Che cosa è una leucemia?
• Malattia neoplastica derivante dalla trasformazione di
una cellula staminale che perde la sua capacità maturativa
e privilegia gli aspetti proliferativi.
• La proliferazione è il risultato di una sequenza di
alterazioni genetiche che determinano una iperespressione
di oncogeni e una diminuzione dell’attività di geni
oncosoppressori
• Le alterazioni geniche spesso risultano da importanti
alterazioni cromosomiche evidenziabili con esame del
cariotipo
Leucemie
acute:
blocco
maturativo
+
proliferazione
Incontrollata
ridotta
produzione
cellule del
sangue
mature;
presenza
di blasti
Leucemie
croniche:
proliferazione
incontrollata
senza
blocco
maturativo
Aumentata
produzione
cellule del
sangue
mature +/funzionali
LEUCEMIA ACUTA
MALATTIA NEOPLASTICA DEL SISTEMA EMOPOIETICO
NELLA QUALE UN EVENTO TRASFORMANTE COLPISCE
UNA CELLULA STAMINALE O UN PROGENITORE IN CUI
VIENE PRIVILEGIATA L’ATTIVITA’ DI
AUTOMANTENIMENTO RISPETTO A QUELLA
MATURATIVA
NE CONSEGUE L’ACCUMULO A LIVELLO DEL MIDOLLO E
DEL SANGUE PERIFERICO DI CELLULE PIU’ O MENO
IMMATURE DEFINITE BLASTI
TRASFORMAZIONE
NEOPLASTICA
• ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA
PROLIFERAZIONE CELLULARE
• ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DELLA APOPTOSI
• ALTERAZIONE DEL CONTROLLO DEI PROCESSI
MATURATIVI
LEUCEMIE ACUTE
FISIOPATOLOGIA
1) INSUFFICIENTE E DIFETTIVA PRODUZIONE DI
LEUCOCITI (infezioni); ERITROCITI (anemie) E
PIASTRINE (emorragie);
2) INFILTRAZIONE DI TESSUTI E ORGANI NON
EMOPOIETICI DA PARTE DELLE CELLULE BLASTICHE
(organomegalia; danno funzionale)
3) LIBERAZIONE DI CITOCHINE (febbre, algie, calo
ponderale, sudorazioni);
LEUCEMIE ACUTE
CLINICA
IL
QUADRO
CLINICO
E’
FONDAMENTALMENTE
SECONDARIO ALL’INSUFFICIENZA MIDOLLARE
E SI
STABILISCE RAPIDAMENTE: DA 2-3 SETTIMANE A 2-3
MESI.
- INSUFFICIENTE PRODUZIONE ERITROCITI: astenia,
cardiopalmo, dispnea;
- INFUFFICIENTE PRODUZIONE PIASTRINE: porpora,
ecchimosi, epistassi, gengivorragie, disturbi del visus,
ipermenorrea,
metroraggie;
piu
rare:
macroematuria,
emorragie tratto GI, SNC;
- INSUFFICIENTE PRODUZIONE LEUCOCITI: infezioni
LEUCEMIE ACUTE
CLINICA
AI SINTOMI E SEGNI DI INSUFFICIENZA MIDOLLARE SI
ASSOCIANO
SINOMI
GENERALI,
SECONDARI
ALL’ESPANSIONE DELLA MASSA LEUCEMICA E ALLA
LIBERAZIONE DI CITOCHINE:
- artromialgie;
- sudorazioni;
- calo ponderale;
- astenia;
- sindrome febbrile (non sempre secondaria ad infezioni);
LEUCEMIE ACUTE
ESAME OBIETTIVO
• SEGNI RELATIVI ALL’ANEMIA E ALLE MANIFESTAZIONI
EMORRAGICHE;
•EPATOMEGALIA, SPLENOMEGALIA, LINFOADENOMEGALIE E INTERESSAMENTO CUTANEO.
•SEGNI I INTERESSAMENTO DEL SNC E DEI NERVI
CRANICI.
LEUCEMIE ACUTE
DIAGNOSI
1) SANGUE PERIFERICO;
2) ASPIRATO MIDOLLARE (in rari
completato con BIOPSIA OSSEA);
3) IMMUNOFENOTIPO;
4) CARIOTIPO;
5) BIOLOGIA MOLECOLARE;
casi
Leucemia Acuta Mieloide
(LAM)
Leucemia Acuta Linfoblastica (LAL)
ANOMALIE CITOGENETICHE
E CLASSIFICAZIONE DELLE LA
• ESAME DEL CARIOTIPO DIRETTAMENTE O
DOPO COLTURA CON O SENZA AGENTI
SINCRONIZZANTI
• EVIDENZIABILI CLONI PRINCIPALI E
SUBCLONI CHE POSSONO CONTENERE
ANOMALIE AGGIUNTIVE
• TALVOLTA ANOMALIE NON EVIDENZIABILI
CON CARIOTIPO
ANOMALIE CITOGENETICHE
E CLASSIFICAZIONE DELLE LA
• L’ALTERAZIONE GENOMICA CHE RISULTA DA
UN RIARRANGIAMENTO CITOGENETICO PUO’
ESSERE IDENTIFICATA ATTRAVERSO UNA
ANALISI DIRETTA DEL DNA O DELL’RNA
MEDIANTE PCR
• L’ANALISI MOLECOLARE E’ INOLTRE UTILE
AL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA
MINIMA RESISDUA
GENETICA MOLECOLARE DELLA
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
CIRCA IL 60% DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
“DE NOVO” (NON SECONDARIE) HANNO UNA
ALTERAZIONE CROMOSOMICA NUMERICA O
STRUTTURALE “NON RANDOM”, IDENTIFICABILE
CON LE METODICHE DI ANALISI CITOGENETICA
La ricerca di alterazioni citogenetiche e
molecolari nella gestione clinica delle neoplasie
ematologiche:
E’ utilizzata routinariamente per:
• confermare la diagnosi morfologica ed
immunofenotipica
• identificare fattori prognostici
• valutare la malattia minima residua
LEUCEMIE ACUTE
REMISSIONE:
• CELLULE BLASTICHE MIDOLLARI<5%;
• NORMALIZZAZIONE DEL QUADRO EMATOLOGICO PERIFERICO;
• ASSENZA DI LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI
LEUCEMIE ACUTE
TERAPIA
1) INDUZIONE: SOMMINISTRAZIONE DI AGENTI
CITOTOSSICI AL FINE DI ERADICARE IL CLONE
BLASTICO. I FARMACI PRINCIPALI SONO:
CITOSINA ARABINOSIDE, ANTRACICLINE E
SIMILI (adriamicina, doxorubicina, idarubicina,
mitoxantrone);
2) CONSOLIDAMENTO: PER CERCARE DI
AVVICINARE LA “REMISSIONE” ALLA
“GUARIGIONE” VENGONO SOMMINISTRATI
ALTRI 1-2 CICLI DI POLICHEMIOTERAPIA;
LEUCEMIE ACUTE
TERAPIA
TERAPIA INIZIALE:
POLICHEMIOTERAPIA DI INDUZIONE (ARA-C, ANTRACICLINE)
ALTRI FARMACI:
MITOXANTRONE, VP-16, 6-TIOGUANINA, CICLOFOSFAMIDE
15-20%
5-15%
65-75%
RESISTENTI
DECESSI IN INDUZIONE
REMISSIONE
LEUCEMIA ACUTE
OPZIONI TERAPEUTICHE SUCCESSIVE
AI CICLI DI INDUZIONE E
CONSOLIDAMENTO
CONCETTO DI
ALTO RISCHIO
Fattori prognostici negativi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Eta’ avanzata
Cariotipo sfavorevole
Espressione multidrug resistance
Precedente mielopatia clonale
Elevato numero di WBC alla diagnosi
Piastrinopenia severa
Elevata LDH
Ipoalbuminemia
Necessità di ventilazione meccanica
Iperespressione Bcl-2
Mutazioni del gene del retinoblastoma
•
•
•
•
•
Espressione del CD34
Espressione aberrante di CD56
Elevati valori di selelctina L
Bassa espressione di Fms
Mutazioni di Flt-3
LEUCEMIE ACUTE
TERAPIA DI SUPPORTO
INFEZIONI:
• ISOLAMENTO;
• RIDUZIONE CARICA BATTERICA E MICOTICA TUBO
DIGERENTE;
• TRATTAMENTO ANTIBATTERICO ED
ANTIMICOTICO AREE PERIORIFIZIALI E CAVO
ORALE;
• TERAPIA ANTIBIOTICA ED ANTIMICOTICA
GUIDATA DAL LABORATORIO IN CASO DI SDR.
FEBBRILE;
• FATTORI DI CRESCITA;
LEUCEMIE ACUTE
TERAPIA DI SUPPORTO
ANEMIA: TRASFUSIONE DI UNITA’ DI GLOBULI
ROSSI CONCENTRATI. Hb >9g/dl
PIASTRINOPENIA: TRASFUSIONE DI PIASTRINE.
PLT>20.000/mmc (generalmente 2-3 aferesi
settimana)
CID: supporto piastrinico giornaliero; acido
tranexamico;
PROBLEMATICHE DEL PAZIENTE
CON LEUCEMIA ACUTA
• Infezioni
• Supporto trasfusionale
• Emorragie
• Mucosite
• Gestione CVC
• Adeguata nutrizione
• Bilancio idrico
Complicanze infettive: cause
• Granulocitopenia
• Tossicità mucosale con perdita
della barriera GI
• CVC
Complicanze infettive: procedure da attuare
• Profilassi antibatterica e antimicotica sistemica
• Profilassi antibatterica e antimicotica topica (colluttori)
• Indagini microbiologiche (tampone cavo orale-nasale, ricerca
batteri e miceti nelle feci, nelle urine)
• Limitare e selezionare le visite ai malati
• Isolamento
• Igiene del malato e del personale (NB mani)
• Gestione CVC
• Emocolture/urinocolture
• Diagnostica radiologica (Rx standard/TAC)
• Impiego del fattore di crescita (G-CSF)
Complicanze emorragiche: cause
• piastrinopenia
• possibile CID
• infezioni/febbre
Complicanze emorragiche: procedure terapeutiche
• valutazione clinica del paziente (cute, mucose, urine, feci …)
• supporto trasfusionale con piastrine
• supporto trasfusionale con plasma
• acido tranexamico
• no farmaci antiaggreganti e/o anticoagulanti
MUCOSITE
CHEMIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
VIRUS ERPETICI
DOLORE
INFEZIONI
INADEGUATA ALIMENTAZIONE ORALE
CVC
TIPOLOGIA CVC
FUNZIONI
COMPLICANZE DA POSIZIONAMENTO
COMPLICANZE TARDIVE
GESTIONE
NUTRIZIONE
MONITORAGGIO PESO
IDRATAZIONE
ORALE
PARENTERALE
Monitoraggio bilancio idrico:
• quantità di liquidi infusi (farmaci, idratazione, trasfusione, NPT, …)
• quantità di liquidi assunti p.o. dal paziente
• urine delle 24 h
• diarrea (?)
• febbre (?)
• peso x 2-3 al dì
• stato di idratazione della cute e delle mucose
• presenza di edemi