,
deficit a carico dei nervi oculomotori, nistagmo.
Esame del liquor e RM Encefalica e Midollare suggestivi per
ADEM
Terapia con steroidi a basso dosaggio con dubbio beneficio.
?
Terapia successiva IVIg con regressione quasi completa dei
disturbi per circa 2 anni
Ricomparsa quindi di lieve impaccio nella deambulazione con
eccessiva affaticabilità e nicturia
Nell’estate 2001 diagnosi di tiroidite autoimmune e per un ulteriore
peggioramento nella deambulazione (“sento le gambe pesanti già al
mattino e devo femarmi dopo 500-700 metri”) e sensazione di
costrizione agli AAII (iperreflessia profonda con riflessi achillei
policinetici, paraparesi spastica, RM: aree gliotiche compatibili con
esiti; Potenziali Evocati Visivi nella norma) veniva praticato bolo
steroideo senza beneficio. Es. liquorale: 5GB/mm 3, proteine 0,57g/l,
bande oligoclonali presenti su liquor e siero con b.o.addizionali su
liquor
Sentito il parere dell’immunologo venivano praticati 2 cicli di IVIg con
sicuro miglioramento pur persistendo lieve paraparesi e nicturia.
Controllo neurologico 2006: quadro neurologico invariato. Per
l’astenia veniva consigliata amantadina
Sclerosi multipla e IVIG
La SM, caratterizzata dalla disseminazione temporo-spaziale, è
la più comune malattia neurologica su base autoimmune.
L’uso delle IVIg nella SM non risulta, in base agli studi
praticati, raccomandabile tranne che in situazioni particolari:
¾Post-partum
¾Forme relapsing-remitting non responsive alle altre terapie
Vasculiti del SNC
In uno studio su 20 pazienti affetti da LES con interessamento del SNC l’uso di
IVIg si è dimostrato efficace (Levy et al Lupus 1999)
Nella malattia di Kawasaki (m. acuta, febbrile dell’infanzia, caratterizzata da
pancarddite, arterite coronarica e complicanze neurologiche: meningite
asettica, stroke, paralisi faciale ed encefalopatia), è postulata una patogenetica
associazione con ac antiendotelio. Le IVIg rappresentano il trattamento di
prima scelta( livello 1 a e b) sin dagli anni ‘80 (Newburger et al N.Engl. J.
Med 1986)
Dati non conclusivi vengono riportati nelle vasculiti dei piccoli vasi
Taylor et al :Treatment of Wegener’ granulomatosis with Ig Ann.
Pharmacotherapy 1999;
Jayne et al: IVIg for ANCA associated systemic vasculitis with persistet disease
activity Q.J Med 2000;
Canhoo et al. IVIg in the treatmentof central nervous system vasculitis
associated with Sjogren’s syndrome J. Rheumatol. 2000)
Malattie paraneoplastiche (PNS) con interessamento neurologico
EFSN reccomandation as good practice points (2006)
¾Ricerca di Ac onconeurali nel sospetto di PNS
¾Studio con TC ad alta risoluzione ed eventualmente con PET
¾Periodici controlli ogni 6 mesi per almeno 4 anni in caso di sreening
negativo per neoplasie
¾Precoce trattamento del tumore
¾L’immunoterapia (steroidi, PEX, IVIg) generalmente è di modesto
beneficio in: encefalite limbica, neuropatia sensitiva subacuta,
degenerazione cerebellare paraneoplastica
¾Nell’infanzia la sindrome opsoclono-mioclonica può rispondere
all’immunoperapia
¾Pazienti con LEMS e con sindrome di Stiff-person o con
ipereccitabilità dei nervi periferici (Neuromiotonia; s. di Isaacs)
usualmente migliorano con l’immunoterapia)
¾Importanza della terapia sintomatica
Encefalopatie infantili con epilessia farmacoresistente
Molti casi di epilessia infantile farmacoresistente (sindrome di
West, di Lennox-Gastaut, di Landau-Kleffner, epilessia mioclonica severa , encefalite di Rasmussen) possono presentare una
discreta risposta alle IVIg, anche se le ricadute sono comuni.
Nell’ encefalite di Rasmussen il riscontro di Ac anti recettori del
Glutammato GluR 3 nei modelli sperimentali animali ed in un
certo numero di pazienti supportano una componente
disimmune nella patogenesi di tale encefalite.
In ogni caso il transitorio miglioramento con IVIg (200-500 mg/kg per
2-5 giorni) può risultare utile per una messa a punto della terapia
antiepilettica
Linee guida inglesi 2005
POSSIBILI NUOVE INDICAZIONI (da verificare)
¾Alzheimer disease (AD): pochi casi e dati discordanti. (In
uno studio viene riportato un aumento nel liquor di ac anti Amyloidbeta peptide, in un altro una riduzione liquorale di tale peptide dopo
IVIg 0,4 g/kg die per 3 giorni).
Amyloid-beta peptide elemento fondamentale nella patogenesi delle
placche, tipiche dell’AD.
Dati sperimentali (topi transgenici) indicano che la clearance di
amyloid-beta peptide su base immunomediata può avere un
importante impatto nello sviluppo delle placche.
¾Sindrome post-polio
¾Narcolessia
POSSIBILI NUOVE INDICAZIONI (da verificare)
¾Sinndrome post-polio (progressiva ipostenia muscolare ad
esordio anche alcuni decenni dopo la poliomielite).
¾Narcolessia (la deficienza di ipocretina sembra essere su
base immunomediata: 4 pazienti trattati con IVIg dimostravano
una significativa riduzione della frequenza e dell’intensità delle
crisi cataplettiche, per 2 aa. in 3 casi, senza ulteriori trattamenti ).
Mancano tuttavia studi contrllati.
Complicanze Neurologiche della terapia con IVGg
¾Cefalea
¾Mialgie
¾Meningite asettica
¾Leucoencefalopatia posteriore reversibile
¾Stroke trombo-embolici (fattori di rischio: età,
patologie cardiovascolari, ipertensione, problemi
renali, elevati livelli serici di lipoproteine)
SOMMINISTRAZIONE PIU’ LENTA O SOSPENSIONE DEL
TRATTAMENTO (1,1-4,5%)
Okuda et al 2003 riporta 4 case report di trombosi arteriosa in pazienti
trattati con immunoglobuline per via endovenosa (IVIg).
Caso 1
Una donna di 57 anni affetta da poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria
cronica (CIDP), dopo un’ora dall’inizio dell’infusione di IgH al 5% ha manifestato segni e
sintomi di ischemia cerebrale (ptosi, afasia, diplopia, ipoestesia facciale). La sua
viscosità ematica, misurata immediatamente era di 1,6 (v.n. 1,4-1,8). Segni clinici e
radiologici deponevano per una trombosi dell’arteria basilare embolizzata con ischemia
della regione medio-cerebrale. Il giorno dopo i sintomi si risolsero completamente.
Caso 4
Un uomo di 63 anni con ipercolesterolemia e polimiosite, durante somministrazione
domiciliare di IVIg al 10%, manifestò confusione e amnesia. Il giorno dopo i sintomi
sparirono. Due giorni dopo l’esame obiettivo non rilevò anomalie cliniche. Esami
radiografici successivi mostrarono un trombo nell’arteria media cerebrale anteriore con
infarto acuto senza altre alterazioni cerebrovascolari di rilievo. La somministrazione di
IVIg venne sospesa, ma il paziente ebbe una riacutizzazione della polimiosite, che non
riuscì ad essere controllata da altri farmaci immunomodulatori. Venne reintrodotta una
formulazione a più bassa viscosità di IVIg e nei tre mesi successivi il paziente non ebbe
più complicazioni tromboemboliche e la sua funzionalità muscolare migliorò.
Caress et al (2003), in un periodo di 4 anni, hanno invece identificato 16
pazienti con stroke insorto durante od immediatamente dopo l’infusione di
IVIg. Analizzando le prescrizioni di immunoglobuline totali (498), tali eventi
si sono manifestati nello 0,6% dei trattati.
I pazienti con stroke avevano le seguenti caratteristiche:
•età media 66,1 anni;
•69% erano uomini;
•15 su 16 avevano uno o più fattori di rischio per lo stroke
(ipertensione, diabete mellito, precedenti episodi di stroke o
patologie cerebrovasacolari silenti).
La metà dei pazienti ha manifestato l’evento alla prima infusione
ed in nessuno dei pazienti si è superata la dose 2 g/kg. L’IVIg non
è mai stato somministrato per l’infusione rapida. L’88% dei soggetti
ha avuto lo stroke entro 24 ore dall’infusione, tutti i pazienti entro
4 giorni. Un paziente è morto
Dalakas (1999):gli eventi tromboembolici in pazienti con numerosi fattori di
rischio per cardiovasculopatie: l’aumento della viscosità ematica
susseguente all’infusione dei IgG risulta trascurabile nei soggetti sani.
Raccomanda particolare attenzione nei pazienti con:
•ipergammaglobulinemia;
•iperfibrinogenemia;
•ipercolesterolemia;
•ridotta frazione d’eiezione cardiaca;
•trombosi carotidea;
•stati di ipercoagulabilità;
•patologie da immunocomplessi;
•leucocitosi o trombocitosi.
.
Altri due fattori di rischio, ancora però solo ipotetici, sono l’infusione passiva
di anticorpi antifosfolipidi assieme alle IVIg e l’attivazione immunomediata
dell’aggregazione piastrinica.
Ruolo delle IVIg nell’indurre vasospasmo reversibile?
Non esiste ancora un trattamento specifico per il tromboembolismo da IVIg.
RMI dell’encefalo: in fase acuta presenza nelle sequenze T2
pesate di alterazioni a carico dell Sostanza Bianca,
particularlmente a sede occipitale (A) e parietale (B).
Al follow up la RM dimostrava la scomparsa di alterazione del
segnale
Possibili Condizioni associate alla RPLS
Encefalopatia ipertensiva
Insufficienza renale cronica
Eclampsia
Vasculiti e connettiviti
Trasfusioni ematiche
Post trapianto epatico
Fase acuta di patologie autoimmuni
Trattamento con cisplatino, ciclosporina A,
tacrolimo, immunoglobuline.