LEUCEMIE
SONO TUMORI MALIGNI DEL SISTEMA
EMOLINFOPOIETICO.
ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI.
SONO DETERMINATE DA ALMENO UNA (SPESSO PIU’ DI
UNA) ALTERAZIONE GENICA CHE GENERA UN CLONE DI
CELLULE LEUCEMICHE.
PROLIFERAZIONE NON CONTROLLATA
MATURAZIONE DIFETTIVA
SI DISTINGUONO IN MIELOIDI E LINFATICHE E IN
- CRONICHE: QUANDO LA SOPRAVVIVENZA SPONTANEA SI
MISURA IN ANNI
- ACUTE: QUANDO LA SOPRAVVIVENZA SPONTANEA SI
MISURA IN MESI O SETTIMANE
Leucemia
sangue periferico
di una donna di 22
anni che mostra un
grosso aumento
del buffy coat (Hb
6.1 g/dL; GB 532 x
109/L, Plt 6 x
109/L)
LEUCEMIE ACUTE
SONO TUMORI MALIGNI DEL SISTEMA
EMOLINFOPOIETICO.
ORIGINANO DA CELLULE STAMINALI
RESIDENTI NEL MIDOLLO.
SONO PRODOTTE DA ALTERAZIONI GENICHE
SPESSO MULTIPLE CHE DETERMINANO UN
DIFETTO DI MATURAZIONE (PER CUI LE
CELLULE STAMINALI NON DANNO PIU’
ORIGINE A CELLULE FUNZIONALMENTE MATURE
– NON MATURANO) E DI PROLIFERAZIONE
(PER CUI LE CELLULE LEUCEMICHE
PROLIFERANO IN MODO INCONTROLLATO).
LEUCEMIE ACUTE
ACCUMULO DI CELLULE IMMATURE (BLASTICHE)
• NEL MIDOLLO E NEI TESSUTI
• CELLULE BLASTICHE NEL SANGUE (LEUCEMIA, SANGUE
BIANCO)
• INSUFFICIENTE PRODUZIONE D CELLULE MATURE
(ERITROCITI, GRANULOCITI, PIASTRINE)
• SINTOMI E SEGNI “TUMORALI” (DA INFILTRAZIONE
ACCUMULO IN ORGANI / TESSUTI)
• SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE:
ANEMIA, INFEZIONI, EMORRAGIE
LEUCEMIE ACUTE
CRITERI CLASSIFICATIVI
1. MORFOLOGICI (IL FENOTIPO MORFOLOGICO SI BASA
SULLA MORFOLOGIA DELLE CELLULE BLASTICHE
COME SI VEDONO AL MICROSCOPIO OTTICO,
COLORATE COL MAY-GRUNWALD-GIEMSA)
2. IMMUNOFENOTIPICI (FENOTIPO “IMMUNOLOGICO”
PERCHE’ SI BASA SUL RICONOSCIMENTO DI
PROTEINE CON ANTICORPI MONOCLONALI)
3. CROMOSOMICI O CITOGENETICI (FENOTIPO
CROMOSOMICO, CHE SI BASA SULLA PRESENZA DI
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE MICROSCOPICAMENTE
RILEVABILI)
4. GENOTIPICI (GENOTIPO) CHE SI BASA SU
ALTERAZIONI GENICHE SPECIFICHE (GENI DI
FUSIONE, DELEZIONI GENICHE)
LEUCEMIA ACUTA
MIELOIDE
LEUCEMIA ACUTA
LINFOIDE
PER INQUADRARE LE
LEUCEMIE ACUTE
1. LA CLINICA
2. L’EMOCROMO
3. LA CITOLOGIA / ISTOLOGIA DEL
MIDOLLO
4. IL FENOTIPO IMMUNOLOGICO
5. IL GENOTIPO (CITOGENETICA,
BIOLOGIA MOLECOLARE)
LEUCEMIE ACUTE
PATOGENESI DEI QUADRI CLINICO-PATOLOGICI
1. LA PROLIFERAZIONE SENZA MATURAZIONE DELLE
CELLULE BLASTICHE LEUCEMICHE DETERMINA
- INFILTRAZIONE E DANNO DI TESSUTI E ORGANI:
LINFONODI, MILZA, CUTE, SISTEMA NERVOSO
CENTRALE, SCHELETRO, ECC. (SINTOMI E SEGNI
TUMORALI).
2. LA MANCATA O INSUFFICIENTE PRODUZIONE DI
ERITROCITI, GRANULOCITI E PIASTRINE DETERMINA
- ANEMIA
- INFEZIONI
- EMORRAGIE
SINTOMI E SEGNI DI
INSUFFICIENZA
MIDOLLARE
PIASTRINOPENIA
Leucemia
mieloide
acuta:
petecchie
emorragiche
che ricoprono
la parte
superiore del
torace e la
faccia in una
piastrinopenia
grave.
PIASTRINOPENIA
+ CID
Leucemia
mieloide
acuta:
ecchimosi
marcate,
petecchie
emorragiche e
lividi
sull’inguine e
sulla coscia
PIASTRINOPENIA
Emorragia retinica in un paziente con LEUCEMIA
MIELOIDE ACUTA eD importante trombocitopenia.
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
Leucemia mieloide
acuta: è stato isolato
Staphylococcus aureus
(a) da un'infezione
dell’orbita destra e
tessuto circostante e
(b) da un'ulcera
necrotica eritematosa
della cute
Leucemia
mieloide acuta:
(a) placche di
Candida albicans
della bocca, con
una lesione da
herpes simplex
del labbro
superiore; (b)
placca da
candida nel
palato molle.
LEUCOPENIA-NEUTROPENIA
= INFEZIONI
ASPERGILLOSI
Leucemia mieloide acuta:
questa donna di 32 anni ha
ricevuto ripetute
chemioterapie per malattia
refrattaria. Sono visibili tre
cavità micotiche: (a)
radiografia; (b, c) scansioni
di tomografia
computerizzata (TC). [(b, c)
INFILTRAZIONE
LEUCEMICA
LINFADENOPATIA
Leucemia acuta
linfoblastica a cellule
T: radiografia del
torace che mostra
linfodaenopatie
mediastiniche
INFILTRAZIONE
LEUCEMICA
Meningosi Leucemica
Leucemia acuta linfoblastica:
quest’uomo di 59 anni ha
un'asimmetria facciale
causata da una paralisi del
settimo nervo cranico
(FACCIALE) di destra per
infiltrazione leucemica delle
meningi.
LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
•
LA FREQUENZA AUMENTA CON L’ETA’ (ETA’
MEDIANA 60-65 ANNI)
•
SI DISTINGUONO IN
- LEUCEMIE ACUTE “DE NOVO”
- LEUCEMIE ACUTE SECONDARIE (A SINDROMI
MIELODISPLASTICHE, AD ESPOSIZIONE AD
AGENTI ONCOGENI NOTI, …)
•
I QUADRI CLINICO-PATOLOGICI SONO
PREVALENTEMENTE QUELLI DELL’INSUFFICIENZA
MIDOLLARE (ANEMIA, EMORRAGIE, INFEZIONI)
•
L’INTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO
CENTRALE E’ RARO
LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI (LAM)
CRITERI MORFOLOGICI (FAB) E IMMUNOFENOTIPICI
- M0 MIELOBLASTICA SENZA MATURAZIONE
- M1 MIELOBLASTICA CON MINIMA MATURAZIONE
MIELOIDE
- M2 MIELOBLASTICA CON DISTINTA MATURAZIONE
MIELOIDE
- M3 PROMIELOCITICA
- M4 MIELO – MONOBLASTICA
- M5 MONOBLASTICA
- M6 ERITROBLASTICA
- M7 MEGACARIOBLASTICA
LE CELLULE BLASTICHE “MATURANO SEMPRE UN POCO”
ACQUISTANDO CARATTERI MORFOLOGICI CHE PERMETTONO
DI DISTINGUERE ALMENO 8 FENOTIPI MORFOLOGICI – A
CIASCUN FENOTIPO MORFOLOGICO CORRISPONDONO
EQUIVALENTI FENOTIPI IMMUNOLOGICI.
M1
M3
M2
M4
M5
M7
M6
Normal BM
LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
VARIETA’ PARTICOLARI
•
L.A. PROMIELOCITICA (FAB / M3)
t (15, 17) PML / RAR, SENSIBILE ALL’ ACIDO
RETINOICO
PROGNOSI FAVOREVOLE
•
L.A. MONOBLASTICA (FAB / M5)
CROMOSOMA 11, GRANDE MASSA LEUCEMICA
(IPERLEUCOCITOSI), CUTE, GENGIVE, LINFONODI,
SISTEMA NERVOSO CENTRALE.
PROGNOSI SFAVOREVOLE.
•
L.A. ERITROBLASTICA (FAB / M6)
•
L.A. MEGACARIOBLASTICA (FAB / M7)
RARE – SPESSO SECONDARIE – PROGNOSI
SFAVOREVOLE
Leucemia
mieloide acuta,
sottotipo M3:
promielociti che contengono
grossolani granuli azurofili e
ammassi di corpi o bastocelli
di Auer
La leucemia acuta a
promielociti è sempre
associata con la
traslocazione cromosomica
15;17 (PML/RARalfa)
Leucemia M3 APL O PROMIELOCITICA
t(15;17)(q22;q21)
IDENTITA’
t(15;17)(q22;q21) G- banding (sinistra e centro)
Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”, Università di Bologna
RARa e il complesso contenente l’ enzima Istone
Deacetilasi (HDAC)
PML-RARa fusion protein
LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE
• FREQUENZA MAGGIORE NEI BAMBINI.
SONO IL TUMORE IN ASSOLUTO PIU’
FREQUENTE NELLE ETA’ PEDIATRICHE
• 80% B-LINFOCITARIE (20% Ph POS)
20% T-LINFOCITARIE
• LINFOADENOMEGALIE (SUPERFICIALI E
MEDIASTINICHE)
• SPLENOMEGALIA
• SISTEMA NERVOSO CENTRALE
LEUCEMIE ACUTE LINFoblastTICHE (LAL)
CRITERI MORFOLOGICI (FAB)
L1. LINFOBLASTI PICCOLI,
MORFOLOGICAMENTE OMOGENEI
(BAMBINI)
L2. LINFOBLASTI MORFOLOGICAMENTE
ETEROGENEI (ADULTI)
L3. LINFOBLASTI IPERBASOFILI E
VACUOLATI (RARA, MENO DEL 5%)
LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE (LAL)
CRITERI IMMUNOFENOTIPICI
1. LAL DELLA LINEA B
- PRO B
- PRE B
- B-MATURA
2. LAL DELLA LINEA T
- PRO T
- BRO B
- T-MATURA
SI RICONOSCONO CON ANTICORPI MONOCLONALI
DIRETTI VERSO I MARCATORI DI LINEA B e T
LEUCEMIE ACUTE
CONCETTI GENERALI DI TERAPIA
1. PROTEZIONE DALLE INFEZIONI E DALLE EMORRAGIE E
CORREZIONE DELL’ANEMIA (AMBIENTI PROTETTI E
TERAPIA DI SUPPORTO: TRASFUSIONI, ANTIBIOTICI,
ECC).
2. TERAPIA ANTILEUCEMICA DI INDUZIONE
- CITOTOSSICA (CHEMIOTERAPIA)
- MIRATA (LA Ph POS con INIBITORI TK; LAPRO con ACIDO
RETINOICO)
PER RIDURRE LA MASSA LEUCEMICA
3. TERAPIA ANTILEUCEMICA DI CONSOLIDAMENTO /
MANTENIMENTO PER RIDURRE ULTERIORMENTE LA
MASSA DELLA LEUCEMIA, CONTENERLA E SE POSSIBILE
ERADICARLA.
4. TRAPIANTI DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE
(ALLO / AUTO).
LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE
TERAPIA
•
CHEMIOTERAPIA, INDUZIONE, CONSOLIDAMENTO,
MANTENIMENTO
- CORTICOSTEROIDI
- INIBITORI TIROSINO CHINASI
- VINCRISTINA
(LAL Ph POS)
- ANTRACICLINE
- l-ASPARAGINASI
- METOTREXATE
- ANTICORPI MONOCLONALI
•
“PROFILASSI” LOCALIZZAZIONI MENINGEE-CEREBRALI
(METOTREXATE INTRARACHIDE, RADIAZIONI)
•
TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE
(ALLO)
LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE
RISULTATI DELLA TERAPIA
REMISSIONI
COMPLETE
SOPRAVVIVENZA
A 5 ANNI
GUARIGIONE
INFANTI
70%
< 50%
< 25%
BAMBINI
95%
85%
80%
ADOLESCENTI 90%
75%
60%
ADULTI,
GIOVANI
85%
60%
40%
ADULTI,
ANZIANI
70%
< 50%
< 20%
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
• LA MASSA DELLA LEUCEMIA (LEUCOCITOSI)
•L’INTERESSAMENTO DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE
• ALCUNI FENOTIPI (L3, T)
• ALCUNI GENOTIPI
LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
TERAPIA
•
CHEMIOTERAPIA INDUZIONE E CONSOLIDAMENTO
TUTTE
LA PROMIELOCITICA
• CITOSINA ARABINOSIDE
• ACIDO RETINOICO
• ANTRACICLINE
• TRIOSSIDO DI ARSENICO
• ANTICORPI MONOCLONALI
•
TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOLINFOPOIETICHE
(ALLO / AUTO)
LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
RISULTATI DELLA TERAPIA
REMISSIONI
COMPLETE
SOPRAVVIVENZA GUARIGIONE
A 3 ANNI
BAMBINI /
ADOLESCENTI
85%
60%
50%
ADULTI
(20-60 a.)
75%
50%
30%
ANZIANI
(>60 a)
50%
20%
5%
LEUCEMIA
90%
80%
ACUTA A
PROMIELOCITI
FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI
70%
• LA MASSA DELLA LEUCEMIA (IPERLEUCOCITOSI)
• ALCUNI FENOTIPI CITOLOGICI (M6, M7)
• ALCUNI GENOTIPI E TUTTI I GENOTIPI COMPLESSI
PERCHE’ LA PROGNOSI DI TUTTE LE
LEUCEMIE ACUTE PEGGIORA CON
L’ETA’ ?
• PERCHE’ IL PAZIENTE DIVENTA
PIU’ FRAGILE
• PERCHE’ IL GENOTIPO DELLE
LEUCEMIE DIVENTA PIU’ COMPLESSO
( = PIU’ RESISTENTE, PIU’ DIFFICILE
DA ELIMINARE)