Il dolore tra corpo e psiche
Torino 5 ottobre 2013
Gestione del dolore acuto e cronico :
farmacoterapia ed oltre
Riccardo Torta
SCDU Psicologia Clinica e Oncologica
Dipartimenti di Neuroscienze e Oncologia
Città della Salute e della Scienza - Università di Torino
Quale approccio terapeutico
al dolore ?
OPPIOIDI FORTI
• morfina
• metadone
• ossicodone
• buprenorfina
• fentanyl
Dolore moderatointenso
VAS 7-10
OPPIOIDI DEBOLI
• codeina
• tramadolo
• tapentadolo
Dolore lievemoderato
NON OPPIOIDI
• ASA
• Paracetamolo
• FANS
Dolore lieve
TERAPIA ANTI
TUMORALE
chirurgia
radioterapia
VAS 4-6
VAS 1-3
TERAPIA
ANTALGICA
invasiva
TERAPIA
ADIUVANTE
antidepressivi
anticomiziali
cortisonici etc.
ADs
AEDs
Pain
Analgesics
Sedatives
Psychotherapies
4
Vinik A, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2:269–281.
Pain treatments
Peripheral
Analgesics
Antidepressants
Pain pathways
Mood Pain
Central Pain
pathways
pathways
Opioids
NNT 3–4
Morphine
GABA
Dopamine
μ-opioid receptor
• Opioids bind to μ-opioid receptors
• Side effects (sedation, dysphoria,
respiratory depression, constipation)
• d-opioid receptors (DOR) ligands
GABA
receptor
(less analgesic without such side effects)
Dopamine
receptor
Post-synaptic membrane
1. Gilron I, et al. CMAJ. 2006;175:265–275. 2. Moulin DE, et al. Pain Res Manage. 2007;12:13–21.
ricettario di Uruk (Mesopotamia)
2250 a.C. 15 principi vegetali
assiro-babilonesi : 250 principi vegetali
tra i quali cannabis e papavero
ideogrammi sumeri: hul (gioia) e gil (pianta)
Nella Cina (V° e VI° secolo a.C.)
erbario con 365 principi vegetali
fra cui canfora ed efedrina
Nella civiltà indiana dei secoli a.C.
piante medicinali con funzione analgesica,
fra cui oppio, cannabis ed aconito
autore
epoca
rimedio
add-on /note
Asclepiade di
Bitinia
I sec a.C.
Diacodio
(oppio)
vino, bagni caldi,
musica
autore
epoca
rimedio
add-on /note
Antonio Musa
Medico di
Augusto
(gotta)
Oppio, mirra
mandragora e
giusquiamo
bagni freddi
dieta vegetale
autore
epoca
Aulo Cornelio
Celso
autore
Galeno
14 aC- 37
dC
rimedio
Mandragora
giusquiamo
oppio
epoca
rimedio
129 -210 d.C
sine opio
medicina
claudicat
add-on /note
De re medica :
rubor tumor
calor dolor
add-on /note
cervello al centro
delle sensazioni
autore
Scuola
salernitana
autore
epoca
rimedio
add-on /note
VI sec dC
Cataplasma
di oppio,
giusquiamo,
mandragora
anestesia
topica
epoca
rimedio
add-on /note
Nicolò
Salernitano
VI sec dC
spugna intrisa
di oppio,
mandragora e
giusquiamo
Spongia soporifera
(anestesia
inalatoria)
autore
epoca
rimedio
1624-1689
Laudano
(oppio e
sherry)
Thomas
Sydenham
add-on /note
10 % oppio
(safety)
autore
epoca
Candace Pert
Solomon Snyder
1973
Recettori per gli oppioidi
nelle cellule nervose
Opioid system has been proposed as a novel target system for the treatment of depression:
mu-opioid receptor activation produces euphoria,
withdrawal from prolonged opiate use can induce depressive-like symptoms.
endogenous opioid peptide β-endorphin were decreased in depressed patients
Exogenous β-endorphin also had antidepressant properties in depressed patients
buprenorphine, oxycodone, and oxymorphone, have antidepressant actions in pts with TRD
ADs have antinociceptive and antidepressant effects through modulation of endogenous opioids
A chronic treatment by TCAs totally suppresses the mechanical allodynia in neuropathic C57Bl/6J mice.
This therapeutic effect is reversed by an injection of the delta-opioid receptor antagonist naltrindole.
The antiallodynic property of treatment is absent in mice deficient for the delta-opioid receptor gene.
DDD. Definined Daily Dose
2006
SITUAZIONE
IN ITALIA
SITUAZIONE IN ITALIA
2010
Morfina
formulazioni
Fentanyl
transmucosale
Via orale
a rilascio immediato
Idromorfone
Via orale
a lento rilascio
Via parenterale
sottocutanea
endovenosa
Fentanyl transdermico
cerotti transdermici
da 12, 25, 50, 75, 100 m/h
Cessione da gradiente concentrazione
Breakthrough Pain
7.
Opioids are the “rescue
medication” of choice
in the management
of breakthrough pain
Oppiofobia : chi riguarda ?
Medici
Familiari
oppiofobia
Pazienti
Oppiofobia: nei Pazienti e nei familiari
atteggiamento generale
50% paura della morfina
e quindi dubbi sull’iniziare il trattamentov
motivi della paura
48 % paura della dipendenza “La morfina causa dipendenza. Diventerò un drogato”
40% paura della morte :
la morfina significa che sono “ alla fine” oppure la morfina “ mi accorcerà la vita ”.
4% paura degli effetti collaterali “la morfina causa un mucchio di effetti collaterali “
4% paura del possibile insuccesso “ Cosa faccio dopo se non funziona ? ”
Marcin Schiller et al. 2007, Are the patients afraid of opioids?
Oppiofobia: nei Pazienti e nei familiari
condizionamenti culturali
corretta informazione
consapevolezza
motivazione
rete sociale e familiare
risonanza emozionale
aderenza alle terapie
I miti da sfatare (1)
La morfina ha un modesto effetto analgesico se assunta per os.
Non e' vero. Basta aumentare la dose
Il dolore neoplastico deve essere trattato con morfina per via parenterale.
No. L'80% dei casi si puo' curare con formulazioni orali
La morfina e' l'ultima opzione.
Sbagliato. Il dolore va prevenuto, non atteso.
Il trattamento programmato e continuativo e' molto piu' efficace
La morfina da' depressione respiratoria
Durante i trattamenti per os e' stata osservata molto raramente
Il rischio e' ridotto anche perche' la morfina non da' accumulo
La morfina da' dipendenza.
La dipendenza fisica e' fenomeno raro per questi pazienti.
La dipendenza nei malati di cancro e' un aspetto del tutto secondario.
De Conno,1998
I miti da sfatare (2)
La morfina da' sempre assuefazione.
E' vero, ma non presenta l'effetto-tetto.
In un soggetto che presenta assuefazione
non si ha un significativo aumento degli effetti collaterali aumentando la dose
La morfina da' sempre sonnolenza.
E' un fenomeno secondario, e raro.
Un buon monitoraggio delle dosi, consente in molti pazienti
una vita pressochè normale.
La morfina non puo' essere somministrata con altri analgesici.
Falso. E' possibile ed efficace l’associazione con altri farmaci
(FANS, oppioidi, antidepressivi,antiepilettici)
De Conno,1998
Cannabinoids
Cannabinoids bind to
CB1 (neurons) receptors
CB2 (mainly peripheral tissues) receptors
Stress-induced release of endocannabinoid
induces CB1 local activation of PAG
Related to SIA (Stress induced analgesia)
blocked by rimonabant (CB1 Antagonist)
not by naltrexone (μ-opioid antagonist)
CB2 :
Increase BDNF expression
A.Dray Pharmacological Modulation of Pain. In : Science of Pain, 2009.
Prostanoids
prostanoids cyclo-oxygenase (COX)
enzyme products
(PGE2, thromboxane, etc.)
occur during inflammation
Blocking of synthetic enzymes (COX1, COX2)
Inhibition of prostanoid receptors:
reduction of inflammatory pain
inflammation
nerve injury
cytokines therapy
COX1
COX2
Production
of spinal
PGE2
A.Dray Pharmacological Modulation of Pain. In : Science of Pain, 2009.
Glutamate
release
SITUAZIONE IN ITALIA
USO FF ANALGESICI
Signs of an inflammatory process, in
particular increased pro-inflammatory
cytokines and increased levels of
prostaglandine E2 (PGE2), have repeatedly
been described in major depression (MD).
As cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors
inhibit the PGE2 production and the
production of pro-inflammatory cytokines,
we performed a therapeutic trial with the
COX-2 inhibitor celecoxib.
70% della popolazione > 65 anni assume
almeno un FANS alla settimana.
Anti flogosi
Anti
aggregante
FANS
Anti
piretica
Anti
dolorifica
Effetto gastrolesivo (rischio emorragie
digestivo in anziano in politerapia)
Glutamate
selective agonists :
allodynia
mGluR1 /R5
Glutamate
mGlu2 /mGlu3
agonist:
reduction of
nerve terminal excitability
LAC
(L-acetyl-carnitine)
expression of mGlu 2/3
inflammatory hyperalgesia and allodynia
Ketamine administration has usually involved an anaesthesiologist infusing a single,
subanesthetic, intravenous dose, and required hospitalization for at least 24 hours
postinfusion.
Response rates in the open-label investigations and controlled trials have ranged from
25% to 85% at 24 hours postinfusion and from 14% to 70% at 72 hours postinfusion.
Although adverse effects have generally been mild, some patients have experienced
brief changes in blood pressure, heart rate, or respiratory rate.
Pregabalin modulates hyperexcited neurons
HAM – D
mean + SE
reduction
Preg 400 mg
- 5.3 + 0.5
Preg 600 mg
- 4.9 + 0.5
VLF 75 mg
- 5.1 + 0.5
PLA
- 3.0 + 0.5
Why using
antidepressants in pain ?
mood
pain
ADs
anxiety
stress
antidepressants
Indirect pain-mitigating effect
by reducing mood depression
Direct pain-mitigating effect
indipendent of effects on mood
pain
Stahl, 2002; Torta e Lacerenza, 2002; Leo, 2003
immune system
neurotransmitters
increased
neurotrasmitters
availability
reduced
pro-inflammatory
citokines levels
ADs
and pain
HPA axis
normalization
increased
BDNF-NGF
expression
hormones
CNS trophism
Psychological
interventions
and Pain
psychological processes :
Awareness
Expression
Experiencing
Emotional
modulation of pain
Modulation
pain catastrophizing
tendency to ruminate upon pain sensations
and feel helpless about pain
PC is associated with insecure attachment
Consequences of PC :
more intense pain
heightened pain behaviour
greater analgesic consumption
occupational disability
suicidal ideation
Increased use of healthcare services
RESILIENCE
reduced PFC
fear inhibition
ACC
Resilient individuals:
increased inhibition of amygdala responses
by the medial PFC in stressful situations
Cognitive reappraisal
More cognitive control
on painful stimulus
increased amygdala
activity
more adaptive coping strategies
against pain
CBT
Cognitive behavioral therapy
(CBT)
psychosocial intervention approach
identification
Therapist
changing
irrational thoughts
and beliefs
corrects any
inappropriate beliefs
associated with
replaces beliefs
with appropriate ones
maladaptive and
counterproductive
behaviors
improves more adaptive
coping skills and
behaviors
Patient’s cognitive
and
behavioral change
data of 60 patients with pain and mood depression,
randomly assigned to venlafaxine (VLF)
or combined therapy (COM: VLF plus B-APP).
Mini-Mac mean scores
80
70
60
50
40
30
20
10
0
gn
iti
ve
co
e
ct
iv
fe
af
so
m
at
ic
T0
T1
Torta et al., 2009
L’effetto placebo
fra Corpo e Psiche
farmacodinamica
aspetti
farmacologici
motivazione
cultura
aspetti
relazionali
farmaco
supporto
significato
farmacocinetica
aspetti
emozionali
temperamento
aspetti
cognitivi
aspettativa
effetto
placebo
aumentata risposta
terapeutica da parte
di una sostanza attiva
risposta terapeutica
positiva da parte di
una sostanza inattiva
effetto non
farmacologico
di un farmaco
Stahl, 2002; Torta e Lacerenza, 2002; Leo, 2003
Psicologia del farmaco
Il significato di un farmaco
La cassa di risonanza culturale
Aspettative, efficacia ed effetti collaterali
Il farmaco come veicolo relazionale
Le valenze simboliche (forma, colore, somministrazione)
Effetto placebo
AD
neurobiologia
dell’analgesia
da placebo
Levine e
Gordon
naloxone
blocco effetto placebo
Nature,1984
Post-operative pain
computer
Open injection
BUPRENORPHINE
open
hidden
open
hidden
KETOROLAC
open
DIAZEPAM
hidden
0
open
hidden
Pharmacodynamic
effect
-1
STAI-S decrease
Pain reduction
0
TRAMADOL
Hidden injection
-2
-3
Benedetti et al (1995) Lancet 346: 1231
Amanzio et al. (2001) Pain 90:205-15
Colloca et al (2004) Lancet Neurol. 3: 679-684
-5
Psychological
effect
-10
-15
difference is
related to
expectation