Ab monoclonali nelle CIDP
Perché si, perché no
Dott.ssa Luana Benedetti
Responsabile ambulatorio
Malattie neuromuscolari e Malattie rare
Osp. Sant’Andrea, La Spezia
1) Perché?
2) Perché SI?
3) Perché NO?
1) Perché?
2) Perché SI?
3) Perché NO?
Perchè?
1.
Pz non responder a tp convenzionali
2.
Come terapia di mantenimento
3.
Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi
4.
Non esistono tutt’ora sicure evidenze di
efficacia sugli immunosoppressori classici
Perchè?
1.
Pz non responder a tp convenzionali
2.
Come terapia di mantenimento
3.
Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi
4.
Non esistono tutt’ora sicure evidenze di
efficacia sugli immunosoppressori classici
Immunosoppressori
Tipo studio: retrospettivo italiano
Numero pt: 110 non responder a terapie convenzionali
RISULTATI
• 25% pz refrattari a tp convenzionali rispondono a IA
• No differenze significative di risposta fra i diversi IA (17-38%),
eccetto IFNβ-1a nessun responder
• Farmaco più usato: AZA, meno usato IFNβ-1a
• Farmaco meno tollerato: Ciclosporina, più tollerato: MTX
• AZA usato più freq. in forme “lievi” e ciclofosfamide in forme “gravi”
Immunosoppressori
CIDP
Cochrane 2013
Immunosoppressori
CIDP
Studi non controllati
Farmaco
N° Studi
N° pz totali trattati
N° pz responder % pz responder
CyP
7
37
29
78 %
CsA
7
41
30
73 %
IFNβ-1a
5
31
15
48 %
MFM
6
29
11
38 %
AZA
2
11
7
63 %
Immunosoppressori
CIDP
4 Studi randomizzati
Autore
Anno
Farmaco
Risultati
Dyck 1985
AZA+prednisone
vs prednisone
Nessuna differenza significativa in outcome clinici ed
ENG.
Entrambi i gruppi migliorano di 20 p.ti al neuropathy
impairment score (p<0.03) vs baseline
Hadden 1999
IFNβ-1a s.c vs
placebo
Nessuna differenza significativa in outcome clinici ed
ENG
1 pt trattato con IFNβ-1 e 2 pt con placebo migliorano
Hughes 2010
IFNβ-1a i.m vs
placebo
Nessuna differenza significativa nel dosaggio IVIg fra i
2 gruppi però IFN riduce dose IVIg nei pz che
richiedevano dosaggio maggiore o che erano più gravi
(MRC) al baseline
RMC 2009
MTX vs placebo
No differenze significative tra i 2 gruppi
Nel 52% dei pz trattati con MTX e nel 44% dei pz
trattati con placebo è stato pox ridurre le IVIg o
steroidi del 20%.
Cochrane 2013
1.
I pochi studi controllati non mostrano significativi benefici ma
per la breve durata e l’esiguità del campione non consentono di
escludere una loro possibile efficacia
2.
Le evidenze degli studi osservazionali sono comunque insuf.
3.
Necessari Trial randomizzati e controllati
Perchè?
1.
Pz non responder a tp convenzionali
2.
Come terapia di mantenimento
3.
Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi
4.
Non esistono tutt’ora sicure evidenze di
efficacia sugli immunosoppressori classici
5.
Hanno meccanismo d’azione più selettivo
rispetto agli immunosoppressori classici
Immunosoppressori classici
meccanismo d’azione
Farmaco
CyP
Meccanismo d’Azione
Dosaggio
Agente alchilante
1g/m2 e.v /mese x 6 mesi
Studi
non
controllati
Cell a rapida proliferazione
oppure
Agisce sia su linf B che T
2 mg/Kg/die x os
CsA
Inibisce il fattore nucleare di attivazione di 5 mg/Kg/die
cellule T e previene trascrizione mRNA IL- (mantenere dosaggio su
2
sangue: 100-150 ng/ml)
MTX
Interferisce sintesi purine, agisce su
cell rapida proliferazione
7-15 mg/sett i.m ed il
giorno seguente folati
MFM
Agendo unicamente su via di sintesi de
novo delle purine inibisce linfociti ma
non altre cell ad alta proliferazione
Non è un nucleotide pertanto non entra
nella costituzione del DNA e non è
mutageno
1g x 2/die x os
AZA
Inibisce sintesi acidi nucleici
Cell a rapida proliferazione
Agisce sia su linf B che T
2-3 mg/Kg/die
mAb
Meccanismo
D’azione
Indicazioni
Tipo PN
Razionale
Dosaggio
Rituximab
Anti-CD20
NHL
AR
Anti-MAG
MMN
CIDP
Ab mediata
Ab mediata
?
375
mg/m2/sett x
4 sett
1000mg/sett
x 2 sett
Alemtuzumab Anti-CD52
B-LLC
CIDP
+++ T
attivati
30 mg/die x 5
gg e.v
Natalizumab
Anti-VLA4
SM
CIDP
+++ T
attivati
300 mg e.v
Eculizumab
Anti-C5
MMN
GBS
Ab anti-GM1
Azione
complemento
mediata
600mg/sett x
4 sett
1) Perché?
2) Perché SI?
3) Perché NO?
RITUXIMAB, perché si? (1)
Evidenza di efficacia in PN anti-MAG
Studi prospettici non controllati
JPNS Jun 2007;12:102-107
Steck
Muscle&Nerve
2003
Benedetti
JPNS 2007
Benedetti
PNS Utah
2007
Delmont J
Neurol 2011
N° pz
9
13
26
6
Scale cliniche
NDS, NSS
INCAT,
MRC, ISS
INCAT,
MRC, ISS
ISS, ONLS
% pz migliorati
66%
62%
62%
66%
Diminuz IgM
58%
39%
33%
44%
Diminuz Ab
anti-MAG
52%
87%
81%
87%
sAE
no
no
no
no
Follow-up 9-12; Deplezione linf B CD19+ fino al 9° mese;
Tempo risposta anticorpale 3 mesi, clinica 6-8 mesi
RITUXIMAB, perché si? (2)
Evidenza di efficacia in PN anti-MAG
Studi controllati
Steck
Muscle&Nerve
2003
Benedetti
JPNS 2007
Benedetti
PNS Utah
2007
Delmont J
Neurol 2011
Dalakas
Ann Neurol 2009
Lèger
Neurology
2013
N° pz
9
13
26
6
13 vs 13 placebo
26 vs 28
placebo
Scale
cliniche
NDS, NSS
INCAT,
MRC, ISS
INCAT,
MRC, ISS
ISS, ONLS
INCAT
ISS,
INCAT,
SF-36
% pz
migliorati
66%
62%
62%
66%
69%
No ISS
Si INCAT,
SF-36
Diminuz
IgM
58%
39%
33%
44%
34%
si
Diminuz
Ab antiMAG
52%
87%
81%
87%
50%
si
sAE
no
no
no
no
no
No diff vs
placebo
RITUXIMAB, perché si? (3)
Determina beneficio duraturo
Clinical/Scientific Notes
Neurology 2008;71:1742-1744
Long-term effect of Rituximab in anti-MAG polyneuropathy
L. Benedetti, C. Briani, D. Franciotta, M. Carpo, L. Padua, G. Zara, R. Zambello,
M.P Sormani, GL. Mancardi, E.Nobile-Orazio, A. Schenone
Follow-up di 3 anni di 10 pz responder (1 punto in almeno 2 scale cliniche)
CLINICAL RESULTS
1. Clinical improvement persisted in 6 patients
2. 4 patients relapsed at months 24-36
RITUXIMAB, perché si? (4)
Evidenza di efficacia in CIDP
In singoli case report
European Journal of Neurology 2004;11:788-791
Rituximab-responsive CIDP
Briani C, Zara G, Zambello R,Trentin L, Rana M, Zaja F
Muscle&Nerve 2008;38:1076-1077
Rituximab efficacy in CIDP associated with idiopathic
thrombocytopenic purpura
Benedetti L, Franciotta D, Beronio A, Cadenotti L, Gobbi M, Mancardi GL, Schenone A,
Tartaglione A
RITUXIMAB, perché si? (5)
Evidenza di efficacia in CIDP
In studio retrospettivo
Pazienti: 13 pazienti o resistenti a tp convenzionali o
dipendenti da IVIg / PEX
Risultati:
6 pz miglioramento clinico consistente: MRC ≥ 4 punti
INCAT ≤ 2 punti
1 pz migl clinico + sosp IVIg
2 pz stabili con sosp IVIg o PEX
RITUXIMAB e CIDP
Revisione della letteratura
Munch C et al. J. Neurol Sci. 2007;256:100-102
Knecht H et al. Neurology 2004;63:730-732
Gorson K et al. Muscle&Nerve 2007;35:66-69
Gono T et al. J Clinic Neurosci. 2006;13:683-687
Kilidireas C et al. Leuk Lymphoma 2006;47:785-786
RITUXIMAB e CIDP
Nostri dati (13pz)
Letteratura (6pz)
NR 25%
R 75%
R 66%
Mal. Ematol.
associata
NR 1/3
R 7/9
NR 0/2
R 3/4
Durata PN (media)
NR 10 aa
R 3 aa
NR 5 aa
R 1aa
Tempi di risposta
(media)
2,6 mesi
2,7 mesi
Follow-up
(senza ricadute)
≥ 1 aa
≥ 1 aa
% risposta
RITUXIMAB e CIDP
Inflammatory neuropathy Consortium Meeting
Paris, July 4-5, 2008
20 pz europei con CIDP trattati con Rituximab
Lunn M. Dati non pubblicati
RITUXIMAB, perché si? (6)
Farmaco ben tollerato
Steck
Muscle&Nerve
2003
Benedetti
JPNS 2007
Benedetti
PNS Utah
2007
Delmont J
Neurol 2011
Dalakas
Ann Neurol 2009
Lèger
Neurology
2013
N° pz
9
13
26
6
13 vs 13 placebo
26 vs 28
placebo
Scale
cliniche
NDS, NSS
INCAT,
MRC, ISS
INCAT,
MRC, ISS
ISS, ONLS
INCAT
ISS,
INCAT,
SF-36
% pz
migliorati
66%
62%
62%
66%
69%
No ISS
Si INCAT,
SF-36
Diminuz
IgM
58%
39%
33%
44%
34%
si
Diminuz
Ab antiMAG
52%
87%
81%
87%
50%
si
sAE
no
no
no
no
no
No diff vs
placebo
RITUXIMAB, perché si? (7)
Evidenza di efficacia in CIDP pediatriche
Evolution and treatment of childhood chronic inflammatory
polyneuropathy.
Rossignol E et al. Pediatr Neurol 2007
 4 bimbi
 Tempo risposta < 3 mesi
 Remissione almeno 1 aa
 Ben tollerato
1) Perché?
2) Perché SI?
3) Perché NO?
RITUXIMAB, perché no? (1)
Fattori predittivi di risposta
Pazienti non responder
1)
Più lunga durata malattia
2)
Danno assonale all’ENG
Risultati che non raggiungono la significatività
RITUXIMAB, perché no?
Fattori predittivi di risposta
Il miglioramento clinico correla
in modo significativo con un più
BASSO titolo di Ab anti-MAG
al baseline
% ISS change
0,4
0,2
0
-0,2
-0,4
Benedetti et al. JPNS 2007
-0,6
-0,8
Ab anti-MAG baseline (log scale)
Risultati contrastanti
?
Il miglioramento clinico correla in modo significativo
con un più ALTO titolo di Ab anti-MAG al baseline
Dalakas M et al. Ann Neurol 2009
RITUXIMAB, perché no?
Fattori predittivi di risposta
JNNP 2011
RITUXIMAB, perché no?
Fattori predittivi di risposta
2015
A Pz responder
B C non responder
RITUXIMAB, perché no?
Fattori predittivi di risposta
JNNP 2014
RITUXIMAB, perché no? (2)
Sono descritti peggioramenti durante il trattamento
3 casi + 7 revisione della letteratura

Rapido e grave peggioramento durante il periodo di trattamento

Il peggioramento è transitorio e reversibile (sett/mesi)
RITUXIMAB, perché no? (3)
Rischio PML
Rischio di PML in popolaz generale: 0.3/100000
in pz con RA
0.4/100000
in pz con RA trattati Rtx 4-5/100000
Verheyen et al. Med Micr Immunol 2015
57 casi di PML in pazienti affetti da malattie linfoproliferative,
LES, AR trattati con Rituximab
Erano stati tutti politrattati
Carson et al. Blood 2009
34 casi di PML in pazienti affetti da malattie reumatologiche trattati con
Rituximab
4 al momento dell’insorgenza della PML non erano politrattati ma prima erano già
stati trattati con più immunosoppressori
Molloy et al. Arth & Rheumat 2012
> Rischio se il pz è politrattato
mAb
Meccanismo
D’azione
Indicazioni
Tipo PN
Razionale
Dosaggio
Rituximab
Anti-CD20
NHL
AR
Anti-MAG
MMN
CANOMAD
CIDP
Ab mediata
Ab mediata
Ab mediata
?
375
mg/m2/sett x
4 sett
1000mg/sett
x 2 sett
Alemtuzumab Anti-CD52
B-LLC
CIDP
+++ T
attivati
30 mg/die x 5
gg e.v
Natalizumab
Anti-VLA4
SM
CIDP
+++ T
attivati
300 mg e.v
Eculizumab
Anti-C5
MMN
Ab anti-GM1
Azione
complemento
mediata
600mg/sett x
4 sett
Alemtuzumab, perché si?
Evidenza di efficacia in CIDP
Studio retrospettivo
Marsh C et al. J. Neurol 2010;257:913-919
Numero pazienti: 7 CIDP IVIg dipendenti NR a tp imm.
Risultati
• Riduzione freq. somministrazione IVIg da 22 a 136 gg (p= 0.062)
• Riduzione dosaggio IVIg da 202 a 149g per pz (p=0.046)
• Remissione malattia no IVIg x 18 mesi
Alemtuzumab, perché no?
Non ben tollerato
Marsh C et al. J. Neurol 2010;257:913-919
Eventi avversi
2 pz rash cutaneo
2 pz Ab anti-TPO
1 pz Ab anti-TSH-R, M. Graves dopo 3 aa
1 pz rash + sintomi sistemici (ospedaliz. Tp cortisonica)
1 pz anemia emolitica autoimmune dopo 18 mesi (splenectomia, decesso)
B soppressi per 8 mesi
T soppressi per 24-30 mesi
Reazioni autoI descritte anche dopo 3 aa dal trattamento
mAb
Meccanismo
D’azione
Indicazioni
Tipo PN
Razionale
Dosaggio
Rituximab
Anti-CD20
NHL
AR
Anti-MAG
MMN
CANOMAD
CIDP
Ab mediata
Ab mediata
Ab mediata
?
375
mg/m2/sett x
4 sett
1000mg/sett
x 2 sett
Alemtuzumab Anti-CD52
B-LLC
CIDP
+++ T
attivati
30 mg/die x 5
gg e.v
Natalizumab
Anti-VLA4
SM
CIDP
+++ T
attivati
300 mg e.v
Eculizumab
Anti-C5
MMN
GBS
Ab anti-GM1
Azione
complemento
mediata
600mg/sett x
4 sett
Natalizumab, perché no?
1 pz 61 aa
Gravemente tetraparetica
Non responder a IVIg, steroidi, AZA, MFM, CyP
RISULTATI
Dopo 3 sett da Natalizumab peggioramento INCAT
Evidente presa di contrasto a livello radici lombari
mAb
Meccanismo
D’azione
Indicazioni
Tipo PN
Razionale
Dosaggio
Rituximab
Anti-CD20
NHL
AR
Anti-MAG
MMN
CANOMAD
CIDP
Ab mediata
Ab mediata
Ab mediata
?
375
mg/m2/sett x
4 sett
1000mg/sett
x 2 sett
Alemtuzumab Anti-CD52
B-LLC
CIDP
+++ T
attivati
30 mg/die x 5
gg e.v
Natalizumab
Anti-VLA4
SM
CIDP
+++ T
attivati
300 mg e.v
Eculizumab
Anti-C5
MMN
GBS
Ab anti-GM1
Azione
complemento
mediata
600mg/sett x
4 sett
ECULIZUMAB and GBS
Perché si
ECULIZUMAB and MMN, Perché no (1)
Fitzpatrick AM et al. JPNS 2011;16:84-91
Tipo studio: prospettico, non controllato
N° pazienti: 13 MMN IVIg dipendenti
Follow-up: 3 mesi
no cambiamenti MRC
no cambiamenti dosaggio/frequenza IVIg
lieve tendenza miglioramento
miometro, no significativo
ECULIZUMAB Perché no? (2)
Regime terapeutico più «impegnativo» rispetto ad altri mAb
600 mg e.v/sett x 4 sett
900 mg alla 5° sett
900 mg ogni 2 sett per mantenimento
Richiede vaccino x Neisseria meningitidis
CONCLUSIONI
Rituximab efficace PN da Ab-anti-MAG
CIDP associate a malattia ematologica
buona tollerabilità, anche in età pediatrica
Alemtuzumab poche evidenze efficacia in CIDP (3/7 pz)
scarsa tollerabilità
Natalizumab 1 case report, non efficace
Eculizumab
non efficace MMN
in sperimentazione su GBS
TRIAL in corso
ClinicalTrials.gov
Neuropatia
Farmaco
Tipo studio
fase
Endpoint primario
CIDP
Alemtuzumab
Open label
4
Miglioramento
clinico
GBS
Eculizumab+IVIg
Randomizzato
Vs IVIg
2
Miglioramento
clinico
Tollerabilità
GRAZIE
PER
L’ATTENZIONE