Le complicanze croniche del
diabete: la neuropatia
Emanuele Bosi
Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Università Vita-Salute San Raffaele
Anno Accademico 2009-2010
Neuropatia Diabetica
Definizione:
Presenza di segni e/o sintomi di
disfunzione nervosa periferica in
persone con diabete, escluse altre
cause
Classificazione delle Neuropatie
Diabetiche
• Polineuropatia distale simmetrica
(sensitiva, motoria, autonomica, mista)
• Neuropatia prossimale simmetrica
• Neuropatia asimmetrica
– craniale
– truncale
– mononeuropatie (isolate o multiple)
– neuropatie da intrappolamento
• Neuropatia asimmetrica e
polineuropatia distale simmetrica
Alterazioni Morfologiche del Nervo
Surale di Diabetici con Neuropatia
• Fibre mieliniche:
– demielinizzazione
– degenerazione assonale e diminuzione del
numero
– clusters di rigenerazione
• Fibre amieliniche:
– degenerazione assonale e diminuzione del
numero
– rigenerazione (axonal sprouts)
Nervo Surale di un Soggetto Normale e
di un Paziente Diabetico con Neuropatia
Soggetto normale
Paziente diabetico
Masse Muscolari della Gamba
Diabetico con neuropatia
Soggetto normale
(Andersen et al., 1997)
Prevalenza della Polineuropatia
Diabetica
COMIND (1997)
Scionti (1994)
Dyck (1993)
Franklin (1991)
DCCT (1988)
0
5
10
15
20
25
%
30
35
40
45
50
Fattori di Rischio per lo Sviluppo
della Polineuropatia Diabetica
• Durata del diabete
• Grado di controllo metabolico
• Età del paziente
• Fattori di rischio cardio-vascolare
– Ipertensione arteriosa sistemica
– Iperlipidemia
– Fumo di sigaretta
• Presenza di altre complicanze
Quadro Clinico della Polineuropatia
Distale Simmetrica (sensitiva e motoria)
Sintomi:
– parestesie, iper-disestesie, dolore (urente,
profondo, lancinante, trafittivo)
– astenia muscolare
Segni:
– ipo- anestesia tattile, termica, dolorifica,
vibratoria, di posizione
– atassia
– riduzione-assenza dei riflessi osteo-tendinei
– ipostenia ed atrofia muscolare
Sensibilità Cutanee e Tipologia delle
Fibre Nervose Afferenti
Sensibilità
Recettore
Fibre afferenti
Vibratoria
Corpuscoli di Pacini
Aa (mieliniche)
Tattile pressoria
-
Corpuscoli di Meissner
Complessi di Merkel
Terminazioni di Ruffini
Aa (mieliniche)
Termica (caldo)
Termica (freddo)
Dolorifica
C (amieliniche)
Complessi neuritici
Ad (mieliniche)
C (amieliniche)
Ad (mieliniche)
Distribuzione
del Deficit
Sensitivo nella
Polineuropatia
Distale
Simmetrica
Diagnosi
• Anamnesi
• Esame obiettivo
• Rilievo quantitativo della sensibilità
(monofilamento, biotesiometro)
• Studio della funzione autonomica
• Studio elettrofisiologico (elettroneurografia:
valutazione delle velocità di conduzione
sensitiva e motoria)
San Antonio Consensus Conference
Miniquestionario per i sintomi
di neuropatia
Disturbi della sensibilità e motricità:
Ha mai notato la presenza di formicolio, intorpidamento,
addormentamento alle mani o ai piedi?
Ha mai avuto bruciori, trafitture, dolori o crampi alle gambe o
alle braccia?
Ha la sensazione di camminare su uno stato di gommapiuma
o di ovatta, o di non avvertire l’irregolarità del terreno su
cui sta camminando?
Le succede di non avvertire dolore quando si taglia o si
scotta?
Ha mai avvertito debolezza alle gambe nel salire o scendere
le scale?
A ciascuna domanda rispondere con:
0=mai, 1=qualche volta, 2=spesso
la sensibilita tattile
può essere testata
OMOGENEAMENTE
col monofilamento
di Semmes-Weinstein
di 10 grammi.
Quando il filamento
si piega, si è applicata
una forza di 10 gr
Monofilament Testing
Se si applica su 9 (6) zone del piede
e il paziente non avverte
la pressione del monofilamento
in più di 5 (3) zone
il paziente
non ha sensibilità tattile
La sensibilità vibratoria
può essere misurata con
un diapason o un biotesiometro,
applicati a livello malleolare
o sul 1° dito
Elettroneurografia: studio della conduzione nervosa
Parametri
velocità di conduzione (NCV)
latenza distale (NDL)
ampiezza sensitiva e motoria (SAP, MAP)
F wave latency, H reflex
Significato
 ampiezza  perdita degli assoni
 velocità  perdita di mielina
valutazione delle grosse fibre mileiniche
Sedi di valutazione nervi peroneo, surale, mediano
Vantaggi
elevata sensibilità e riproducibilità
correlazione con il grado di danno nervoso
“the most reliable and accurate
measure of peripheral nerve function”
Limiti
mancata valutazione delle piccole fibre
discomfort del paziente
ADA Statement on diabetic neuropathies
Recommendations for screening for chronic sensorimotor distal
simmetric polyneuropathy
How
1. Neuropathic symptoms
2. Careful examination of the feet and lower limbs
3. Neurological examination
- Temperature perception
- Pinprick perception
- Pressure perception (10 g monofilament)
- Vibration perception (128 hz tuning fork)
- Ankle reflexes
Who
At diagnosis in type 2 patients
5 years after the diagnosis in type 1 patients
When
Annually
Boulton AJ, et al. Diabetes Care 2005;28:956-62
Prevalenza del Sintomo Dolore
nella Neuropatia Diabetica
Partanen (1995)
Veves (1993)
Zeigler (1992)
Zeigler (1992)
Chan (1990)
0
10
20
30
Prevalenza (%)
40
50
Definizioni di dolore
• Dolore nocicettivo: dolore prodotto dalla
stimolazione dei recettori e trasmesso lungo vie
nervose normali
• Dolore neuropatico: dolore che può essere anche
indipendente dalla stimolazione dei recettori e che
viene trasmesso lungo vie nervose anormali
• Iperalgesia: sensazione accentuata di dolore
prodotta da uno stimolo doloroso
• Allodinia: percezione dolorosa di una stimolazione
di per sé non dolorosa
Prevalenza della Neuropatia
Autonomica
Ziegler
Neil
Stephenson
Ziegler
T2DM
T1DM
Maser
Neil
O'Brien
Dyberg
0
10
20
Prevalenza (%)
30
40
Neuropatia Autonomica Diabetica
e Apparato Cardiovascolare
• ipotensione ortostatica
• perdita del ritmo circadiano della pressione
arteriosa e della frequenza cardiaca
• anomala risposta cardiovascolare
all’esercizio fisico
• alterazioni del flusso coronarico
• ischemia miocardica silente
• allungamento dell’intervallo QT
• sclerosi di Monckeberg
• alterazioni del flusso periferico
Ipotensione Ortostatica
• E’ definita dalla caduta della pressione arteriosa
sistolica pari o superiore a 30 mmHg nel passaggio
dal clino- all’ortostatismo
• Nei pazienti diabetici l’ipotensione ortostatica è rara
(3-5%) e nella maggior parte dei casi non è
sintomatica
• Può essere più marcata al mattino, dopo il risveglio, e
può essere accentuata dalla assunzione di cibo e/o
dalla somministrazione di insulina; può inoltre avere
un andamento variabile nel tempo
• I dati sperimentali disponibili indicano che il principale
meccanismo patogenetico è una diminuita
vasocostrizione periferica
Alterazioni Funzionali Indotte
dalla Neuropatia Autonomica
• Apparato gastro-intestinale:
– alterazioni della motilità gastrica
– diarrea
– diminuita motilità colecistica
• Apparato genito-urinario:
– vescica diabetica
– disfunzione erettile
– eiaculazione retrograda
Gastroparesi Diabetica
Paziente con
diabete di tipo 1 di
lunga durata e
ritenzione
pressoché completa
di bario nello
stomaco dopo 1 ora
dalla
somministrazione
del mezzo di
contrasto.
Cistopatia Diabetica
Diabetico con N. A.
Soggetto normale
Aspetto ecografico
della vescica di un
paziente diabetico con
Neuropatia
Autonomica e
Cistopatia
(Yang e Bradley, 1999)
Uroflussimetria di un Soggetto Normale
e di un Paziente con Cistopatia Diabetica
Soggetto normale
Diabetico con Neuropatia Autonomica
(Yang e Bradley, 1999)
% di pazienti con DE
Prevalenza di Disfunzione Erettile in Diabetici
con e senza Neuropatia Autonomica
100
80
60
Assente
Presente
40
20
0
20-34
35-49
Età (anni)
50-59
(McCulloch et al., 1980)
Perché è Necessario Diagnosticare
la Neuropatia Diabetica
• Prevenzione delle complicanze tardive a livello
degli arti inferiori:
–ulcere plantari
–osteoartropatia di Charcot
–amputazioni non traumatiche degli arti inferiori
• Individuazione dei soggetti a rischio operatorio
• Indicazione della prognosi quoad vitam
Foot deformities resulting from neuropathy
Controllo
glicemico
TERAPIA DELLA
NEUROPATIA
DIABETICA
Terapia
patognetica
Analgesici
Farmaci Usati per la Terapia della Neuropatia
Diabetica in Trials Clinici Controllati
• Inibitori aldoso reduttasi
– Sorbinil, Tolrestat, Ponalrestat,
Epalrestat, Zopolrestat, Zenarestat
• Inibitori glicazione proteica
– Aminoguanidina
• Acidi grassi essenziali
– Acido g-linolenico
• Antiossidanti
– Acido α-lipoico
• Fattori di crescita
– Nerve Growth Factor
• ACE-inibitori
– Trandolapril
• Attivatori metabolismo lipidico • Inibitori della PKC
– Acetil-carnitina
– LY333531
Farmaci Utilizzabili per la Terapia
del Dolore da Neuropatia Diabetica
• Antidepressivi
– Amitriptilina
– Desipramina
– Imipramina
– Duloxetina
• Analgesici centrali
– Tramadolo
• Anestetici locali
– Lidocaina
• Antiaritmici
– Mexiletina
• Oppiacei
– Ossicodone CR
• Anticonvulsivanti
– Gabapentin
– Pregabalina
• Nitrati
– ISDN spray
• Antiossidanti
– Ac. Lipoico
• Alcaloidi vegetali
– Capsaicina 0.075%