Accumuli Intracellulari
indicano un processo patologico all’interno della
cellula
Metabolismo della
cellula
compartimento
extracellulare
Es. stravaso ematico
Ambiente esterno
Es. polvere
Accumuli intracellulari
• Acqua ed
elettroliti
• Lipidi
• Carboidrati
• Proteine
• Pigmenti vari
Se la cellula è incapace di
metabolizzare una
sostanza, essa sarà
condannata a convivere
con tale sostanza
Accumulo di Liquidi
• Gocce isolate (vacuoli)
• Inondazione diffusa (Rigonfiamento
idropico)
Accumulo di liquidi
Vacuoli si possono
formare per
• Pinocitosi
• Fagocitosi
• Erniazione
Fisiologico:
Macrofagi attivati
Patologico:
Nefrosi osmotica:
Infusione di soluzioni
Ipertoniche di saccarosio
Vacuolizzazione massiva
dei tubuli contorti del rene
Accumulo di liquidi
• Rigonfiamento degli
organuli:
Fusione
lisosomiale
Cisterna
perinucleare
Accumulo di liquidi
Vacuoli si possono formare
per
• Erniazione: la cellula emette una
protuberanza fungiforme (ernia) che si
infiltra in un’altra cellula
• Invaginazione della
membrana cellulare
Sacco erniario
Cellule muscolari lisce
Es: nella media delle arterie
In seguito ad una contrazione
sostenuta (spasmo)
Ernie mioendoteliali
Vacuoli extracellulari
Es: tubuli contorti del rene da
ipopotassiemia (diarrea o vomito) o da
sovraccarico di soluzione fisiologica
Rigonfiamento cellulare
(cellule idropiche)
Avviene in seguito ad alterazione osmotica
Le cellule si ingrandiscono ma non sono ipertrofiche
• Rigonfiamento cellulare acuto
• Rigonfiamento cellulare cronico
Rigonfiamento cellulare acuto
Rigonfiamento cellulare acuto
Le pompe di membrana cessano di
funzionare.
In seguito:
•
•
•
ad interruzione di fonti di energia
per deficit di irrorazione
a causa di avvelenamento metabolico.
Rigonfiamento cellulare acuto
E’ indice di grave alterazione cellulare
perché può causare riduzione
del flusso ematico
Conseguenze gravi nell’encefalo
Rigonfiamento cellulare acuto
Riduzione del flusso ematico
Tossiemia gravidica o
eclampsia:
Proteinuria, Edema
Ipertensione,
Le cellule endoteliali dei
glomeruli si rigonfiano e
riducono il flusso del
sangue attraverso il rene
(Ischemia),
eclampsia
• Le cellule endoteliali dei
glomeruli si rigonfiano e
riducono il flusso del sangue
attraverso il rene (Ischemia),
provocando ipertensione
riduzione del flusso ematico
Fegato normale
Fegato dopo intossicazione da
tetracloruro di carbonio
Intossicazione sperimentale  l’inchiostro di china iniettato nel sangue
portale no defluisce per rigonfiamento epatico
Rigonfiamento cellulare cronico
Complicanze del
diabete:
• Cataratta
Cellule colpite:
• Cristallino
• Cellule di Schwann
•
Neuropatie
Consentono l’ingresso del
glucosio indipendentemente
dal controllo insulinico
Pertanto quando la glicemia
sale esse si sovraccaricano di
glucosio
Glucosio
Glucosio
Sorbitolo
Aldoso-riduttasi
Rigonfiamento
per osmosi
Morte cellulare
Fruttosio
Permeabilizzazione
della membrana
Incapacità di
metabolizzare
glucosio
Accumulo di Lipidi
Trigliceridi
Rivestiti di
membrana
Esteri del
colesterolo
Intralisosomiali
Fosfolipidi
“figure
mieliniche”
Intra ed extra
cellulari
Lipofuscina
Corpi residui
Accumulo di Trigliceridi
• Presenza fisiologica: nel fegato, nel
cuore, nel muscolo, nei condrociti
• Presenza in eccesso  steatosi
Organi colpiti dalla steatosi
Organi la cui energia deriva dall’ossidazione degli
ac. grassi:
• Corticale del rene
• Cuore
• Muscolo
• Fegato
Caratteristiche macroscopiche della
steatosi
• Pallore e sfumature giallastre dell’organo
• Aumento della massa dell’organo
• Riduzione della densità (TAC-Risonanza magnetica)
• Al taglio autoptico l’organo e morbido ed il bisturi rimane
unto
• Steatosi focale in caso di anossia (le variazioni locali di
rifornimento di ossigeno si riflettono sulla deposizione di
lipidi)
es.: anemia grave: gli epatociti steatosici si concentrano
nella zona centrolobulare dove c’e meno ossigeno
steatosi intorno agli infarti miocardici
Caratteristiche microscopiche della
steatosi
“Steatosi microvescicolare”
Gocce di grasso numerose, piccole,
e rivestite di membrana è tipica
nella steatosi tossica
Gocce libere nel citoplasma e tendono a
fondersi in unica grossa goccia (altre
forme)
GRADAZIONE
A) Grado 0: Fegato normale, senza deposito di grasso; B) Grado 1: steatosi lieve
C) Grado 2: interemedio fra steatosi lieve e severa; D) Grado 3 steatosi grave
quasi tutte le cellule hanno molti e grandi vacuoli di grasso
Steatosi nelle cellule muscolari
• Nelle cellule muscolari le gocce sono piccole e si allineano
come perle lungo file di mitocondri
Meccanismi Biochimici della steatosi
La steatosi richiede il rifornimento di
acidi grassi da altri tessuti. Essi possono
pervenire:
• Grassi della dieta  chilomicroni
• Grassi dai depositi adiposi  dai
trigliceridi si formano FFA (free fatty
acids) trasportati in circolo da albumina
• Sintesi de novo  dall’acetato
Gli ac. grassi liberi vengono assorbiti:
• dal fegato (30%)
• dal muscolo
I chilomicroni
• Tessuto adiposo (40%)
• Fegato (metabolizzati dai lisosomi)
Gli Ac grassi si uniscono al pool dei FFAs
Metabolismo degli acidi grassi liberi nell’epatocita
Dal sangue
FFA
FFA
FFA
Epatocita
Dalla sintesi
intracellulare
FFA+ Glicerolo
+ Colesterolo
+ Colina
mitocondriale
Trigiceridi
Esteri del
colesterolo
+ Apolipoproteine
Fosfolipidi
Lipoproteine
+ Glicerolo
+ Fosfato
Ossidazione
Struttura delle lipoproteine
Cause di steatosi
• Carenza di ossigeno:
meno acidi grassi vengono ossidati più ne rimangono per la
sintesi dei trigliceridi
•
•
•
•
Anossia anossica
Ostacolo nell’albero bronchiale
Difetto della membrana alveolare
Difetto del trasporto per insufficiente flusso sanguigno o
insufficiente # di GB (anossia anemica) o difetto di Hb
• Carenze Vitaminiche (niacina, riboflavina) importanti per
la catena respiratoria
• Anossia tossica (effetto tossico sul metabolismo
ossidativo) es. tossina difterica riduce l’ossidazione degli
ac.grassi per carenza di carnitina
Cause di steatosi
Alterazioni Nutrizionali:
• Ipernutrizione
• Digiuno : steatosi del fegato e cuore
(Es: Kwashiorkor= la malattia che il promogenito
prende quando nasce il secondo)
Ciò perché avviene?
Il calo della sintesi proteica blocca la sintesi e
l’esportazione delle LDL per carenza di
apolipoptoteina con conseguente ritenzione dei
componenti lipidici
Cause di steatosi
•
Effetti tossici e ormonali
Possono agire in diversi modi, bloccando vie metaboliche
diverse
•
1.
2.
3.
4.
Intossicazione da etanolo:
Riduzione nella secrezione di lipoproteine
Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo
Aumentata sintesi di ac.grassi e glicerolo
Ridotta ossidazione dei FFA per danno mitocondriale
• La steatosi è reversibile se si rimuove la
causa
• Quali danni provoca la steatosi?
La steatosi persistente degli alcolisti
porta alla fibrosi  cirrosi
Danno indiretto: Ridotto flusso sanguigno
Evoluzione del danno epatico cronico
Fegato sano
Fibrosi
Cirrosi
Epatocarcinoma
Ridotto flusso sanguigno
La steatosi da acidi grassi
Farmaci che hanno in comune la capacità di
inibire la beta-ossidazione mitocondriale
degli acidi grassi
Si arriva all’atrofia giallo acuta
Metaboliche
Obesità
Tossiche-Farmacologiche
Alcool
Diabete mellito
Corticosteroidi
Bypass digiuno-ileale
Tetracicline
Malnutrizione
Antivirali
Malassorbimento
Ac. Valproico (antiepilettico)
Nutrizione parenterale totale
Amiodarone (antiaritmico)
Malattie infiamm. croniche intestinali
Metotrexate
Iperlipidemia
Aspirina
Dismetabolismo congenito
(abetalipoproteinemia, galattosemia
Tirosinemi, ecc.)
Tetracloruro di Carbonio
Tricloroetilene
Fosforo giallo
Genetic
defects
MTP
PEMT
? HFE
Life stile
Obesity
Hyperinsulinemia
IR
FFAs
Apolipoprotein B-100
First hit
NAFLD
Hepatocytes
NASH
Cirrhosis
Second hit:
ROS
Activity of Cytochrome P450
Lipid peroxidation
Mitochondrial and peroxisomal abnormality
Gut-derived LPS, soluble mediators (cytokines - adipokines)
Activated hepatocytes
FFAs
Activated stellate cells
Stellate cell
Kupffer cell
Activated kupffer cells
Activated hepatocytes
Activated stellate cells
Activated Kupffer cells
Steatosi acuta della gravidanza
Insorge a gravidanza avanzata:
Cefalea, ittero, dolori addominali, coma epatico
Difetto genico latente dell’enzima 3idrossiacilCoA-deidrogenasi degli acidi grassi a
catena lunga
La madre non è in grado di metabolizzare i grassi
perché negli ultimi mesi si aggiungono quelli
provenienti dal feto
La steatosi può insorgere con
meccanismi di tipo ereditario
• Deficienza congenita di lipasi acida (malattia di
Wolman nei bambini; malattia da accumulo di esteri
del colesterolo negli adulti). Si ha accumulo di Tg e di
esteri del colesterolo nei lisosomi
• Miopatia da accumulo di lipidi per un difetto
ossidativo che causa deficienza da carnitina
Sindrome di Reye
Steatosi microvescicolare da aspirina
In bambini con questa sindrome (30%) trattati
con aspirina si sviluppa:
Sintomatologia neurologica da edema cerebrale,
Letargia, delirio, attacchi epilettici