Manifestazioni sistemiche delle
epatopatie
Luigi Bolondi
Professore Ordinario di Medicina Interna
Alma Mater Studiorum-Università di Bologna
Direttore Divisione di Medicina Interna
Policlinico S. Orsola Malpighi
www.fegato.org
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatie
Correlate a:
• Infezione da HCV
• Associazione dell’epatopatia a sindromi
complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale
• Colestasi
EPATITE C - Storia naturale
HCV infection
HCV Virus
Subclinical infection
Recovery
Acute Hepatitis
Polyclonal activation
Chronic (up to 50%)
Cryoglobulinemia
Active
Inactive
Extrahepatic
manifestations
Cirrhosis
(up to 30%)
Cancer
(2.5-3 % / Year)
Complications
(up to 10% / Year)
“Asymptomatic”
carrier
B-NHL
HCV, Cofactors and disease progression
Cirrhosis
Liver-related
Death
Chronic
Hepatitis
HCC
Host factors
(gender, age, race, genetic factors
obesity, diabetes,steatosis)
HBV HIV-1 Alcohol
Malattia da HCV
Manifestazioni sistemiche e associazioni
• Crioglobulinemia
• Linfomi
• Glomerulopatie
• Neuropatie periferiche
• Lichen planus
• Porfirie
• Tireopatie
• Diabete
• Psoriasi
• Artrite reumatoide
• M. di Sjogren
• S. di Behcet
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatie
Correlate a:
• Infezione da HCV
• Associazione dell’epatopatia a sindromi
complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale
• Colestasi
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Aspetti clinici
Steatosi e steatoepatite sono associate alla “sindrome metabolica”:
Obesità  prevalenza di NAFLD classe 1 negli obesi = 60%
Diabete  75% dei diabetici tipo 2 presenta fegato steatosico
Ipertensione  prevalenza del 30.9% negli ipertesi non obesi
Iperlipidemia
Iperuricemia
L’ecografia presenta elevate sensibilità e specificità nella diagnosi di
steatosi
La biopsia epatica è però l’unica metodica in grado di porre diagnosi
definitiva, non esistono comunque precise raccomandazioni su quando
eseguirla  valutare nel contesto clinico.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Aspetti clinici
I pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale non obesi con
transaminasi normali presentano una maggior prevalenza di steatosi
all’ecografia (30.9% vs 12.7% nei soggetti controllo, p<0.01)
Ciò sembra essere in relazione allo stato di insulino-resistenza tipico del
paziente iperteso.
Quesiti non risolti
• Steatoepatite anche se transaminasi normali?
• Il paziente con steatosi all’ecografia anche se magro e non diabetico
svilupperà più facilmente ipertensione arteriosa?
Donati, Bolondi, Gut 2004
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatie
Correlate a:
• Infezione da HCV
• Associazione dell’epatopatia a sindromi
complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale
• Colestasi
NATURAL HISTORY OF
COMPENSATED HCV RELATED CIRRHOSIS
5 years
Survival rate _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 91%
Decompensation _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 18%
HCC development _ _ _ _ _ _ _ _ _ 7%
Fattovich, Gastroenterology 1997
Fisiopatologia ipertensione
portale
Cirrosi
EPATITE
CRONICA
ALTERAZIONI
ARCHITETTURALI
(fibrosi, capillarizzazione,
rigenerazione, microtrombosi)
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
(elementi contrattili
sinusoidali ed
extrasinusoidali)
Resistenze portali
Ipertensione
portale
Iperafflusso
portale
VASODILATAZIONE
PERIFERICA E SPLANCNICA
(mediatori umorali)
RITENZIONE IDROSALINA
Ipovolemia effettiva e
riduzione del volume
centrale
Attivazione sistema
vasoattivo endogeno
(NA, angiotensina, ecc.)
Ipertensione portale
aumento della pressione nel sistema portale sopra i
valori considerati di normalitá (oltre 6-8 mmHg).
Complicazioni maggiori:
• ascite
• emorragia digestiva
• insufficienza renale
• encefalopatia portosistemica
• ipersplenismo
approssimativamente il 50% dei pazienti con cirrosi “compensata”
svilupperà almeno una complicazione maggiori dell’ipertensione portale
entro 10 anni
Sindrome epatorenale
• incidenza
8% / anno nella cirrosi ascitica
• prognosi infausta (sopravvivenza media dallo sviluppo di s.
epatorenale: 2 settimane)
• è determinata da una redistribuzione della circolazione sistemica
con vasodilatazione splancnica e periferica + riduzione della
volemia effettiva (nonostante elevata portata cardiaca) e
conseguente intensa vasocostrizione renale. E’ una insufficienza
renale di tipo pre-renale
S. epatorenale tipo 1
• Caratterizzata da una severa rapidamente progressiva insufficienza renale
definita come un aumento della creatinina sierica > 2,5 mg/dl.
• Si sviluppa nel 30% dei casi di peritonite batterica spontanea associandosi a
insufficienza epatica severa e disfunzione circolatoria (ipotensione art. elevati
valori di attività reninica)
S. epatorenale tipo 2
• Caratterizzata da un lento e moderato peggioramen to della funz. renale
(creatinina sierica < 2,5 mg/dl).
V* 1
V2
*
RI = 0.50
arterie renali interlobari normali
bassa impedenza
V1 - V2
RI=————
V1
Sindrome epato-renale (RI=0.84)
RI intrarenale, GFR e sopravvivenza in pazienti cirrotici
RI < 0.70
RI > 0.70
GFR > 60 ml/min
GFR < 60 ml/min
mesi
12
24
36
Maroto, Hepatology 1994
Sindrome epatorenale
Criteri diagnostici maggiori (devono esserci tutti)
• Epatopatia acuta o cronica con insufficienza epatica avanzata ed ipert. portale
• Ridotta GFR = creat. > 1,5 mg/dl o clearance creat. <40 ml/min
• Assenza di cause precipitanti definite (shock, infezione batterica in atto, recente
trattamento con farmaci nefrotossici, perdite gastrointestinali o renali di liquidi
(>500 g/d per alcuni gg in pazienti senza edemi o ascite, >1000 g/d in pazienti
con edemi o ascite)
• Nessun miglioramento della funzione renale dopo la sospensione della terapia
diuretica e espansione con 1500 cc di sol. fisiologica
• Proteinuria <500 mg/dl e assenza di uropatia ostruttiva o nefropatia
parenchimale
Criteri diagnostici minori
1) Volume urinario <500 ml/die; 2) Sodio urinario <10 mEq/l; 3) Osmolarità urinaria >
osmolarità plasmatica; 4) Sodiemia <130 mEq/l; 5) numero di emazie nel sedimento
urinario <50 per campo.
Arroyo, Hepatology 1996
Sindrome epatorenale - Trattamento TRATTAMENTO MEDICO
Espansione plasmatica + albumina + vasocostrittori
Protocolli riportati in letteratura:
• ornipressina/terlipressina + albumina
(inizirare terlipressina 0.5 mgx4 poi a crescere se mancata
risposta)
• midodrina + albumina + octreotide (per
ridurre vasodilatazione splancnica)
+ MARS?
• noradrenalina + albumina
TIPS
finora solo 4 studi pubblicati, ma con risultati molto
promettenti: sopravvivenza 81% a 1 mese e 44% a 6 mesi
nell’ottica trapianto per problemi di tecnica chirurgica meglio terapia medica di TIPS
ENCEFALOPATIA EPATICA
• Sintomi neuropsicologici presenti nei
pazienti con insufficienza epatica (IE) dopo
esclusione di altre cause note di alterazione
della funzione cerebrale
Hepatology 2002; 35: 716-721
EPISODICA
• Spontanea
• Recidivante: 2 episodi di encefalopatia in 1 anno
• Precipitata da: eccessivo apporto di proteine
emorragia GI
farmaci( psicoattivi, diuretici)
infezioni
disidratazione
disturbi idroelettrolitici( ipo-iperK, ipoNa)
insufficienza renale
interventi chirurgici
TIPS
PERSISTENTE
• Deficit Cognitivi:
alterazione delle
funzioni sociali e
occupazionali
-CALO ATTENZIONE
-ALTERAZIONI DELLA
PERSONALITA’
• Deficit non Cognitivi:
disturbi del sonno e
alterazioni
extrapiramidali
DISARTRIA
RIGIDITA’
TREMORI
ATASSIA
LETARGIA
STUPORE
COMA
PATOGENESI
• SOSTANZE
NEUROTOSSICHE:
AMMONIO
MANGANESE
MERCAPTANI, FENOLI, AC. GRASSI
• AUMENTO DELLA PERMEABILITA’
DELLA BEE :
a) ASPECIFICO
-edema cerebrale
- perdita di neurotrasmettitori
- esposizione a neurotossine
b) AGLI AMINOACIDI
NEUTRI
• MODIFICAZIONI DEI NEUROTRASMETTITORI
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
FALSI NEUROTRASMETTITORI
 SEROTONINA  ACETILCOLINA
IPOTALAMO
BCAA/AAA
SHUNTS PORTOSISTEMICI
IPERTENSIONE PORTALE
 ESTROGENI
GHRH TRH
 SRIH
IPOFISI
 SENSIBILITA’
 GH
CIRROSI EPATICA
ATROFIA MUSCOLARE
OSTEODISTROFIA
ATROFIA TESTICOLARE
IGF-1, IGFBP-3,
IGFBP1
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
IPOTALAMO
 TRH PULSATILITA’ ?
IPOFISI
MALNUTRIZIONE
IL-1, IL-6, TNF-
SCOMPARSA RITMO CIRCADIANO TSH
 PULSATILITA’ TSH
TIROIDE
(ALTERATA MORFOLOGIA)
ALCOL
VIRUS
AUTOIMMUNITA’
CIRROSI EPATICA
IPOTIROIDISMO LATENTE
 TSH  T3  T4   FT4  rT3
   TSH  T3  T4   FT4
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
IPOTALAMO
 GnRH
 E2  E1
ALCOL
REGRESSIONE
ONTOGENETICA
(citochine)
IPERTENSIONE
PORTALE
 CELLULE STELLATE
 FIBRILLOGENESI
 HCC
IPOFISI
GONADI
 LH  FSH
 IGF-I
 TESTOSTERONE
CIRROSI EPATICA
 HCC
 E2  E1
GINECOMASTIA, IMPOTENZA,  LIBIDO,
OSTEOPOROSI,  MASSA MUSCOLARE
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
KAYMAKOGLU, J GASTROENTEROL 1995
MODIFICAZIONI ENDOCRINE IN CORSO DI CIRROSI EPATICA
RAMBALDI, AM J GASTROENTEROL 2002
Un giorno Brown-Séquard racconta all’ Accademia di
Medicina di Parigi che
un suo paziente gli aveva narrato
che quando egli si procurava delle eccitazioni voluttuose,
ma non tali da giungere alla piena soddisfazione
del bisogno sessuale,
provava dopo un benessere insolito…
Brown-Séquard allora pensa che , dunque, il succo
segregato dai testicoli deve avere
una azione benefica sul sistema nervoso…
e che, per conseguenza, l’ iniezione di sperma
doveva far bene ai nervosi….
Ebbene, sopra idee tali, gabellate per esperienza,
si sono fabbricati preparati, si sono fondati
gabinetti di cura, si sono quasi creati dei medici specialisti,
sono state deluse le speranze e alleggerite le tasche di
mille malati.
Augusto Murri
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatie
Correlate a:
• Infezione da HCV
• Associazione dell’epatopatia a sindromi
complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale
• Colestasi
Manifestazioni sistemiche delle
epatopatie
Correlate a:
• Infezione da HCV
• Associazione dell’epatopatia a sindromi
complesse
• Insufficienza epatocellulare (acuta e cronica)
• Ipertensione portale
• Colestasi
Prurito
Xantomatosi
Acidi biliari
Colesterolo
Ittero
Bilirubina
Ritenzione/Rigurgito
COLESTASI
Ridotto flusso biliare verso l’intestino
Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari
Malassorbimento
Colestasi
Malassorbimento
Vit A
Vit D
Calcio
Emeralopia
Osteodistrofia
Alterzioni cutanee
Fatt.VII
Vit K
Difetti
coagulazione
Vit E
Neuropatie
Non c’è fenomeno quasi che non possa
mancare in malattie nelle quali esso pare
essenziale, e che non possa esistere in malattie,
dove par non debba esserci.
Augusto Murri
DISTRIBUZIONE
GEOGRAFICA
% HCV nei B-LNH
Italia
19.8
Svizzera
9.4
Spagna
20.3-11.7
Francia
2-20.8
Romania/Ungheria
29/23
UK
0
Giappone
11.3
Canada
0.2
USA LA
21.7-11.5
USA Missouri
1.4
USA NO
25.7
Negri,2004 Int J Cancer:111, 1-8
Perché una differente
distribuzione?
• Fattori genetici/etnici
• Prevalenza di HCV nella popolazione
generale
• Genotipo virale
• Istologia del LNH
Ipotesi patogenetiche
• LINFOTROPISMO dell’ HCV: ruolo
oncogeno diretto (?)
• STIMOLO CRONICO DEL SISTEMA
IMMUNITARIO DELL’OSPITE:
facilitazione allo sviluppo e selezione di
cloni abnormi
LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF
ALGORITMO DIAGNOSTICO GENERALE DELLA COLESTASI
Sospetto di colestasi
(sotria clinica, test biochimici, prurito,
ittero)
Ecografia epatobiliare
Vie biliari non
Vie biliari dilatate
dilatate
Tests specifici
per colestasi
intraepatiche
CPR
E
CPR
M
Biopsia
epatica
Ostacolo
visualizzato
CPR
E
Ostacolo
non
visualizzato
CPR
M
EUS
CPR
E
LINEE GUIDA AISF PER LA PRATICA CLINICA - AISF
CRITERI DIAGNOSTICI PER CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Criteri maggiori
Criteri minori
AMA positività > 1:40 (IF indiretta)
prurito che rihiede
trattamento
Biopsia epatica con lesioni dei
ittero con normalità della
coagulazione
dotti interlobulari compatibili con CBP
FA > a 2 volte i valori
normali
Diagnosi definitiva di CBP:
IgM superiori
2.8 g/dl + 4
2 criteri maggiori + 2 criteri minori oppure
1 criterioamaggiore
Schirmer test + (<10 mm di
criteri minori
secrezione
lacrimale in 5 min)
Diagnosi probabile di CBP:
2 criteri maggiori oppure 1 criterio maggiore + 2 criteri minori
Interferone (IFN)
• IFN naturale leucocitario
• IFN Linfoblastoide
• IFN-2a ricombinante
• IFN-2b ricombinante
• Beta IFN
• IFN peghilato
IPERTRANSAMINASEMIA
PREVALENZA NEGLI STATI UNITI: 7.9%
Solo il 31% ad eziologia definita
• 43.6% alcol
• 22.6% HCV
• 11% possibile emocromatosi
• 3.1% HBV
• 19% combinazione di più di uno di questi
fattori altre patologie
Am J Gastroenterol
Malattia da HCV
Manifestazioni sistemiche e associazioni
• Crioglobulinemia
• Linfomi
• Glomerulopatie
• Neuropatie periferiche
• Lichen planus
• Porfirie
• Tireopatie
• Diabete
• Psoriasi
• Artrite reumatoide
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFL
Comprende pazienti con semplice accumulo di grasso e
pazienti con steatosi + infiammazione ovvero con STEAT
Il consumo di alcol deve essere < 20 g/die.
Recente classificazione in 4 classi su base istologica:
CLASSE 1: steatosi semplice (soprattutto macrovescicol
CLASSE 2: steatosi con infiammazione lobulare
3 E CLASSE
4 = NASH epatocitaria
CLASSE CLASSE
3: come classe
2 + degenerazione
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Epidemiologia
• In USA (studio autoptico) :
Steatosi
nel 70% degli obesi
nel 35% dei non-obesi
NASH
nel 18.5% degli obesi
nel 2.7% dei non obesi
Wanless,
Hepatology 1990
• In Italia (studio ecografico - progetto
DIONYSOS) :
Steatosi
nel 16.4% dei soggetti sani
normopeso
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Storia naturale
•Il rischio a 5 anni di sviluppare cirrosi in pazienti in clas
è del 15%. Il 10% di HCC in cirrosi criptogenetiche deri
da NASH evolute
•Predittori clinici di istologia avanzata: età > 40-50 aa, o
diabete, dislipidemia (soprattutto ipertrigliceridemia).
•Anche se esistono ancora pochi studi longitudinali sulla
la sopravvivenza a 5 e 10 aa è stimata essere rispettiva
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFL
Fisiopatologia
Acidi grassi liberi
TNFalfa
Deficit di leptina o resistenza
Predisposizione genetica
Insulino-resistenza
Altri fattori:
farmaci
tossici (es. solventi idrocarburi)
deficit di colina
Accumulo di grasso
Danno cellulare
(steatoepatite)
danno diretto degli acidi grassi liber
stress ossidativo
anomalie mitocondriali
Polimorfismi (citochine?)
Cambiamenti
morfologici
Fibrosi - cirrosi
Infiammazione
IPERTRANSAMINASEMIA
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Aspetti clinici
Vista l’associazione con l’insulino-resistenza è sempre be
sensibilità all’insulina mediante uno dei seguenti metodi:
HOMA index calcolato come: insulina a digiuno x glicemia
Rapporto c-peptide / insulina
Test di tolleranza al glucosio
IPERTRANSAMINASEMIA
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Terapia
Regole generali
• Stop alcol
• Stop farmaci potenzialmente lesivi (es.
amiodarone,
steroidi)
tamoxifene, triciclici,
IPERTRANSAMINASEMIA
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
Terapia
Agenti citoprotettivi
Acido
ursodesosicolico
Agenti antiossidanti
Vitamina E
S-adenosil-metionina
N-acetilcisteina
Tutti hanno presentatoBetaina
risultati promettenti in esperie
si attendono
risultati da trial Metformina
randomizzati in corso
Agenti
anti-diabetici
IPERTRANSAMINASEMIA
DANNO EPATICO CRONICO – altre cause
Tratti clinici salienti
Emocromatosi
malattia autosomica
Test di screening Test probanti
Sat transferr >45%
Studio mutaz
recessiva 1:200
Aum. Ferritinemia
C282Y
M. Di Wilson
malattia autosomica
Bassa ceruplasmina
Cupremia
recessiva, 1:30000
Cupruria
anemia emolitica
analisi genetica
Epatiti autoimmuni
18% delle epatiti non virali
Biopsia
giovani donne, g.globul
ANA