NEUROPATIA
RETINOPATIA
CATARATTA
ATERO
SCLEROSI
NEFROPATIA
Definizione
La R.D. è una complicanza vascolare
altamente specifica sia del tipo I che del tipo
II di Diabete Mellito
Fattori di rischio
Durata del diabete : dopo i 20 anni di
malattia quasi tutti i pazienti hanno una
qualche forma di RD
Ipertensione arteriosa
Iperlipidemia
Proteinuria e creatinemia elevata
Malattia cardiovascolare
Gravidanza e postpartum fino ad un anno
Fisiopatologia
Perdita della funzionalità dei periciti dei capillari.
Sfiancamento della parete dei capillari e
formazione di microaneurismi.
Obliterazione di capillari e arteriole.
Rottura barriera ematoretinica e aumento della
permeabilità vascolare dei capillari.
Proliferazione di neovasi e di tessuto fibroso.
Coartazione del vitreo con trazione del tessuto
fibrotico  emorragia vitreale e distacco retinico.
Lesioni retiniche
Alterazione dell'autoregolazione del flusso
sanguigno (presente nei soggetti con DM
anche senza retinopatia) per perdita dei
periciti.
Lesioni retiniche
Microaneurismi
(ectasie sacculari
della parete dei
capillari)
Emorragie
intraretiniche
(puntiformi e a
fiamma)
Lesioni retiniche
Alterazioni
microvascolari
intraretiniche
(IRMA): vasi con
proliferazione
endoteliale che
formano shunt
attraverso aree di
non perfusione
Lesioni retiniche
Alterazioni del calibro delle vene
(dilatazione, aspetto moniliforme,
formazione di anse) adiacenti ad aree di non
perfusione
Lesioni retiniche
Retinopatia diabetica proliferante :
proliferazione di tubuli di cellule endoteliali
intorno al disco ottico o ai margini delle aree
di non perfusione.
Lesioni retiniche
I neovasi si propagano sulla superficie della
retina e lungo i tralci vitreali, sono molto
fragili e possono esitare in emorragie vitreali
Lesioni retiniche
La NV retinica ha tendenza a divenire
fibrotica e a contrarsi partendo dal disco
otttico e circondando le arcate vascolari
↓
Trazione sulla
regione maculare
e distacco retinico
Lesioni retiniche
Edema maculare
L'interessamento
della macula può
essere presente
qualunque sia il
grado di retinopatia
Lesioni retiniche
Edema maculare
Mancata perfusione
dei capillari
parafoveali
Ristagno di liquido
intraretinico con o
senza essudati lipidici
ed alterazioni cistoidi
Emorragia maculare
Lesioni retiniche
Edema maculare
Trazione per
proliferazione di
tessuto fibroso
→ distacco maculare
→ foro maculare
Gradi della RD
Retinopatia diabetica non proliferante (RDNP)
RDNP lieve
Almeno 1 microaneurisma
RDNP moderata
Emorragie e microaneurismi
Essudati molli, irregolarità del calibro venoso, IRMA
RDNP grave
Emorragie e microaneurismi in tutti e 4 i quadranti
oppure
IRMA in almeno 1 quadrante
oppure
Vene moniliformi in almeno 2 quadranti
Gradi della RD
Retinopatia diabetica proliferante (RDP)
RDP iniziale
Neovasi
RDP ad alto rischio
NVD ≥ 1/3 - ½ dell'area del disco ottico
oppure
NVD ed emorragie preretiniche o vitreali
oppure
ETDRS : 1991
NVND ≥ ½ dell'area discale ed emorragie
Gradi della RD
Edema maculare clinicamente significativo
(EMCS)
Ispessimento della retina localizzato a meno di
500 micron dal centro della macula
oppure
Essudati duri con ispessimento della retina
adiacente localizzati a meno di 500 micron dal
centro della macula
oppure
Una zona di ispessimento di 1 diametro papillare
ETDRS : 1991
Diagnosi
Visita oculistica completa
Fotografia del fundus oculi
Fluorangiografia retinica
OCT
Prevenzione
La terapia intensiva riduce in modo clinicamente
significativo la RD del 35-74%; la RDNP grave, la
RDP e la necessità di un trattamento laser del 45%;
l'inizio di qualsiasi
forma di RD del 27%*.
Il controllo ottimale
della PA riduce il
rischio di progressione
della RD.
* DCCT : Diabetes Control and Complications Trial, 1995
Prevenzione
Prima visita oculistica : perché
Il motivo principale per cui eseguire lo
screening della retinopatia diabetica e seguire
il paziente nel tempo è la dimostrata*
efficacia del trattamento laser nel prevenire
un grave deficit visivo
* DRS : Diabetic Retinopaty Study
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopaty Study
DRVS : Diabetic Retinopaty Vitrectomy Study
DCCT : Diabetic Control and Complication Trial
Prevenzione
Prima visita oculistica : quando
Diabete tipo I : 3-5 anni dopo la diagnosi
Diabete tipo II : alla diagnosi
Gravidanza : prima o precocemente nel
primo trimestre ; successivamente ogni tre
mesi fino ad un anno dopo il parto
Trattamento
La fotocoagulazione laser è efficace nel ridurre il
rischio di grave perdita visiva da RDP ad alto
rischio (DRS, 1976)
La fotocoagulazione laser riduce il rischio di
moderata perdita di visus ; è indicata quando la RD
si avvicina allo stadio ad alto rischio
(ETDRS, 1991)
La fotocoagulazione laser focale dell'EMCS è
efficace nell'arrestare la progressione e ridurre
l'edema maculare (ETDRS, 1995)
Negli iocchi con NV molto grave la vitrectomia
precoce aumenta la possibilità di mantenere un
visus ≥ 5/10 (DRVS, 1990)
Trattamento
Protocollo terapeutico
Iniziale FC panretinica quando la RD si
avvicina o raggiunge lo stadio ad alto rischio
Trattamento
Protocollo terapeutico
Controlli ogni 4 mesi dopo il trattamento
Ritrattamento di lesioni persistenti o
recidivanti
Trattamento
Protocollo terapeutico
Trattamento focale dell'Edema Maculare
(prima della FC panretinica, se
programmata)
Nefropatia Diabetica
Definizione
Presenza di proteinuria persistente (> 0,300 mg/die)
in un paziente diabetico, in assenza di altre nefropatie,infezione urinaria o insufficienza cardiaca.
Epidemiologia
1) Diabete Mellito Insulino Dipendente (tipo 1)
Presente nel 40% circa dei pazienti, la nefropatia raramente si sviluppa prima di 10 anni dalla insorgenza del diabete; raggiunge un picco dopo 15-20 anni;
raramente si sviluppa dopo 30 a. dalla diagnosi di
diabete
Nefropatia Diabetica
2) Diabete Mellito Non Insulino Dpendente (tipo 2)
Presente nel 15% circa dei pazienti, la insorgenza di
nefropatia aumenta con la durata della malattia diabetica. Il rischio di nefropatia è comunque molto basso
in un soggetto normoalbuminurico dopo 30 anni di
diabete.
Nefropatia Diabetica
Storia Naturale e Quadro Clinico (Diabete Insulino
Dipendente)
1)Ipertrofia-Iperfunzione
Nelle fasi iniziali della malattia diabetica,prima dell’
inizio della terapia insulinica: segni di iperfiltrazione (aumento VFG fino a 40%), microalbuminuria,
aumento volume dei reni, ipertrofia glomerulare.
Queste modificazioni scompaiono dopo terapia insulinica, persistendo solo discreto aumento VFG
Nefropatia Diabetica
2)Nefropatia subclinica (silente)
• Dopo 2-3 anni dall’inizio del diabete comparsa di
microalbuminuria* da sforzo
• Persiste aumento VFG,
• Dimostrati aumento del mesangio e ispessimento
delle membrane basali glomerulari.
Alterazioni reversibili con controllo ottimale della
glicemia
*Microalbuminuria = escrezione urinaria > 30 mg
< 300 mg/die (> 20 < 200 mg/min)
Nefropatia Diabetica
3) Nefropatia diabetica incipiente
In media dopo 10-15 anni dall’inizio del diabete
riscontro di microalbuminuria persistente, predittiva
di sviluppo di nefropatia diabetica clinica in oltre
l’80% dei casi.
• VFG aumentato o normale
• Pressione arteriosa aumentata o normale
• Aumento matrice mesangiale e ispessimento
membrane basali
Nefropatia Diabetica
4) Nefropatia Clinica
• Proteinuria dosabile persistente con frequente sindrome nefrosica
• Riduzione progressiva VFG
(in media 1 ml/min/mese)
• Ipertensione arteriosa
• Glomerulosclerosi diabetica
• Arteriolosclerosi
Nefropatia Diabetica
5) Insufficienza renale cronica
• Riduzione costante VFG
• Ipertensione arteriosa
• Uremia terminale (3-20 anni dopo l’inizio della
nefropatia clinica)
Nefropatia Diabetica
Morfologia
Glomeruli
• Glomerulosclerosi diffusa
• Glomerulosclerosi nodulare
• Lesioni essudative (fibrin cap)
• Gocce capsulari (capsular drop
Nefropatia Diabetica
Morfologia
Tubuli
• Atrofia tubulare
• Membrane basali ispessite e slaminate
• Degenerazione vacuolare
Arteriole
• Depositi ialini
• Arteriolosclerosi
Interstizio
• Fibrosi interstiziale
• Infiltrati infiammatori
Nefropatia Diabetica
•
•
•
•
Glomerulosclerosi diffusa. Accumulo diffuso nel mesangio di materiale eosinofilo, PAS-positivo. Aumento spessore pareti capillari. Riduzione pervietà lumi capillari. Ispessimento
capsula di Bowman PAS 150x
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi diffusa. Presenza di materiale PASpositivo diffuso mesangiale e lungo la parete della
arteriola. PAS 250x
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi diffusa. Presenza di materiale PASpositivo diffuso mesangiale e lungo la parete della
arteriola.Microaneurisma (freccia) PAS 350x
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi nodulare
Accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo,PASpositivo, a forma rotondeggiante nodulare associato nelle aree mesangiali. Formazione di microaneurismi
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi nodulare. Grossi noduli di materiale
amorfo. Anse aneurismatiche alla periferia. PAS 250x
Nefropatia Diabetica
Lesione essudativa (fibrin cap) in un capillare (freccia).
Accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PASpositivo fra membrana basale ed endotelio
Nefropatia Diabetica
Glomerulosclerosi diffusa.
Gocce capsulari (capsular drop)
Accumulo di materiale eosinofilo, PAS-positivo, fra
membrana basale ed epitelio parietale della capsuladi Bowman
Nefropatia Diabetica
Estesi depositi di materiale ialino nella parete dei
piccoli vasi. Ematossilina-eosina 250x
Nefropatia Diabetica
Immunofluorescenza
Positività diffusa per IgG di tipo lineare* lungo le
pareti capillari, la capsula di Bowman e le membrane tubulari
Positività per IgM e C3 delle lesioni essudative**
*da aumento permeabilità per alterazioni strutturali delle membrane
**analoghi a quelli della GSSF
Neuropatia
presenza di sintomi e/o
segni di disfunzione nervosa
periferica nei pazienti
diabetici dopo esclusione di
altre cause.
Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514
Neuropatia diabetica
I pazienti diabetici possono sviluppare diverse forme di
neuropatia:
polineuropatia sensitivo-motoria distale e simmetrica,
neuropatia autonomica,
mononeuropatia.
La forma più comune è la polineuropatia sensitivo-motoria
distale e simmetrica che interessa il 30% dei diabetici.
Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514
Incidence of Diabetic Neuropathy
as a proportion of all diabetics 20 years after diagnosis
No neuropathy
10%
Asymptomatic
40%
Symptomatic
50%
CLASSIFICAZIONE
Neuropatie focali e multifocali:
• Mononeuropatie (craniali e focali degli arti)
• Radiculopatie toracoaddominali
• Amiotrofia o radiculoplessopatia l/s
Polineruropatie simmetriche:
• Sensitivomotoria cronica
• Dolorosa acuta
• Autonomica
Neuropatie non diabetiche associate al diabete:
• Neuropatie da intrappolamento
• Stenosi spinali
• CIDP (poliradiculopatia infiammatoria demielinizzante cronica)
Neuropatia diabetica
Negli USA il rischio di ulcerazioni del piede
correlati con la neuropatia è stimata del 3% dei
pazienti/anno.
E’ stimato inoltre, che il 40% delle amputazioni
non traumatiche sono dovute al diabete.
Boulton AJM et al, Diabetic Med 1998; 15:508-514
FATTORI DI RISCHIO
•
•
•
•
•
•
•
Compenso glicemico – HbA1c
Retinopatia e nefropatia diabetica
Neuropatia autonomica
Ipertensione arteriosa (> DM tipo 1)
Età
Fumo (> DM tipo 1)
Altezza/ BMI/ dislipidemia/ macroangiopatia/
ipoinsulinemia/ grave chetoacidosi
Neuropatie asimmetriche e focali
Mononeuropatie:
• 15% delle neuropatie diabetiche
• Isolate o multiple
• Insorgenza acuta in età medio-avanzata
• Clinica: dolore, deficit motorio con scarso
impegno sensitivo, areflessia.
• Patogenesi: verosimilmente ischemica
Boulton AJM et al, Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486
Neuropatie asimmetriche e focali
Mononeuropatie: (2)
• Forma tipica interessamento oculomotore:
oftalmoplegia acuta con diplopia, preceduta 3-7 gg
prima da dolore ipsilaterale
• Il risparmio della funzione pupillare la distingue dalle
altre cause di oftalmoplegia ( aneurisma, neoplasia)
• Risoluzione quadro clinico: 6-12 settimane per i nervi
cranici, qualche mese per i periferici, possibili deficit
residui.
Boulton AJM et al, Diabetes Care 2004; 27: 1458-1486
Neuropatie asimmetriche e focali
Neuropatie da intrappolamento:
• Molto frequenti
• Sedi di intrappolamento: tunnel carpale (n.
mediano), tunnel cubitale (n. ulnare), testa
peroneale (n. peroniero), tunnel tarsale (n.
tibiale posteriore)
Vinik A et al, Diabetes care 2004; 27:1783-1788
Neuropatie asimmetriche e focali
Radiculopatie:
• Clinica: dolore (urente, costrittivo, trafittivo o
sordo), disestesia e iperestesia in aree del
torace o dell’addome
• Monoradiculopatie: esordio acuto, si risolvono
in 3-4 mesi
• Poliradiculopatie: esordio graduale, più
frequenti recidive, durano più a lungo (1-2
anni)
Stewart JD. Ann Neurol 1989; 25:233-238
Neuropatie asimmetriche e focali
Radiculopatie:
• Sintomatologia può simulare patologie
viscerali
• Emg muscoli paraspinali grande utilià
diagnostica
• Patogenesi: verosimilmente ischemica
Stewart JD. Ann Neurol 1989; 25:233-238
Neuropatie asimmetriche e focali
Amiotrofia:
• Rara
• Esordio insidioso: astenia, ipotrofia muscolatura
prossimale arti inferiori, dolore, iporeflessia
rotulea e/o achillea nell’arto colpito, scarse
alterazioni sensitive.
• La forma può estendersi controlateralmente
• Associazione con calo ponderale e
polineuropatia sensitivomotoria.
Neuropatie asimmetriche e focali
Amiotrofia:
• Risoluzione in 3-18 mesi
• Diagnosi: esclusione discopatie e neuropatie
neoplastiche
• Emg: essenziale per la diagnosi (denervazione
cronica dei muscoli pelvifemorali)
Polineuropatia diabetica:
epidemiologia
• Prevalenza: 10-90 % dei pazienti affetti da DM
tipo 1 e 2 (Dick, 1988); media: 30% (Fedele, 1997)
• Malgrado l’elevata prevalenza e l’impatto clinico
della neuropatia diabetica, questa complicanza
del diabete è quella meno diagnosticata e più
spesso misconosciuta.
EPIDEMIOLOGIA
• Discrepanza dovuta a differenze
metodologiche (sets di criteri neurofisiologici e
clinici adottati, test diagnostici e tipo di
misure) e demografiche (tipo di campione, età,
durata di malattia) (Tesfaye et al., 1996)
Polineuropatia diabetica:
istopatologia
• Degenerazione assonale con perdita di fibre
mieliniche e amieliniche
• Demielinizzazione segmentaria
• Ispessimento della parete dei vasa nervorum
Mizisin AP, Textbook of diabetic neuropathy, 2003; 83-87
Sural Nerve Biopsies
in Man
Axon Counts in
Human Sural Nerves
NEUROPATOLOGIA
Perdita assonale
Degenerazione walleriana
Axon Loss in
Diabetic Neuropathy
Polineuropatia diabetica:
istopatologia
• Rigenerazione assonale, >nelle fibre
amieliniche
• L’entità della rigenerazione assonale è
inversamente proporzionale a quella della
perdita di fibre.
Diabetic Peripheral Nerve
Damage
NEUROPATOLOGIA
Rigenerazione assonale
Polineuropatia diabetica:
istopatologia
Alterazioni precoci sono quelle microangiopatiche
endonevriali, anormalità delle cellule di Schwann e
degenerazione delle fibre amieliniche.
Malik RA, Diabetologia 2005; 48: 578-85
La perdita di fibre correla con la gravità clinica e la
distribuzione distale corrisponde alla localizzazione del
deficit della funzione nervosa.