LEUCEMIE ACUTE Neoplasie ematologiche caratterizzate da accumulo, nel midollo e nel sangue periferico, di cellule indifferenziate (blasti) e carenza di cellule ematiche mature. Leucemie acute mieloidi: origine da cellula staminale pluripotente o, più raramente, da progenitore granulo-monocitopoietico. Leucemie acute linfoidi: origine da progenitore B o T linfocitario, più raramente da cellula staminale pluripotente LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI - Più frequenti nell’ età adulta (mediana circa 60 anni). Incidenza globale: circa 4 / 105 / anno, che aumenta con l’età. - Primitive o secondarie a malattia mieloproliferativa cronica o sindrome mielodisplastica. - Eziologia sconosciuta in molti casi. - In alcuni casi secondarie ad esposizione a mutageni ambientali (radiazioni, benzene, altri solventi organici, fumo tabacco, pesticidi) o terapeutici (citostatici). LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI - Incidenza maggiore in età pediatrica (2-10 anni); più rare nell’ adulto, ma aumentano dopo i 50 anni. -Di solito primitive, ad eziologia ignota, probabilmente diversa secondo le età: possibile esposizione a carcinogeni ambientali durante la vita fetale per le forme neonatali (1° anno); probabili errori nel riarrangiamento geni Ig e recettore T nelle forme dell’ infanzia – adolescenza; carcinogeni ambientali per le forme dell’ adulto? LEUCEMIE ACUTE Alterazione genetica Ulteriore alterazione genetica Cellule staminali o progenitori Espansione di un clone Ulteriore espansione Perdita differenziazione LEUCEMIE ACUTE Cellula staminale leucemica Progenitori leucemici Blasti immaturi ± rare cellule differenzianti LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI ALTERAZIONI GENETICHE (1) Cromosomiche: -Traslocazioni bilanciate: t(8;21); inv.16; t(15;17); nelle LAM; t(11q…) nelle LAM e LAL; t(1;19) nelle LAL; t(9;22)(Ph1) nella LMC e nelle LAL: comportano formazione di geni ibridi e produzione di proteine di fusione che interferiscono con la trascrizione di geni regolanti differenziazione, proliferazione, e apoptosi. LEUCEMIE ACUTE ALTERAZIONI GENETICHE (2) Cromosomiche: -Traslocazioni bilanciate: t(8;14); t(5;14); t(9;14)… nelle LAL Traslocano un gene codificante per fattori di trascrizione che regolano la proliferazione sul “promoter” dei geni codificanti le catene delle immunoglobuline (nelle LAL B ) o del recettore dei T linfociti (nelle LAL T) che sono iperattivi: deregolazione trascrizionale LEUCEMIE ACUTE ALTERAZIONI GENETICHE (3) Cromosomiche -Delezioni: -5; 5q-, -7;…. (nelle LAM): perdita di geni oncosoppressori. -Trisomie: +8; +21…(nelle LAM) e -Iperploidie (nelle LAL): amplificazione genica. LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI ALTERAZIONI GENETICHE (4) Mutazioni geniche: - mutazioni puntiformi o duplicazioni su geni che codificano per recettori di fattori di crescita o proteine che trasmettono i segnali proliferativi: FLT3, Kit, ras,… Attivazione permanente del segnale proliferativo - mutazioni puntiformi o delezioni su geni oncosoppressori: p53, …. (perdita funzionale) LEUCEMIE ACUTE SINTOMI E SEGNI DI CARENZA CELLULE MATURE Anemia: astenia, dispnea da sforzo, pallore, tachicardia, edemi declivi. Granulocitopenia: febbre, infezioni recidivanti. Piastrinopenia: gengivorragie, epistassi, petecchie, ecchimosi. LEUCEMIE ACUTE SINTOMI E SEGNI DI ESPANSIONE DEL CLONE NEOPLASTICO: - dolori o tensione addominale per splenomegalia e/o epatomegalia; - dolori ossei per espansione midollare; - adenopatie superficiali e/o profonde (in LAL); - cefalea, rachialgie, paralisi nervi cranici per invasione liquor c.s. (rara, più frequente in LAL). LEUCEMIE ACUTE DIAGNOSI Morfologica: esame al microscopio dello striscio di sangue periferico e midollare ± biopsia ossea: blasti > 20% nel midollo o > 10% nel sangue periferico. Colorazioni citochimiche per caratterizzare i blasti. Immunologica: impiego di anticorpi monoclonali che riconoscono antigeni di differenziazione e linea-specifici per caratterizzare i blasti. Citogenetica e molecolare: evidenza di anomalie cromosomiche e genetiche che caratterizzano sottotipi a diversa prognosi e terapia. LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI SOTTOTIPI MORFOLOGICI M0: mieloblastica indifferenziata, identificabile solo con anticorpi monoclonali. M1: mieloblastica senza maturazione: < 10% cellule granulopietiche maturanti. M2: mieloblastica con maturazione: cellule granulopoietiche maturanti > 10%. M3: promielocitica: cellule leucemiche di aspetto simil- promielocita; alterazione citogenetica e molecolare tipica. LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI SOTTOTIPI MORFOLOGICI M4: mielo-monocitica: 20 - 80 % cellule monocitoidi. M5: monocitica: cellule monocitoidi > 80 % M6: eritroleucemia: eritroblasti > 50% M7: megacarioblastica: blasti precursori megacariocitari, identificabili con anticorpi monoclonali o con microscopia elettronica. LEUCEMIE ACUTE DIAGNOSI Per terapia, fondamentale distinguere LAM da LAL e M3 da altre LAM DIAGNOSI LAM Colorazioni citochimiche: POSITIVE le colorazioni per mieloperossidasi e Sudan Nero (M1 – M4) o esterasi non-specifica (M4, M5). Tipizzazione immunologica: espressione antigeni di linea granulo-monocitopoietica (mieloperossidasi, CD33, CD13) ± antigeni di cellule immature (CD34). DIAGNOSI DI LAL Colorazioni citochimiche: NEGATIVE le colorazioni per mieloperossidasi, Sudan Nero, esterasi non-specifica . Tipizzazione immunologica: espressione antigeni precoci di linea B o T linfocitaria (CD19, CD10, Tdt, CD2) ± antigeni di cellule immature (CD34); assenza antigeni di linfociti maturi. SOTTOTIPI IMMUNOLOGICI DI LAL LINEA B LINFOCITARIA Pro – B: CD19 +, CD34 +, CD10 - ; Common: CD19 +, CD34 +, CD10 + ; Pre – B: CD19 +, CD10 +, catene µ citopl. + , CD34 ± ; B mature: CD19 +, CD 20 +, Ig +, CD34 - SOTTOTIPI IMMUNOLOGICI DI LAL LINEA T LINFOCITARIA Pre – T: CD 7 +, CD 34 +, CD3 citoplasmat. +, CD2 - ; T : CD7 +, CD3 citoplasm +, CD2 +, CD34 ± TERAPIA LEUCEMIE ACUTE TERAPIA CITOSTATICA DI INDUZIONE aplasia midollare TERAPIA DI SUPPORTO rigenerazione emopoiesi remissione completa TERAPIA POST- REMISSIONE CHEMIOTERAPIA LEUCEMIE ACUTE INDUZIONE • LAM • LAL Citosina arabinoside • Vincristina +prednisone + (ARA-C) + asparaginasi ± daunorubicina o daunorubicina idarubicina o mitoxantrone ± etoposide o 6-tioguanina PROFILASSI MENINGEA Metotrexate intra-rachide ± Radioterapia cranica TERAPIA DI SUPPORTO TRASFUSIONI: eritrociti se Hb < 8 g /dl; piastrine se valore < 10- 20.000 /ul o diatesi emorragica; plasma se coagulazione intravasc. disseminata. PROFILASSI ANTI-INFETTIVA: isolamento, cibi solo cotti, antibiotici e anti-micotici orali. TERAPIA ANTI-INFETTIVA: indagini batteriologiche (emocultura) e inizio precoce terapia antibiotica e.v. ad ampio spettro e a dosi piene in caso di febbre. Terapia anti-micotica e.v. se persiste febbre dopo 3 giorni di antibiotici. ANTI-EMETICI, IDRATAZIONE E NUTRIZIONE PARENTERALE durante e dopo la chemioterapia. TERAPIA POST-REMISSIONE LAM CONSOLIDAMENTO -Uno o due cicli come induzione o con ARA-C ad alte dosi; ± -Trapianto di midollo allogenico (se donatore HLA-compatibile) o autologo se età < 60 TERAPIA POST-REMISSIONE LAL CONSOLIDAMENTO Cicli di ARA-C ad alte dosi + mitoxantrone o etoposide o ciclofosfamide. MANTENIMENTO Terapia continua (2-3 anni) con 6-mercaptopurina orale + metotrexate settimanale ± cicli di vincristina + prednisone + daunorubicina o ciclofosfamide. TRAPIANTO ALLOGENICO Nei casi a prognosi sfavorevole, se donatore compatibile RISULTATI TERAPIA LAM (NON M3) REMISSIONE COMPLETA 65 - 80 % dei pazienti < 60 anni 10 – 20 % di casi resistenti, 10% mortalità in induzione; 40 – 60 % nei pazienti > 60 anni (se non patologie associate) 20 – 30 % di casi resistenti e di morti in induzione. Se NON remissione completa, sopravvivenza 1- 4 mesi. RISULTATI TERAPIA LAM ( NON M3) REMISSIONE A LUNGO TERMINE 20 – 60 % se età < 60 (secondo fattori prognostici) < 10 % se età > 60 SE RECIDIVA: chemioterapia con ARA-C ad alte dosi + idarubicina o mitoxantrone, poi trapianto, se possibile: 40 - 60 % di seconde remissioni (< 60 anni); 10 -30 % di remissioni a lungo termine; negli altri casi sopravvivenza < 1 anno dopo la recidiva. RISULTATI TERAPIA LAL • BAMBINI • Remissione completa: >.90 % • Remissione a lungo termine (> 5 anni): 50 – 80 % secondo fattori prognostici ADULTI Remissione completa: 70 – 80 % Remissione a lungo termine (> 5 anni): < 10 – 50 % secondo fattori prognostici SE RECIDIVA: ARA-C alte dosi + idarubicina, metotrexate alte dosi + corticosteroide: 50 - 60 % di seconde remissioni. Poi trapianto, se possibile. Remissioni a lungo termine: 20 – 30 % nei bambini, < 10% negli adulti. Negli altri casi sopravvivenza < 1 anno. FATTORI PROGNOSTICI LAM CARIOTIPO: prognosi migliore se t(15;17) (M3), t(8;21), inv.16; prognosi pessima se -5, -7, t(3;21), anomalie multiple. ETA’: prognosi migliore nei giovani, pessima se > 60. MALATTIA SECONDARIA: prognosi pessima se LAM secondaria a precedente mal. mieloproliferativa cron. o sindr. mielodisplastica o precedente esposizione a citostatici o benzene o radiazioni ionizz. LEUCOCITOSI: prognosi migliore se GB < 10.000 /ul, peggiore se > 50.000 /ul. RISPOSTA AL 1° CICLO: prognosi peggiore se non remissione con il 1° ciclo. FATTORI PROGNOSTICI LAL CARIOTIPO: prognosi pessima se t (9;22) (gene di fusione BCR/ABL), t (11q;…); migliore se iperdiploide. ETA’: prognosi migliore tra 2 e 10 anni, poi peggiora progressivamente. TIPO IMMUNOLOGICO: prognosi peggiore le pre-T e pro-B, migliore le “common”. MASSA NEOPLASTICA: prognosi migliore se GB < 10.000 /ul e non organomegalie, peggiore se GB > 50.000 / ul o grosse adenopatie. SESSO: prognosi un po’ migliore nelle bambine. LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA ( M3) 5 % di LAM; più frequente nei giovani adulti. Presenta, in oltre il 98 % dei casi fusione dei geni PML e RARα (codifica per recettore nucleare di acido retinoico), dovuta a traslocazione cromosomica 15;17. Alla diagnosi è costante un quadro di coagulazione intravascolare disseminata (C.I.D.), almeno sub-clinica. Frequente la diatesi emorragica per piastrinopenia e C.I.D. Diagnosi sospettata per morfologia, citochimica, antigeni (spesso CD34-), confermata da dimostrazione del gene ibrido PML/RARα o da t (15;17). LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA ( M3) Le cellule di LAP differenziano in vitro e in vivo in presenza di concentrazioni farmacologiche di acido trans-retinoico (ATRA). L’ aggiunta di ATRA alla chemioterapia ha radicalmente cambiato la prognosi: Remissione complete: 90 – 95% Remissioni a lungo termine: 70 – 80%