GLICOGENOSINTESI
E
GLICOGENOLISI
OMOPOLISACCARIDE
STRUTTURA DEL
GLICOGENO
GLICOGENO SINTESI
Sintesi “de novo” di Glicogeno
Enzima Ramificante
Enzima Ramificante
AMIDO
GLICOGENO LISI
Glicogeno Fosforilasi
ed enzima
deramificante
Vitamina B6
Enzima Deramificante
Nel Fegato il Glucosio 6-P viene defosforilato a Glucosio
Regolazione
ormonale del
metabolismo del
glicogeno
Il glucosio si lega ad un sito allosterico della glicogeno
fosforilasi a epatica e induce una modifica conformazionale
che espone il residuo di serina fosforilato all’azione della
fosforilasi a fosfatasi (PP1). Questa fosfatasi converte la
glicogeno fosforilasi a in fosforilasi b, riducendone l’attività e
diminuendo la degradazione del glicogeno in risposta ad un
aumento del glucosio ematico. Anche l’insulina agisce
indirettamente stimolando PP1 e diminuendo la degradazione
del glicogeno.
Regolazione allosterica
Effetto della GSK3 sull’attività della glicogeno sintasi. La Glicogeno sintasi a ha tre
residui di serina che sono fosforilati dalla glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3). Questa
fosforilazione converte la glicogeno sintasi nella forma b inattiva. L’azione della GSK3
richiede che essa venga fosforilata (priming) dalla caseina chinase (CKII).
L’Insulina induce il passaggio dalla glicogeno
sintasi b alla glicogeno sintasi a bloccando
l’attività della GSK3 ed attivando una
fosfoproteina fosfatasi (PP1 nel muscolo,
un’altra fosfatasi nel fegato). Nel muscolo,
l’epinefrina attiva delle PKA che fosforilano la
glycogen-targeting protein GM (vedi Figura 1540) in un sito che provoca la dissociazione di
PP1 dal glicogeno. Il Glucosio 6-P favorisce la
defosforilazione
della
glicogeno
sintasi
legandosi ad essa e promuovendo una
conformazione che è un migliore substrato per
PP1. Anche il Glucosio promuove la
defosforilazione; il legame del glucosio alla
glicogeno fosforilasi a induce un cambio
conformazionale che favorisce la sua
defosforilazione e trasformazione in glicogeno
fosforilasi b, operato dalla PP1
Priming of GSK3 phosphorylation of glycogen synthase. (a) Glycogen synthase kinase 3
first associates with its substrate (glycogen synthase) by interaction between three positively
charged residues (Arg96, Arg180, Lys205) and a phosphoserine residue at position +4 in the
substrate. This association aligns the active site of the enzyme with a Ser residue at position 0,
which it phosphorylates. This creates a new priming site, and the enzyme moves down the
protein to phosphorylate the Ser residue at position –4, and then the Ser at –8.
Priming of GSK3 phosphorylation of glycogen synthase.
GSK3 has a Ser residue near its
amino terminus that can be
phosphorylated by PKA or PKB (see
Figure 15-39).
This produces a "pseudosubstrate"
region in GSK3 that folds into the
priming site and makes the active site
inaccessible to another protein
substrate, inhibiting GSK3 until the
priming phosphoryl group of its
pseudosubstrate region is removed
by PP1.
Other proteins that are substrates for
GSK3 also have a priming site at
position +4, which must be
phosphorylated by another protein
kinase before GSK3 can act on them.
The path from insulin to GSK3 and glycogen synthase.
insulin receptor
substrate-1 (IRS-1);
phosphatidylinositol 3kinase (PI-3K);
phosphatidylinositol
4,5-bisphosphate
(PIP2);
phosphatidylinositol
3,4,5-trisphosphate
(PIP3); protein kinase
(PDK-1); protein
kinase (PKB);
phosphorylated
glycogen synthase
kinase 3 (GSK3) in its
pseudosubstrate
region. The inactivation
of GSK3 allows
phosphoprotein
phosphatase 1 (PP1)
to dephosphorylate
and thus activate
glycogen synthase.
Glycogen-targeting protein GM
CONTROLLO
DELLA
GLICEMIA
Assorbimento intestinale del glucosio
Recupero del glucoso dal glicogeno o amido
introdotto con la dieta
· La -Amilasi è una endoglicosidasi
• Essa spezza l’amilopectina o il glicogeno in
maltosio, maltotrioso e altri piccoli
oligosaccaridi
• It is active on either side of a branch point, but
activity is reduced near the branch points
• Debranching enzyme cleaves "limit dextrins"
• Note the 2 activities of the debranching enzyme
Biosintesi dell’insulina. Viene operata
dalle cellule beta. Si passa dalla pre-proinsulina alla pro-insulina e infine
all’insulina che viene espulsa in granuli
secretori contenenti anche Zinco ed un
peptide C residuo.
L’insulina
•aumenta l’assunzione di glucosio da
parte delle cellule
•aumenta la sua utilizzazione
diminuisce il processo di gluconeogenesi
La regolazione della secrezione di
insulina è dovuta
•primariamente alla concentrazione di
glucosio
•secondariamente all’aumento della
concentrazione plasmatica di aminoacidi
all’aumento del cortisolo, del glucagone
di ioni K+ e Ca+
I sensori delle variazioni
glicemiche sono le cellule beta
Le molecole di glucosio entrate
nelle cellule beta vengono
demolite ossidativamente con
produzione di ATP.
L’aumento di ATP induce la
chiusura di particolari canali K+
(ATP-sensibili) cui consegue una
depolarizzazione ed apertura dei
canali ionici Calcio voltaggio
dipendenti.
A questo segue la
liberazione dell’ormone
Meccanismo di rilascio dell’insulina