Incontro Nazionale Neurofisiologia:
Nuove Strategie
“Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore
neuropatico”
Palermo, 29-30 novembre 2012
IVIg e farmaci immunomodulatori sono
efficaci nel dolore neuropatico
Si  Stefano Jann
No  Antonio Toscano
Discussants: Salvatore Cottone, Stefano Tamburin,
Nociceptor sensitization following injury
inflammation
FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE
NEUROPATICO
Fenomeni periferici
• Disfunzione delle fibre afferenti
• Effetti sul ganglio sensitivo
• Effetti sulle fibre integre
• Cross-talk
Fenomeni centrali
• Sensibilizzazione spinale
• Modificazioni modulazione discendente
• Plasticità centrale sovra-spinale
Cellule immunocompetenti
del nervo periferico
A riposo
Cellule di Schwann
Fibroblasti
Cellule endoteliali
Cellule dendritiche
Macrofagi
Mast cells
Attivate
↓
Chemochine
↓
neutrofili, macrofagi,
citochine infiammatorie
↓
danno a mielina e BNB
vasi
macrofago
assone leso
chemochine
linfocita T
mast cell
Ruolo del sistema immunitario nel dolore
neuropatico: modelli sperimentali
♦ Chronic constriction injury (CCI)
n. sciatico
(Bennett and Xie 1998)
♦ Legatura parziale (Seltzer, 1990)
♦ Sezione o legatura radici spinali
(Kim and Chung, 1992)
flogosi e DN:
ruolo dei macrofagi
♦ L’invasione macrofagica e la degenerazione assonale
correlano temporalmente con l’iperalgesia (Myers 1993)
♦ Dopo CCI, C57BL/Wld topi hanno ↓ iperalgesia
termica vs C57BL/6 temporalmente correlata al
ritardato arrivo dei macrofagi
♦ Immunoreattività endoneuriale a TNF-α (ma no Il1α e IL-1)  rapidamente in C57BL/6, ma in ritardo
nei topi C57BL/Wld.
(Sommer C and Schäfers M, 1998)
TNFa e DN
♦ Topi knock-out per TNFa: ritardato reclutamento (non
capacità fagocitica) di macrofagi  ritardata rimozione
della mielina (Liefner, 2000)
♦ Farmaci anti-TNFa riducono dolore neuropatico:
- Talidomide: TNFα endoneuriale (CCI)↓ dopo talidomide
(George, 2000)
- Etanercept
- ↓ iperalgesia in topi C57BL (dopo CCI) sia per via topica
(near-nerve injection) sia per via sistemica
(Sommer, 2001)
- ↓ attivazione microglia in trauma spinale
(Marchand, 2009)
Correlati clinici
♦ Differential expression of cytokines in painful and
painless neuropathies
(mRNS IL-2 e TNFα vs IL-4 e IL 10)
(Uçeyler N et al, 2007)
♦ Altered cytokines levels in blood and CSF of chronic pain
patients
(TNFα R in sangue e CSF associati con intensità dolore;  IL-10 correlazione inversa
col dolore) (Backonja, 2008)
♦ Neuropathic pain correlates with cytokine profile in
POEMS syndrome (IL-1, IL-6, TNFα) (Koike H, 2008)
Dolore e neuropatie immuno-mediate
♦ Pain as presenting symptom of CIDP
(Boukhris S 2007)
♦ Pain in Guillain-Barré syndrome (Ruts L, 2008)
♦ Pain-related expression of NGF, GDNF, IL-6,
and their receptors in vasculitic neuropathies
(Yamamoto M, 2003)
♦ Pain in immune-mediated neuropathies:
a multicentre prospective study
(Pazzaglia C, 2010)
Cellule immunocompetenti
dei gangli delle radici dorsali (DRG)
♦
♦
♦
♦
♦
Soma dei neuroni sensitivi
Cellule satelliti
Cellule dendritiche
Macrofagi
Cellule endoteliali
 oltre alla cellule neuronali, TUTTE le cellule
delle DRG sono cellule immunitarie in grado di
produrre citochine
Staining of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in
lumbar spinal cord increases following a sciatic nerve
constriction injury (Garrison CJ, 1991)
In the upper panels (a and b),
the spinal cord ipsilateral of
sciatic CCI is compared with
the spinal cord on the healthy
sciatic side. Clearly, these two
sides look different.
The lower panels (c and d)
provide a higher-power image
of dorsal horn astrocytes.
Compared with astrocytes on
the healthy spinal cord side
(c), astrocytes on the nervedamaged side (d; same
magnification as c) are
hypertrophied and more
darkly stained, which is a sign
of astrocyte activation.
Glia: counter-regulators
of opioid analgesia
(Watkins L, 2005)
♦ La glia ha R per oppioidi
♦ La morfina attiva la glia inducendo produzione di
citochine proinfiammatorie (che ↓ effetto analgesico
della morfina) e  R per oppioidi
 La glia diventa sempre più responsiva agli opioidi
♦ Somministrando morfina insieme con inibitori gliali ↓
tolleranza alla morfina
♦ Modulando farmacologicamente la glia si può
migliorare l’analgesia da morfina
Glial-neuronal interactions
♦ Come fa la glia spinale a sapere di doversi
attivare dopo il danno periferico?
♦ La fraktalina è la prima (ma non la sola)
chemochina (chemo-attractant cytokine)
identificata come segnale neurone-glia
♦ Nel midollo spinale R per la fractalina sono solo
nella microglia e  in condizioni di dolore
♦ Somministrazione intratecale di fraktalina 
dolore
Pros
• Convincing experimental evidence of immuneinflammatory-neural and glia-neural interactions in NP
• Interesting clinical results in ‘difficult’ pain conditions
(e.g.: CRPS, diabetic neuropathies)
• IVIg are safe drugs with limited side effects (vs.
corticosteroids and other immunosuppressants)
Cons
• Evidence mainly from case reports/series (limited
infos from RCTs)
• Unclear mechanisms of action (expecially for CNS)
• Possible PNS and CNS side effects of anti-TNFα
drugs
• Rehimbursement issues
Glia: a novel additional drug
target for neuropathic pain
Inibitori della microglia
♦ Fluorocitrato: blocca selettivamente
metabolismo astrociti e microglia:
(inib enzima aconitasi) inibisce
dolore neuropatico
♦ Minociclina (inibitore specifico della
microglia): blocca lo sviluppo di
dolore, ma NON riduce dolore già
presente  forse più importante
nell’iniziare che nel mantenere il
dolore