Danno epatico da farmaci e alcol
Steatosi epatica
Cirrosi biliare primitiva
Colangite sclerosante primitiva
Patologia epatica da farmaci
Ampio spettro di sindromi clinicopatologiche in cui il danno epatico è
causato dall’assunzione di farmaci
• Il fegato è coinvolto nel 3-10% delle
reazioni avverse da farmaci
• Si stima che il 20-30% di insufficienza
epatica acuta sia correlata ai farmaci
• Ruolo chiave del fegato nei meccanismi di
biotrasformazione ed eliminazione dei farmaci,
in particolari di quelli assunti per via orale
• Fase 1 (biotrasformazione in metaboliti solubili
attraverso reazioni di ossidazione, idrolisi) si
svolge nel reticolo endoplasmico e può condurre
alla formazione di metaboliti tossici
• Fase 2 (coniugazione con ac. glicuronico,
glutatione, acido acetico ecc.) ha un significato
prevalentemente protettivo ed il danno epatico si
manifesta in caso di un difetto della reazione
• Molti farmaci subiscono trasformazioni
prevalentemente di un solo tipo
Meccanismi patogenetici
• Reazione tossica diretta
- legata alla tossicità intrinseca del farmaco e dipende da
una sovrapproduzione di metaboliti reattivi che alterano
importanti funzioni epatocellulari
- è dose dipendente, compare a breve distanza di tempo
e la riesposizione a dosi terapeutiche non provoca
danno
• Reazione idiosincrasica
- legata alla formazione di neo-antigeni epatocitari per
opera di metaboliti reattivi che si legano alle proteine
epatocitarie
- è dose indipendente, compare dopo un periodo
oscillante da 1 settimana ad 1 mese dall’assunzione del
farmaco e si può associare a reazioni di ipersensibilità
(febbre, brivido, artralgie, eritema cutaneo ecc)
- la riesposizione determina la ricomparsa in tempi più
brevi della prima volta
Quadri clinici
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Epatite acuta
Epatite colestatica
Colestasi
Epatite cronica (nitrofurantoina, ossifenacetina, isoniazide ecc)
Fibrosi epatica
cirrosi
Steatosi
steatoepatite
Criteri per la diagnosi
• Sospetto di epatotossicità
- farmaco già noto per il rischio epatotossico
- sequenza temporale
• Esclusione di altre cause
• Miglioramento dopo la sospensione
• Recidiva dopo la somministrazione
accidentale
Difficoltà diagnostica quando coesistono altre
cause !
Attenzione alla medicina alternativa!!!
Patologia epatica da alcol
• Danno acuto o cronico del fegato indotto
da uso incongruo di bevande alcoliche
• Responsabilità dell’etanolo (da solo o in
associazione con altri fattori) in circa il
50% delle cirrosi
• Rilevante problema sociale
• Obiettivo: ridurre il consumo alcolico al
giorno a 40 gr per l’uomo e 20 gr per la
donna
Metabolismo dell’etanolo
• Assorbimento per diffusione a livello dello stomaco, duodeno,
digiuno superiore
• 20% del metabolismo nello stomaco, 80% nel fegato (epatociti della
regione centro-lobulare)
• Il metabolismo dell’alcol nell’epatocita porta a:
- produzione di acetaldeide (Etanolo
CO2+H2O)
- produzione di radicali liberi
acetaldeide
ac.acetico
• Ruolo importante dei mitocondri dove si può verificare
- danno delle membrane
- rilascio di fattori mitocondriali
• Ruolo importante dell’epatocita che contiene numerosi sistemi
enzimatici per contrastare la produzione di specie radicaliche
• Quando le capacità di detossificazione si riducono si verifica uno
stress ossidativo con conseguente danno delle membrane cellulari
• L’alterata funzione mitocondriale porta ad una ridotta ossidazione
degli acidi grassi da cui accumulo di trigliceridi nell’epatocita
(steatosi)
Cofattori implicati nel danno epatico
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Fattori legati all’ospite
Durata ed entità del consumo
Predisposizione genetica
Sesso ed età
Dieta
Fattori esogeni
Virus epatitici
Xenobiotici
Quadri clinico-patologici
• Epatite acuta
• Steatosi epatica
• Epatite cronica
• Cirrosi
Patologia extra-epatica da alcol
• Cardiovascolare (cardiomiopatia dilatativa,
ipertensione arteriosa)
• Endocrino-metabolico (ipogonadismo,
iperestrogenismo, turbe del metabolismo
glucidico)
• Neuromuscolare (polineuropatia, demenza)
• Pancreas (pancreatiti acute e croniche)
• Emopoietico (deficit di folati, leucocitosi,
disfunzione piastrinica, alterazione dei
macrofagi e linfociti)
Steatosi non-alcolica:
spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla
presenza di grasso negli epatociti
Steatosi non-alcolica
Primitiva
Secondaria
•Diabete mellito (tipo II)
•Obesità
•Iperlipidemia
•Ipertensione arteriosa
Farmaci
•Estrogeni sintetici
•Amiodarone
•Nifedipina
•Corticosteroidi
•Aspirina
•Calcio antagonisti
•Tamoxifene
•Methotrexate
•Acido valproico
Varie
NUTRIZIONALE
•Malnutrizione
•Inattività fisica
•Nutrizione parenterale totale
•Rapido calo ponderale
•Chirurgia per l’obesità
•Abeta/ipobeta
lipoproteinemia
•Fegato grasso della
gravidanza
•Tossine ambientali
-Colite ulcerosa,
-M. di Crohn
•HIV
Trigliceridi
Obesità centrale
Pressione arteriosa
HDL Colesterolo
Glicemia basale
Sindrome metabolica
Insieme di fattori di rischio di origine
metabolica, tra loro correlati, che
inducono lo sviluppo di una malattia
cardiovascolare aterosclerotica
Patogenesi: Insulinoresistenza
Insulino resistenza
Condizione in cui quantità fisiologiche di insulina
producono una risposta biologica ridotta, cui consegue
iperinsulinemia
1. Grasso addominale resistente all’azione
antilipolitica dell’insulina
2. Aumentato flusso portale di acidi grassi
liberi diretti al fegato dove riducono la
sensibilità all’azione insulinica
3. Ridotta clearance epatica dell’insulina
Equilibrio dei grassi
Input
Grassi
Output
=
Captazione
Sintesi
Grassi
Degradazione
Eliminazione
Accumulo dei grassi
Grassi
>
Grassi
Steatoepatite non-alcolica
Steatosi
Infiammazione
Steatoepatite
NASH
Inflammation
non-alcolica
(NASH)
• Tipo 1: Steatosi
• Tipo 2: Steatosi + infiammazione
• Tipo 3: Steatosi + degenerazione
palloniforme
• Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o
corpi di Mallory
Tipi 3 e 4 sono considerati NASH
NASH = steatoepatite non-alcolica
Fattori di rischio per la progressione
della NASH verso la cirrosi
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Età > 50 aa
Body mass index > 28 Kg/m2
Attività necroinfiammatoria
ALT > 2x normale
AST/ALT > 1
Ipertrigliceridemia > 150 mg/dL
Insulino resistenza
Diabete mellito
Ipertensione
Colestasi intraepatica
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Da cause parenchimali
- epatiti virali
- epatite alcolica
- epatite da farmaci
- epatiti autoimmuni
- colestasi della gravidanza
Su base genetica
Sindromi da vanificazione dei dotti biliari non genetiche
- Cirrosi biliare primitiva (CBP)
- Colangite sclerosante primitiva (CSP)
- Colangite autoimmune (CBP AMA-negativa)
- Sindromi da overlap CBP o CSP/epatite autoimmune
- Duttopenia idiopatica dell’adulto
Infettive
- da colangite batterica
- da sepsi generalizzata
- da infezioni del fegato e delle vie biliari (virus, miceti, parassiti)
Da calcolosi intraepatica
Neoplastiche
- da sindrome paraneoplastica
- da infiltrazione epatica
- da compressione dell’albero biliare
Post-trapianto di fegato
Cirrosi biliare primitiva
Distruzione dei dotti biliari intraepatici con
progressiva fibrosi e cirrosi
Colangite sclerosante primitiva
Progressiva fibrosi e scomparsa dei dotti biliari
intra e/o extraepatici
Cirrosi biliare primitiva
Caratteristiche cliniche
PREVALE NELLE DONNE
• Malattia asintomatica
• Malattia sintomatica
• Malattia scompensata
Tests di laboratorio
ALP, GGT, Col, IgM
Autoanticorpi
AMA (Ab anti-mitocondrio)
Istologia
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
Anticorpi anti-mitocondrio
Tubuli del rene di ratto;
IFL più intensa a livello
delle anse di Henle
rispetto ai tubuli
prossimali e distali
Cellule parietali dello stomaco di ratto
Epatociti del fegato di ratto
CIRROSI BILIARE PRIMITIVA
(caratteristiche istologiche)
a)
b)
c)
d)
Stadio 1: Danno ai duttuli biliari
Stadio 2: Proliferazione duttulare
Stadio 3: Fibrosi con setti porto-portali
Stadio 4: Cirrosi micronodulare
Colangite sclerosante
primitiva
• Associata nel 50-70% dei casi a malattia
infiammatoria cronica intestinale
• Prevalente nei maschi (2:1), giovani
• Fattori infettivi, genetici, immunologici
• Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85%)
• Decorso variabile
• Incremento enzimi di colestasi
• Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)
COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA
ERCP/Colangio RMN
Anticorpi p-ANCA
Istologia