Congresso Regionale SID AMD Lazio 2013 Tecnologia Nuove Terapie e Gestione Complessa del Paziente Diabetico 10-11 Maggio 2013 Sessione Operatori L’approccio multidisciplinare La neuropatia diabetica Vincenza Spallone Dipartimento di Medicina dei Sistemi Università di Tor Vergata, Roma Outline Neuropatia diabetica • Rilevanza clinica • Aspetti particolari • lʼinsensibilità • il dolore • lʼinstabilità Classificazione Neuropatie diabetiche: classificazione Neuropatie focali e multifocali • mononeuropatie (craniali e focali degli arti) • radiculopatie toracoaddominali • amiotrofia o radiculoplessopatia lombosacrale Polineuropatie simmetriche • sensitivomotoria cronica (dolorosa e non) • dolorosa acuta • autonomica Neuropatie non diabetiche associate al diabete • neuropatie da intrappolamento • CIDP (poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante cronica) Adattata da: Thomas PK. Diabetes 46 Suppl 2:S54-S57, 1997; Boulton A et al Diabetes Care 28: 956-962, 2005 Definizioni Polineuropatia Diabetica Polineuropatia simmetrica sensitivo-motoria lunghezza-dipendente nei pazienti diabetici attribuibile ad alterazioni metaboliche e microvascolari conseguenti all’esposizione a iperglicemia cronica e a cofattori di rischio cardiovascolare. Neuropatia Diabetica Dolorosa Forma di polineuropatia simmetrica sensitivomotoria cronica in cui è presente dolore neuropatico* come diretta conseguenza delle anormalità del sistema somatosensitivo periferico in persone diabetiche. Tesfaye S et al for The Toronto Neuropathy Expert Group. Diabetes Care 33:2285-2293, 2010 *Definizione di dolore neuropatico: “dolore che nasce come diretta conseguenza di una lesione o malattia del sistema somatosensitivo” (Treede R-D et al. Neurology 70: 1630-1635, 2008) La clinica della polineuropatia diabetica Polineuropatia Diabetica: clinica e stadiazione • >80% delle neuropatie diabetiche • esordio insidioso • polineuropatia sensitivomotoria lunghezza dipendente simmetrica distale cronica • comorbilità: retinopatia e nefropatia diabetica Boulton A. Diabetes Metab Suppl 3:55-65, 1998 MC di 57 anni, diabete di tipo 2 da 20 anni • cardiopatia ischemica • pregressa amputazione minore a destra • flemmone pianta piede sinistro dopo lesione da caduta accidentale • scarsa sintomatologia dolorosa • polineuropatia diabetica con insensibilità al monofilamento 10 g e alla puntura di spillo Epidemiologia Polineuropatia Diabetica e Neuropatia Diabetica Dolorosa: epidemiologia 15% 15% 70% • il 30% dei pazienti diabetici ha la polineuropatia diabetica • il 15% ha la forma dolorosa di polineuropatia diabetica Shaw JE et al In: Gries FA et al Textbook of diabetic neuropathy 2003: p. 64-82. Fedele D et al Diabetes Care 1997;20:836-43. Daousi C et al Diabet Med 2004;21:976-82. Davies M et al Diabetes Care 2006;29:1518-22. Ziegler D et al Pain Med 2009;10:393-400. Van Acker K et al Diabetes Metab 2009;35:206-13. PND: polineuropatia diabetica Rilevanza clinica della neuropatia diabetica Patogenesi dell'ulcera: ruolo della neuropatia DIABETE MELLITO Neuropatia motoria Limitata Mobilità Articolare Angiopatia sensitiva autonomica alterazioni posturali e ipoestesia coordinazione dolorifica e propriocettiva anomala regolazione del flusso deformità e alterato carico biomeccanico macro anidrosi cute secca fissurazioni ischemia callosità trauma trauma trauma ulcera calzature inadeguate trascuratezza scarsa educazione infezione gangrena amputazione gangrena Types of ulcers Neuropathic Neuropathic Neuro-ischemic Neuro-ischemic Ischemic Ischemic Note: > 50% infected Diabetic neuropathy in 86% Other neuropathic deficits in 7% Rilevanza clinica della neuropatia diabetica Impatto clinico della Polineuropatia Diabetica PND (30%) Dolore neuropatico (15%) Deficit neuropatici Disabilità ↑ mortalità Ulcere ↑ costi ↓ QoL Infezioni Mod. da Gries FA et al Textbook of Diabetic Neuropathy, 2003 Forsblom CM et al Diabetologia 1998; 41:1253-1262 Coppini D et al J Clin Epidemiol 2000; 53: 519-523 Hsu W-Cet al Eur J Neurol 2012; 19: 1192–1198 Charcot Amputazioni NDD e QoL Impatto della NDD sulla qualità di vita (QoL) La NDD si associa a peggiore QoL rispetto a • popolazione generale • diabetici senza NDD • diabetici con PND non dolorosa • diabetici con dolore cronico non neuropatico. Compromessi molti aspetti della QoL con decurtamento rilevante della percezione soggettiva di salute. Non definito in maniera chiara il ruolo confondente delle comorbilità sulla relazione tra NDD e QoL. Galer BS et al. Diabetes Res Clin Pract 2000 Gore M et al. J Pain Symptom Manage 2005; Gore M et al. J Pain 2006; Tölle T et al. J Diab Compl 2006; Davies M et al Diabetes Care 2006; Van Acker K et al. Diabetes & Metabolism 2009; Doth AH et al. Pain 2010; NDD e comorbilità , 2006 80% of 255 patients with PDPN reported ≥1 chronic medical comorbidity PVD: peripheral vascular disease COPD: chronic obstructive pulmonary disease CHD: congestive heart disease PDPN is associated with sleep disturbance, depression and anxiety Relazione tra dolore, sonno e depressione nel diabete Relazione tra dolore, sonno e depressione nel diabete depressione diabete problemi sonno dolore cronico Circolo vizioso con disturbi del sonno e dolore cronico che si alimentano e potenziano l’un l’altro. Spallone V. La neuropatia diabetica dolorosa. Elsevier Srl 2011, p.24 Quanto costa la PND? Each 1-point increase in NTSS-6-SA score (range 0-22) predicted a 6% increase in primary and secondary care costs and a 3% increase in drug costs. Spesa annua farmaceutica da 951 a 1481 € Spesa annua totale da 2573* a 5136 € La PND sintomatica comporta il raddoppio della spesa sanitaria * 2991 in Italia (CODE-2) Rilevanza clinica della neuropatia diabetica Impatto clinico della neuropatia diabetica alta prevalenza ↑ rischio ulcere e amputazioni ↑ rischio dolore neuropatico ↑ morbilità ↑ costi medici diretti e indiretti ↑ costi sociali Indagine su assistenza diabetologica in Piemonte Poche Strutture eseguono lo screening della neuropatia autonomica La diagnosi della neuropatia diabetica Percorso diagnostico nella polineuropatia diabetica Diagnosi Modalità diagnostiche della Polineuropatia Diabetica 1. Valutazione sintomi neuropatici positivi e negativi sensitivi e motori 2. Esame neurologico sensibilità forza muscolare riflessi 3. Valutazione quantitativa delle sensibilità 4. Studio elettroneurografico 5. Test autonomici 6. Valutazione morfologica delle fibre nervose Diagnosi clinica Elementi della diagnosi della PND e NDD Diagnosi della Polineuropatia Diabetica • Valutazione dei sintomi e segni neuropatici • questionari validati per sintomi (MNSI-Q, NSS) • sistemi a punteggio per esame neurologico (MNSI/DNI, NDS, MDNS) • dispositivi di screening maneggevoli (diapason 128 Hz, monofilamento 10 g) • Diagnosi e valutazione del dolore neuropatico • screening tool (LANSS Pain scale, DN4, NPQ, painDETECT, ID-pain) • assessment tool (NPSI) e scale del dolore (VAS, NRS) • questionari per impatto sul sonno (MOS Sleep Scale) e su QoL (BPI) • Diagnosi differenziale vs altre cause di neuropatia o dolore • anamnesi ed esame clinico, esami di laboratorio (come vitamina B12 e immunofissazione) e strumentali se necessari MNSI-Q: Questionario del Michigan Neuropathy Screening Instrument; NSS: Neuropathy Symptom Score; MNSI: Michigan Neuropathy Screening Instrument; DNI: Diabetic Neuropathy Index; NDS: Neuropathy Disability Score; MDNS: Michigan Diabetic Neuropathy Score; LANSS Pain Scale: Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs Pain Scale; NPQ: Neuropathic Pain Questionnaire; DN4: Douleur Neuropathique en 4 questions; NPSI: Neuropathic Pain Symptom Inventory; VAS: visual analog scale; NRS: numerical rating scale; MOS Sleep Scale: Medical Outcomes Study Sleep Scale ; BPI: Brief Pain Inventory; Adattata da: Argoff CE et al. Mayo Clin Proc 81 (4 Suppl):S12-S25, 2006; Belgrade MJ et al. Mayo Clin Proc 81 (4 Suppl): S26-32, 2006; Quattrini C et al. Diabetes Metab Res Rev 19 Suppl 1:S2-S8, 2003 Valutazione dei sintomi neuropatici Il Questionario del Michigan Neuropathy Screening Instrument Per favore risponda alle domande seguenti su come sente di solito le sue gambe e i suoi piedi, segnando la casella del sì o del no si 1. Sente le gambe e/o i piedi addormentati? 2. Ha mai bruciori alle gambe e/o ai piedi? 3. I suoi piedi sono ipersensibili al tatto? 4. Ha crampi alle gambe e/o ai piedi 5. Ha mai punture di spillo alle gambe e/o ai piedi? 6. Le dà fastidio il contatto delle lenzuola sulla pelle? 7. Quando entra nella vasca o nella doccia, è incapace di distinguere tra acqua calda e fredda? 8. Ha mai avuto ulcere ai piedi? 9. Il suo medico le ha mai detto che lei ha la neuropatia diabetica? 10. Si sente debole per la maggior parte del tempo? 11. I suoi sintomi peggiorano di notte? 12. Le fanno male le gambe quando cammina? 13. Non è in grado di sentire i piedi quando cammina? 14. La pelle dei suoi piedi è così secca da rompersi? 15. Ha mai avuto un’amputazione? Totale punteggio no /15 Feldman EL et al. Diabetes Care 17:1281-1289, 1994 Valutazione dei segni neuropatici Diabetic Neuropathy Index (DNI) Punteggio (per ogni lato) Ispezione del piede • deformità • cute secca, callosità • infezione • ulcera Riflesso achilleo Sensibilità vibratoria all’alluce (diapason) Assenti = 0 Presenti = 1 (se ulcera + 1) Presente = 0 Con rinforzo* = 0.5 Assente = 1 Presente = 0 Ridotta* = 0.5 Assente = 1 Punteggio finale = 0-8 * presente solo con manovra di Jendrassik ** se la vibrazione non è più avvertita dal paziente ma lo è ancora dall’esaminatore sul pollice per ≥10 sec Anormale se >2 In 8757 diabetici il DNI ha dimostrato semplicità di uso, breve durata e accuratezza diagnostica accettabile rispetto ad una diagnosi con esame neurologico completo e studio della conduzione nervosa. Fedele D et al. Diabetes Care 20:836-843, 1997 Il monofilamento 10 g Sensibilità alla pressione con filamento 10 g Filamento 10 g Modalità pre-stressare il filamento premere su cute integra perpendicolarmente fino a piegarlo per 2 secondi e rimuoverlo Sedi dorso dellʼalluce Stimoli 10 (3 sham) per sede Anormale <8 risposte corrette In accordo con il MIchigan Diabetic Neuropathy Score. Feldman E et al. Diabetes Care 17:1281-1289, 1994 Insensibilità al monofilamento e rischio ulcerazione RR per ulcera RR per amputazione 3.1-9.99 2.9-17 La diagnosi della PND secondo le linee guida ADA Statement sulle Neuropatie Diabetiche Raccomandazioni per lo screening della polineuropatia diabetica Come 1. Sintomi neuropatici 2. Ispezione accurata di piedi e arti inferiori 3. Esame neurologico sensibilità termica sensibilità alla puntura di spillo sensibilità pressoria (filamento 10 g) sensibilità vibratoria (diapason 128 Hz) riflessi achillei Chi alla diagnosi nei diabetici di tipo 2 dopo 5 anni nei diabetici di tipo 1 Quando ogni anno Boulton AJ et al. Diabetes Care 28:956-962, 2005 Grading di certezza diagnostica Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group: Criteri per la diagnosi di PND Sintomi neuropatici o Deficit sensitivi distali e simmetrici o Riduzione riflessi achillei PND possibile Sintomi neuropatici e Deficit sensitivi distali e simmetrici o Riduzione riflessi achillei PND probabile più Anormalità Conduzione Nervosa o Anormalità Studio piccole fibre (biopsia cute o soglie termiche) PND confermata Tesfaye S et al for The Toronto Neuropathy Expert Group. Diabetes Care 33:2285-2293, 2010 Indicazioni all’esame elettrodiagnostico Presentazione atipica di sintomi e segni suggestiva di neuropatie diverse dalla PND Necessità di invio al neurologo e di indagini elettrodiagnostiche • Presenza di segni motori • Distribuzione asimmetrica e/o prossimale • Progressione rapida • Piede cadente • Dolore al rachide cervicale o lombare • Familiarità per neuropatie Il dolore neuropatico Definizione di dolore neuropatico Dolore che nasce come diretta conseguenza di una lesione o malattia del sistema somatosensitivo Treede R-D et al Neurology 70: 1630-1635, 2008 Caratteristiche del dolore neuropatico Definizione di dolore neuropatico Dolore che nasce come diretta conseguenza di una lesione o malattia del sistema somatosensitivo Treede R-D et al Neurology 70: 1630-1635, 2008 Caratteristiche del dolore neuropatico nella NDD Tipo urente, scattante, trafittivo, tagliente, a scossa elettrica, puntura di spillo, lancinante, crampiforme, come un gelo, come pizzico, come mal di denti, pulsante Durata continuo-permanente, parossistico (dolore spontaneo) Localizzazione simmetrica distale, arti inferiori prima, poi mani Andamento esacerbazione notturna Manovre Interferenti alleviato da raffreddamento accentuato da appoggio plantare parestesie, disestesie, iperestesie, allodinia, iperalgesia (dolore evocato) Sintomi Associati Ricadute Cliniche insonnia, inabilità, depressione, ↓QoL disestesia: sensazione anormale spiacevole, sia spontanea sia evocata allodinia: dolore evocato da stimoli non dolorosi iperalgesia: risposta dolorosa esagerata a stimoli dolorosi di lieve intensità Screening tool: DN4 Douleur Neuropathique en 4 questions (DN4): versione italiana • 2 domande con 7 item su tipo di dolore e sintomi sensitivi positivi associati (DN4-Interview) • 3 item di esame neurologico nell’area del dolore • Cut-off 4 suggerisce un dolore neuropatico • Sensibilità 82-83%, specificità 78-90% rispetto alla diagnosi clinica Bouhassira D et al. Pain 2005 Perez C et al. Health Qual Life Outcomes 2007 Scale del dolore Scale del dolore: scale analogiche visive e ordinali numeriche Visual Analogue Scale (VAS) (Huskisson EC, Lancet 1974) Please rate your current neuropathic pain by making one mark on the 100mm line below: Scala di Likert a 11 punti No dolore 0 Fai un cerchio intorno a quel numero che descrive meglio ll tuo dolore 1 2 3 4 5 6 7 8 Dolore peggiore immaginabile 9 10 VRS easier for patients, VAS more apt to treatment trials because it allows parametric statistics, 11-point Likert NRS is a good compromise (EFNS grade C recommendations) Cruccu G et al. Eur J Neurol 11: 153-162, 2004 Assessment tool: BPl Brief Pain Inventory: versione italiana Body map, 8 item sul dolore e 7 sulla sua interferenza sulla vita quotidiana Caraceni A et al. Pain 1996 Valutazione della risposta al trattamento Impressione globale di cambiamento del paziente (PGIG: Patient’s Global Impression of Change) Spunti la casella corrispondente alla definizione che descrive meglio la variazione del suo stato generale da quando ha iniziato ad assumere il farmaco molto molto migliorato molto migliorato un po’ migliorato nessun cambiamento un po’ peggiorato molto peggiorato molto molto peggiorato Algoritmo diagnostico della NDD Percorso diagnostico in un paziente diabetico con dolore agli arti inferiori Dolore agli arti inferiori in un paziente diabetico Diagnosi di PND • sistemi a punteggio per sintomi • sistemi a punteggio per segni • monofilamento 10 g • valutazione quantitativa sensibilità • esame elettroneurografico Esclusione di altre cause di polineuropatia • storia generale • esame clinico • esami ematochimici se necessari Diagnosi di dolore neuropatico • screening tool per dolore neuropatico (DN4, painDETECT, etc) • storia clinica ed esame obiettivo Valutazione qualità e intensità del dolore • scale intensità dolore (VAS, NRS) • questionari del dolore (BPI, NPSI, ecc) PND + dolore neuropatico nella stessa sede Neuropatia Diabetica Dolorosa Trattamento e valutazione della risposta (NRS, BPI, PGIC) Spallone V et al Clin J Pain 2012;28:726-43 Trattamento della PND Trattamento patogenetico della NDD Correlati clinici della PND Polineuropatia Diabetica: fattori di rischio e correlati clinici • Durata diabete • Controllo glicemico • Retinopatia, nefropatia, neuropatia autonomica • Ipertensione arteriosa (tipo 1) • Età 9 • Fumo (tipo 1) • Altezza 7, 9 • BMI. peso 9 • Obesità addominale 1, 2, 7 • Dislipidemia (basso HDL 3, alti Trigliceridi 3, 8, alto Colesterolo 6) • Inattività fisica 2 • Grave chetoacidosi • Malattia cardiovascolare • Vasculopatia arti inferiori 1, 2 • Bassi livelli peptide C (tipo 1) 4 • Ipoinsulinemia e terapia insulinica (tipo 2) 5 • Alcol • Deficit vitamina D 9, 10 Shaw JE et al. Textbook of Diabetic Neuropathy Thieme 2003; Tesfaye S et al. NEJM 2005; 1Ziegler D et al. Diabetes Care 2008; 2 Ziegler D et al. Eur J Pain 2009; 3Van Acker K et al. Diabetes & Metabolism 2009; 4Panero F et al. Diabetes Care 2009; 5Pop-Busui R et al J Peripheral Nerv Syst 2009; 6 Sibal L et al Ann NY Acad Sci 2006; 7Davis TME et al Diabetologia 2008; 8Wiggin TD et al Diabetes 2009; Sun JK et al Diabetes Care 2011; 9 Shebab D et al Diabet Med 2012; 10 Soderstrom LH et al Diabet med 2012 Controllo glicemico e PND Effetti del controllo glicemico su sviluppo e progressione della PND Studio clinico Tipo diabete Follow-up (anni) Efficacia protettiva DCCT Study 1 6.5 sì Stockholm D.I. Study 1 10 sì Oslo Study 1 8 sì UKPDS Study 2 15 sì (solo su anormalità VPT) Kumamoto Study 2 7 sì VADT Study 2 6 no Steno 2 Study 2 7.8 no ACCORD Study 2 5 sì (solo su anormalità achillei, MNSI, filamento 10 g) ADVANCE Study 2 5 no Trattamento intensivo dell’iperglicemia • evidenza netta di efficacia nel diabete di tipo 1 con beneficio persistente (studio EDIC) per memoria metabolica “attiva” o prolungamento del beneficio acquisito • evidenze limitate e non univoche nel diabete di tipo 2 Farmaci utilizzati per la terapia patogenetica della PND: indicazione del meccanismo patogenetico su cui intervengono i farmaci ed evidenze cliniche Terapie patogenetiche della PND Anormali t à Farmaco Target terapeuti c o ↑ attività della via dei polioli Inibitori aldosoreduttasi Sorbinil Tolrestat Ponalrestat Zopolrestat Zenare s t a t Lidoresta t Epalres t a t Ranire s t a t ↓ sorbitolo e fruttosio nel ner v o ↑Stress ossidativo Acido -Lipoic o Vitamina E e C ↓ RO S Ipossia nervo Vasodilatato r i Trandolapril VEGF1 6 5 ↑ flusso ematico Inibitori PKCRubossistauri n a ↑ flusso ematico ↓L-acetilcarnitin a L-acetilcarniti n a ↑ ATPasi Na -K ↓ disfunzione mitocondrial e ↓ Sintesi GLA Acido -linoleni c o ↑ metabolismo EF A sospes o ↑ AGE Aminoguanidi n a ↓ accumulo AGE sospes o ↓ C-pepti d e C-peptid e ↑ flusso ematico efficace in 2 trial di fase II ↓ Neurotrofism o NGF rigenerazion e ↑ cresci t a ineffi c a c e ↓ Insulina Actovegina azione simil-insulini c a efficace in 1 RCT ↑ PKC PKC: proteinchinasi C; GLA: acido γ-linolenico; AGE: prodotti finali glicosilazione; EFA: acidi grassi essenziali; EA: evento avverso; RCT: studio clinico randomizzato controllato VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor Mod. da Spallone V. La neuropatia diabetica dolorosa. Elsevier Srl 2011, p.51 Evidenze clini c h e sospeso (EA) sospeso (EA) ineffi c a c e sospeso sospeso (EA) sospeso (EA) in commercio in Giappone efficace in 1 trial di fase II e studio di estensione inefficace in 1 RCT efficace in 4 su 5 RCT inefficaci ↑ angiogenesi ↑ neurotrofismo efficace in 1 trial di fase II efficace in 1 trial di fase II scarsa efficac i a + + efficace in 1 RCT inefficace in 2 RCT Trattamento della NDD Il trattamento del dolore neuropatico Trattamento della NDD Gestione terapeutica della NDD Obiettivi Ridurre il dolore Ridurre disagio psichico Migliorare QoL Migliorare funzione fisica Attenzione a • Controllo diabete e patologie associate • Cura dei piedi Strumenti • farmaci: efficacia, sicurezza • educazione del paziente Caveat • età • comorbilità Spallone V MeDia 2009;9:1-14 Trattamento della NDD Meccanismi del dolore neuropatico Definizione di dolore neuropatico “dolore che nasce come diretta conseguenza di una lesione o malattia del sistema somatosensitivo” (Treede R-D et al. Neurology 70: 1630-1635, 2008) Meccanismi e livelli interessati Recettore o terminale nervoso • sensibilizzazione periferica/infiammazione neurogenica • iperespressione canali Nav e TRPV Fibre nervose • generazione ectopica di scariche ad alta frequenza in fibre danneggiate o rigeneranti Sinapsi • sensibilizzazione centrale • ↑ attivazione canali Ca++ e ↑ eccitabilità Neuroni centrali (alterazioni anatomiche postsinaptiche) • reinnervazione aberrante • perdita di interneuroni inibitori Sistema di modulazione discendente • disfunzione con disinibizione Trattamento della NDD I farmaci per la terapia sintomatica della NDD Farmaci di 1° livello antidepressivi triciclici antidrepessivi serotoninergici noradrenergici (SNRI) α2-δ ligandi dei canali del calcio Farmaci di 2° livello oppioidi, tramadolo Farmaci di 3° livello antidepressivi serotoninergici antiepilettici Terapie locali capsaicina Terapie fisiche neurostimolazione Trattamento della NDD Criteri per la scelta e individualizzazione del trattamento Trattamento della NDD Terapia sintomatica della NDD: farmaci di 1ª e 2ª linea Classe 1ª line a TCA Farmaco Amitriptilina Imipramina SNRI Venlafaxina RP Duloxetina Gabapen t i n 2 ligan d i Pregabali n 2ª line a Oppioid i Tramadol o Ossicodone CR Dose (mg/d i e ) NNT NNH Eventi avv e r s i 25→150 25→150 150-22 5 60-120 900→3600 150→60 0 1.3-3 2.4 4.5-5.2 5.2 2.9 4.2 2.8 2.7 ND 7.9 3.7 5.2 ++++ ++++ ++ ++ ++ ++ 50→400 10–6 0 3.4 2.6 7.8 ND ++ + ++++ TCA: antidepressivi triciclici SNRI: antidepressivi serotoninergici, noradrenergici NNT: number needed to treat NNH: number needed to harm Spallone V. La neuropatia diabetica dolorosa. Elsevier Srl 2011, p 74-75 ND: non disponibile Trattamento della NDD Vantaggi e limiti dei farmaci per la NDD Farmaco Vantaggi Limiti TCA Basso costo Efficacia Lunga titolazione Bassa tollerabilità Duloxetina Monosomministrazione No titolazione Azione antidepressiva Interazioni farmacologiche Effetti noradrenergici Gabapentin No interazioni farmacologiche Lunga titolazione 3 somministrazioni Farmacocinetica non lineare Pregabalin No interazioni farmacologiche Breve titolazione Azione ansiolitica 2-3 somministrazioni Edema, aumento di peso Tramadolo Uso in terapia rescue Dipendenza Ossicodone Basso costo Efficacia Dipendenza Limitata tollerabilità Trattamento della NDD Fattori da considerare nella scelta dei farmaci Comorbilità TCA SNRI (duloxetina) α2-δligandi (gabapentin, pregabalin) Insufficienza renale evitare aggiustare dose Insufficienza epatica evitare Anormalità cardiache o ECG evitare Intolleranza ortostatica evitare Depressione preferire Disturbo d’ansia generalizzato preferire preferire Interazioni farmacologiche evitare Aumento ponderale evitare preferire evitare Edemi Età avanzata Oppioidi evitare evitare cautela TCA: antidepressivi triciclici SNRI: antidepressivi noradrenergici, serotoninergici cautela Modificata da Argoff CE et al Mayo Clin Proc 2006 Gestione farmacologica stepwise del dolore neuropatico STEP 1 • Valutare e accertare diagnosi dolore neuropatico • Stabilire e trattare le cause • Identificare comorbilità rilevanti • Spiegare diagnosi e strategia terapeutica al paziente, stabilire aspettative realistiche STEP 2 • Terapia eziologica se indicata • Iniziare terapia sintomatica con TCA o SNRI (nortriptilina, desipramina/ venlafaxina, duloxetina) STEP 3 gabapentin o pregabalin • lidocaina topica • oppioidi in terapia rescue • terapie non farmacologiche • Valutare frequentemente dolore e QoL • Se dolore sceso a ≤3/10 con eventi avversi tollerabili proseguire con farmaco • Se dopo adeguato trial dolore ≥4/10 aggiungere 2° farmaco 1ª linea • Se a dose target riduzione dolore <30% passare a farmaco alternativo 1ª linea STEP 4 Se trial di farmaci 1ª linea da soli o in combinazione inefficaci, considerare farmaco 2ª linea o 3ª linea o ricorso a terapista o centro dolore Mod. da Dworkin RH et al. Consensus IASP. Pain 2007 Definizioni Neuropatia Autonomica Diabetica: definizione Disordine del sistema nervoso autonomo nell’ambito del diabete o delle alterazioni metaboliche del prediabete, dopo esclusione di altre cause. Tesfaye S et al for The Toronto Neuropathy Expert Group. Diabetes Care 33:2285-2293, 2010 Epidemiologia Neuropatia Autonomica Diabetica: epidemiologia 20% Un diabetico su 5 ha la NAD Prevalenza aumenta con • età: fino al 38% nel tipo 1 e 44% nel tipo 2 a 40-70 anni • durata del diabete: fino al 35% nel tipo 1 e 65% nel tipo 2 Neil HAW et al. Diabetic Med 1989 Ziegler D et al. Diabetic Med 1993 Valensi P et al. Metabolism 1993 Stephenson J et al. Diabetologia 1994 O’Brien IAN et al. Q J Med 1986 Töyry JP et al. Diabetes 1996 May O et al. J Intern Med 2000 Low P et al. Diabetes Care 2004 Ko S-H et al Diabetes Care 2008 Pop-Busui R et al. Circulation 2009 Abbott C et al. Diabetes Care 2010 Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27:639–653,2011 Clinica della neuropatia autonomica diabetica Manifestazioni cliniche della NAD Quadro clinico multiforme che interessa in misura e tempi diversi le molteplici funzioni controllate dal sistema nervoso autonomo. • Sistema cardiovascolare • Sistema respiratorio Sistema gastrointestinale • Sistema urogenitale • Secrezione ormonale • Funzione pupillare • Funzione sudomotoria Sintomi cardiovascolari • tachicardia • intolleranza all’esercizio • sintomi ortostatici Sintomi gastrointestinali • sintomi gastrici • diarrea, incontinenza fecale, stipsi Sintomi urinari Disfunzione erettile Anormalità sudorazione www.biologyreference.com NAD e prognosi Significato prognostico della NAD La Neuropatia Autonomica Cardiovascolare ha significato prognostico negativo La diagnosi certa di NAD (2 test dei riflessi cardiovascolari patologici) è predittore indipendente di mortalità (rischio relativo triplicato) Meta-analisi di 15 studi RR = 3.65 2900 pazienti seguiti per 1-16 anni (95% C.I. 2.66-4.47) Maser RE et al. Diabetes Care 2003; Vinik A and Ziegler D. Circulation 2007 I test dei riflessi cardiovascolari e altri indici di funzione nervosa cardiovascolare (come variabilità della frequenza cardiaca e intervallo QT) sono • predittori di mortalità per tutte le cause e per cause cardiovascolari • anche in studi recenti di grande numerosità (studio ACCORD) • in maniera indipendente da altri fattori di rischio cardiovascolare • con rischio relativo da 1.5 a 7 Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27:639–653,2011 NAD e prognosi Significato prognostico della NAD La Neuropatia Autonomica Cardiovascolare è predittore di morbilità cardiovascolare • Associazione con instabilità perioperatoria (in 7 su 8 studi) • Associazione con o predittore indipendente di – ischemia miocardica silente (meta-analisi di 12 studi in 1468 pazienti con rischio relativo raddoppiato; studio DIAD) – malattia coronarica – morbilità cardiovascolare – ictus nel diabete di tipo 2 (in 4 studi) • Promotore di progressione della nefropatia diabetica (in 6 su 7 studi). Sundkvist G et al. Diabetes Care 1993; Weinrauch LA et al. Am J Hypertens 1998; Burger AJ et al. Int J Cardiol 2002; Forsèn et al. 2004; Maguire AM et al Diabetes Care 2007; Brotman DJ et al. J Am Soc Nephrol 2010 Burgos LG et al Anesthesiology 1989; Linstedt U et al Anaesthesist 1993; Kitamura A et al Anesthesiology 2000; Keyl C et al. Anesth Analg 1999 Vinik A et al. Diabetes Care 2003; Wackers FJ et al Diabetes Care 2004; Young LH et al JAMA 2009; Liao P et al. Diabetes 2002; Astrup et al Diabetes Care 2006; Toyry JP et al Stroke 1996; Cohen JA et al, Autonomic Neuroscience 2003; Cordolo CRL et al Stroke 2003; Ko SH et al Diabetic Med 2008 Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27:639–653,2011 Modalità diagnostiche NAD Metodi di valutazione della Neuropatia Autonomica Cardiovascolare (CAN) • • • Valutazione dei sintomi Valutazione dei segni Test dei riflessi cardiovascolari della frequenza cardiaca e pressione arteriosa (PA) • Monitoraggio ambulatoriale della PA (ABPM) per nondipping Indici di variabilità della frequenza cardiaca (HRV) nel dominio del tempo e della frequenza Misure di sensibilità del baroriflesso Studi scintigrafici dell’innervazione cardiaca Valutazione dell’attività muscolare simpatica (MSNA) Valutazione delle catecolamine • • • • • Diagnosi clinica Utilità clinica Ricerca Mod. da Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27: 639-653, 2011 Modalità diagnostiche CAN Segni clinici di CAN Tachicardia Ipotensione ortostatica (caduta ortostatica PAS ≥30 mmHg) Allungamento intervallo QT (>440 ms) ABPM 24Reverse ore in diabetica dipping con NA Courtesy of Simona Maule Modalità diagnostiche CAN Test Cardiovascolari per la diagnosi di CAN • valutano la risposta cardiovascolare all’attivazione di un arco riflesso • sono indici affidabili della funzione globale del sistema nervoso autonomo • hanno alta sensibilità (tranne ipotensione ortostatica) e specificità Anonymous. Neurology 46: 873-880, 1996; England JD et al. Neurology 72:177-184, 2009; Spallone V et al. on behalf of Diabetic Neuropathy Study Group of the Italian Society of Diabetology. Nutr Metab Cardiovasc Dis 21:69-78, 2011. Test della Frequenza Cardiaca respirazione profonda (Deep Breathing) ortostatismo (Lying to Standing) manovra di Valsalva Deep Breathing Test dell’Ipotensione Ortostatica Lying to standing Manovra di Valsalva Ten Harkel ADJ et al. J Appl Physiol 1990; Lawrence GP et al. Diabetic Med 1992 Stadiazione CAN Stadi Neuropatia Autonomica Cardiovascolare possibile precoce definita confermata severa avanzata sintomatica Stadi Anormalità Test 1° test FC Cardiovascolari 2° o 3° test FC ipotensione ortostatica Sintomi cardiovascolari sintomi Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 27: 639-653, 2011 Terapia della NAD Trattamento della Neuropatia Autonomica Diabetica Interventi sullo stile di vita calo ponderale (efficace nel prediabete e diabete tipo 2) attività fisica (efficace nel prediabete e diabete tipo 2) Terapie patogenetiche controllo glicemico (nel diabete di tipo 1) trattamento dei fattori di rischio cardiovascolare (nel diabete di tipo 2) antiossidanti, inibitori aldoso-reduttasi (dati preliminari) Trattamenti farmacologici mirati a conseguenze CAN assetto sfavorevole del bilancio simpatovagale: evitare farmaci che danno attivazione simpatica e riduzione HRV tachicardia: uso di β bloccanti nondipping: somministrazione bedtime di un farmaco antiipertensivo ipertensione notturna ipotensione ortostatica Terapia delle forme sintomatiche non cardiovascolari CAN: neuropatia autonomica cardiovascolare HRV: variabilità della frequenza cardiaca Trattamento della NAD Trattamento delle forme sintomatiche di NAD La terapia sintomatica della NAD può alleviare sintomi debilitanti e migliorare la qualità di vita del paziente Terapia Ipertensione Clinostatica comportamentale tilt-up del letto snack o alcol al momento di coricarsi farmacologica nitrati transdermici a basse dosi calcioantagonisti con breve durata d’azione Terapia Ipotensione Ortostatica comportamentale introito di liquidi e sale contromanovre fisiche tilt-up del letto calze elastiche farmacologica fluoroidrocortisone, midodrina, desmopressina, EPO, octreotide, caffeina, acarbosio Terapia Disfunzione Gastrointestinale gastroparesi: gastrocinetici, stimolazione elettrica gastrica (GES) diarrea: loperamide, antibiotici, colestiramina, octreotide stipsi: lassativi Terapia Disfunzione Urogenitale vescica iperattiva-vescica neurogena: anticolinergici, autocateterismo intermittente, neuromodulazione sacrale disfunzione erettile: inibitori PDE-5 Terapia Iperidrosi ionoforesi tossina botulinica anticolinergici Sottodiagnosi della NAD Il caso dellʼIpotensione Ortostatica • • • • • • Comune nella popolazione generale e ancor più in quella diabetica Associata ad aumentata mortalità sia nella popolazione generale sia in quella diabetica Causa riconosciuta di cadute, specie negli anziani, e di morbilità nei pazienti ospedalizzati Diagnosticabile molto facilmente (con misurazione accurata della PA in clino e ortostatismo) Raccomandata dalle società scientifiche Di fatto molto lontana dall’essere valutata rutinariamente Fedorowski A et al Eur J Epidemiol 2011; 26:537–546 Feldstein C, Weder AB J Am Soc Hypertens 2012;6:27-39 Spallone V et al on behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:639–653 Misurare la PA a 1 e 5 minuti dall’assunzione dell’ortostatismo negli anziani, nei diabetici e nelle situazioni in cui l’ipotensione ortostatica è frequente o sospetta. La PA in clino e ortostatismo deve essere misurata periodicamente negli ipertesi >50 anni. L’ipotensione ortostatica è una barriera al trattamento antiipertensivo intensivo che deve essere chiaramente documentata. Se presente, la terapia deve essere adattata di conseguenza e avvertenze adeguate date ai pazienti (National High Blood Pressure Education Program. Report No.: 04-5230, 2004). Il braccio deve essere posto a livello dell’atrio destro (4° spazio intercostale o parte media dello sterno). Tenere il braccio al di sotto dell’atrio destro porta a sovrastima della PA di circa 0.7 mmHg per ogni cm di deviazione dal livello dell’atrio destro. Ne deriva SOTTOSTIMA della ipotensione ortostatica. Fino al 60% dei pazienti ospedalizzati hanno ipotensione ortostatica. I pazienti ospedalizzati sono particolarmente vulnerabili alle conseguenze dell’ipotensione ortostatica (cadute) per gli effetti di malattie acute, allettamento, terapia farmacologica. L’ipotensione ortostatica si associa a rischio aumentato di eventi cardiovascolari e mortalità. Poichè l’ipotensione ortostatica è frequente, facilmente diagnosticabile, trattabile, e con importanti implicazioni cliniche, i caregiver dovrebbero monitorale le variazioni posturali della PA durante il ricovero. Conclusioni Neuropatia diabetica: la complicanza silenziosa Cerca e segui gli indizi Ascolta Osserva Misura Educa Previeni Per evitare che la neuropatia diabetica sia una complicanza ignorata