IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
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Analisi dell’impatto organizzativo e gestionale dell’utilizzo di micafungin
nel trattamento delle infezioni fungine
Silvio Capizzi, Maria Lucia Specchia, Flavia Kheiraoui, Antonella Venditti, Chiara de Waure, Giuseppe La
Torre, Walter Ricciardi
Al fine di valutare l’impatto organizzativo e
gestionale dell’utilizzo di micafungin nel contesto
di cura italiano, il presente capitolo affronta
il tema del valore del farmaco attraverso una
disamina degli aspetti relativi alla sua sicurezza
e tollerabilità (derivanti dai trial clinici presenti
in letteratura e da un’analisi cumulativa di
tollerabilità nei pazienti sottoposti a trattamento),
alle modalità di somministrazione, al trattamento
e al monitoraggio del paziente.
Profilo di sicurezza e tollerabilità nell’uomo
I principali dati sulla tollerabilità di micafungin
derivano da studi sperimentali di fase II e III che ne
hanno valutato, oltre all’efficacia, anche il profilo
di sicurezza e gli effetti collaterali. Questi studi
hanno coinvolto più di 3.000 pazienti in totale,
di cui quasi 300 in età pediatrica e neonatale,
prendendo in esame diverse indicazioni tra cui
la candidosi invasiva, la candidemia, la candidosi
esofagea e la profilassi delle infezioni fungine. Si è
trattato di pazienti in condizioni di salute critiche
e spesso in pericolo di vita, affetti da neoplasie
ematologiche, AIDS, sottoposti a trapianto di
cellule staminali ematopoietiche (CSE) o di
organi solidi, frequentemente neutropenici e in
polifarmacoterapia.
Kuse et al. nel 2007 [1] hanno confrontato
micafungin con amfotericina B liposomiale in uno
studio di fase III internazionale, in doppio cieco,
randomizzato, a gruppi paralleli, condotto su 537
soggetti con candidosi invasiva o candidemia. A
parità di efficacia, i risultati hanno evidenziato
meno eventi avversi correlati al farmaco (inclusi
quelli seri o che hanno portato alla sospensione
del trattamento) nel gruppo micafungin rispetto al
gruppo amfotericina B liposomiale. In particolare,
il profilo di sicurezza di micafungin è risultato
superiore in termini di eventi correlati all’infusione,
funzionalità renale (cambiamento medio nel valore
stimato del filtrato glomerulare rispetto al valore
basale) (Figura 1) e disturbi degli elettroliti.
Inoltre, lo studio ha rivelato per micafungin un
migliore profilo di tollerabilità anche nei pazienti
neutropenici relativamente al trattamento di prima
linea della candidemia e della candidosi invasiva.
S46
Lo scopo dello studio internazionale,
randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli
condotto da Pappas et al. nel 2007 [2] è stato
quello di confrontare micafungin 100 mg/die e
micafungin 150 mg/die con il dosaggio standard
di caspofungin (dose di carico di 70 mg seguiti
da 50 mg/die) in pazienti adulti con candidemia e
altre forme di candidosi invasiva.
A parità di efficacia, non si sono verificate
differenze significative fra i gruppi di trattamento
in termini di mortalità, di eventi avversi (Tabella
1) e di recidive di infezioni o infezioni emergenti.
Lo studio multicentrico, randomizzato, in
doppio cieco, a gruppi paralleli condotto da Van
Burik et al. nel 2004 [3] ha coinvolto 882 pazienti
adulti e pediatrici, sottoposti a trapianto di CSE,
che sono stati randomizzati a ricevere micafungin
50 mg (oppure 1 mg/kg/die per pazienti <50
kg) oppure fluconazolo 400 mg (oppure 8 mg/
kg/die per pazienti <50 kg). La durata media del
trattamento è stata di 19.2 giorni.
L’end-point primario dello studio era il successo
del trattamento, definito come assenza di
infezioni fungine invasive sospette, probabili o
comprovate al termine del periodo di profilassi,
e assenza di infezioni fungine invasive probabili
o comprovate 4 settimane dopo il termine del
periodo di profilassi. La percentuale di successo
del trattamento è stata più alta nel gruppo di
pazienti che hanno ricevuto micafungin (80.0%
vs 73.5% p=0.03).
Inoltre, anche se con differenze non
statisticamente significative, le infezioni emergenti
sono state più comuni nei pazienti trattati con
fluconazolo che con micafungin, (2.4% vs 1.6%
p=0.481), e una percentuale inferiore di pazienti
ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi nel
gruppo micafungin rispetto al gruppo fluconazolo
(4.2% vs 7.2% p=0.058) (Tabella 2).
Nello studio di de Wet at al. del 2005 [4]
micafungin è stato confrontato con fluconazolo
somministrato per via endovenosa nel trattamento
della candidosi esofagea. Un totale di 518
pazienti con candidosi esofagea confermata
endoscopicamente e di età superiore a 16 anni
hanno ricevuto micafungin 150 mg/die oppure
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Figura 1. Nefrotossicità di micafungin vs amfotericina B liposomiale (L-AmB).
Tabella 1. Eventi avversi di micafungin vs caspofungin.
Eventi avversi (AEs)
Micafungin 100 mg
(n. 200)
Micafungin 150 mg
(n. 202)
Caspofungin
(n. 193)
AEs legati al trattamento
44 (22.0%)
46 (22.8%)
46 (23.8%)
AEs che hanno causato
la sospensione del
trattamento
5 (2.5%)
6 (3.0%)
7 (3.6%)
Morte
58 (29.0%)
67 (33.2%)
51 (26.4%)
Eventi fatali legati al
farmaco
0
0
0
fluconazolo 200 mg/die per un periodo di 14-42
giorni. Più del 90% dei pazienti era affetto da
AIDS, il 14% da TBC.
L’end-point primario dello studio era
rappresentato dalla guarigione, confermata
all’endoscopia (grado mucosale 0). A parità
di efficacia, anche in questo studio su pazienti
particolarmente gravi e sottoposti a molteplici
terapie concomitanti, sebbene con dati non
statisticamente significativi, il profilo di
tollerabilità di micafungin è risultato buono, con
un’incidenza di eventi avversi del 27.7%, vs 21.3%
con fluconazolo (Tabella 3).
Mills et al. in una metanalisi del 2009 [5] hanno
messo a confronto 2 trial clinici [1,6] condotti
sulle echinocandine (micafungin e caspofungin)
vs amfotericina B liposomiale relativamente al
rischio di eventi avversi gravi nella terapia della
candidemia e della candidosi invasiva. Questi Autori
hanno riscontrato un RR pooled di 0.49 (95%CI=
0.37–0.66) in favore delle echinocandine. Peraltro,
micafungin e caspofungin, come evidenziato da
Pappas PG et al. nel 2007 [2] hanno mostrato di
non avere un profilo di sicurezza differente (RR
0.94; 95%CI= 0.70–1.29).
In una recente metanalisi di Wang J-L et al.
del 2010 [7] sono stati presi in considerazione
39 studi - che hanno arruolato più di 8.000
pazienti con infezioni fungine invasive - ed è stata
valutata l’incidenza di interruzioni del trattamento
dovute a reazioni avverse e tossicità epatica da
terapia antifungina. I rischi pooled di discontinuità
terapeutica dovuta a reazioni avverse sono stati
pari a circa il 10% per amfotericina B liposomiale
e itraconazolo vs 2.5 – 3.8% per fluconazolo,
caspofungin e micafungin. L’1.5% dei pazienti
hanno interrotto il trattamento con itraconazolo
per epatotossicità; il 19.7% dei pazienti trattati
con voriconazolo e il 17.4% di quelli trattati con
itraconazolo ha presentato elevati livelli serici
degli enzimi epatici che non hanno però richiesto
l’interruzione del trattamento vs il 2.0% - 9.3% dei
pazienti trattati con fluconazolo ed echinocandine.
E’ tuttavia difficile trarre delle conclusioni
relativamente alla epatotossicità legata ai diversi
trattamenti antifungini a causa di fattori confondenti,
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Tabella 2. Eventi avversi nel gruppo di soggetti trattati con micafungin e nel gruppo di soggetti trattati con fluconazolo.
Eventi avversi (AEs)
Gruppo di trattamento, N. (%) di soggetti
Micafungin
(n. 425)
Fluconazolo
(n .457)
Totali
119 (28)
131 (28.7)
Correlati al trattamento
22 (5.2)
31 (6.8)
Iperbilirubinemia
14 (3.3)
14 (3.1)
Alterazioni
4 (0.9)
10 (2.2)
Aumento livello AST
3 (0.7)
9 (2.0)
Aumento livello ALT
4 (0.9)
9 (2.0)
Epatici
Risultati dei test di funzionalità epatica
Gastrointestinali
Totali
421 (99.1)
452 (98.9)
Correlati al trattamento
25 (5.9)
42 (9.2)
Nausea
10 (2.4)
12 (2.6)
Diarrea
9 (2.1)
15 (3.3)
184 (43.3)
222 (48.6)
3 (0.7)
2 (0.4)
276 (64.9)
327 (71.6)
8 (1.9)
14 (3.1)
401 (94.4)
422 (92.3)
Correlati al trattamento
6 (1.4)
8 (1.8)
Leucopenia
5 (1.2)
4 (0.9)
Anemia
4 (0.9)
3 (0.7)
Trombocitopenia
4 (0.9)
5 (1.1)
Urogenitali
Totali
Correlati al trattamento
Cardiovascolari
Totali
Correlati al trattamento
Ematologici
Totali
Reazioni correlate al trattamento in studio
Infusionali
2 (0.5)
4 (0.9)
Nel sito di iniezione
9 (2.1)
10 (2.2)
Allergiche o istamino-mediate
15 (3.5)
17 (3.7)
Rash
8 (1.9)
6 (1.3)
Ipocalemia
8 (1.9)
8 (1.8)
AEs non specificati, probabilmente legati al trattamento
64 (15.1)
77 (16.8)
AEs non specificati, causanti l'interruzione del trattamento*
18 (4.2)
33 (7.2)
Totali
259 (60.9)
280 (61.3)
Altri non fatali
80 (18.8)
74 (16.2)
Sepsi
14 (3.3)
13 (2.8)
Febbre
13 (3.1)
6 (1.3)
Ipertensione
9 (2.1)
3 (0.7)
Dispnea
3 (0.7)
8 (1.8)
Non specificati, associati al trattamento in studio
4 (0.9)
10 (2.2)
AEs gravi
*p 0.058
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Tabella 3. Incidenza di eventi avversi correlati al trattamento in funzione dei farmaci in studio.
Eventi avversi
Gruppo di trattamento, N. (%)
p-value
Micafungin
(n. 260)
Fluconazolo
(n. 258)
Totali
72 (27.7)
55 (21.3)
0,102
Rash
11 (4.2)
5 (1.9)
0,203
Leucopenia
10 (3.8)
3 (1.2)
0,088
Flebite
10 (3.8)
6 (2.3)
0,447
Cefalea
7 (2.7)
4 (1.6)
0,544
Dolore addominale
6 (2.3)
4 (1.6)
0,752
Raffreddore
6 (2.3)
0 (0.0)
0,030
Nausea
6 (2.3)
7 (2.7)
0,787
Febbre
5 (1.9)
1 (0.4)
0,216
Complicanze legate alla
procedura*
5 (1.9)
3 (1.2)
0,724
Anemia
4 (1.5)
4 (1.6)
1,000
Aumento della fosfatasi
alcalina
4 (1.5)
3 (1.2)
1,000
Prurito
4 (1.5)
4 (1.6)
1,000
Alterazione dei test di
funzionalità epatica
3 (1.2)
1 (0.4)
0,624
Vomito
3 (1.2)
4 (1.6)
0,724
Trombocitopenia
3 (1.2)
4 (1.6)
0,724
Aumento della lattato
deidrogenasi
3 (1.2)
3 (1.2)
1,000
Aumento SGOT
2 (0.8)
4 (1.6)
0,449
Aumento SGPT
1 (0.4)
5 (1.9)
1,000
Sonnolenza
1 (0.4)
7 (2.7)
0,037
Ipomagnesemia
0 (0.0)
3 (1.2)
0,123
* Complicanze legate alla procedura: includono bruciore nel sito d’infusione (un paziente nel gruppo micafungin) ed
infiammazione nel sito di iniezione (4 pazienti nel gruppo micafungin e 3 nel gruppo fluconazolo).
SGOT: S glutamico-ossalacetico transaminasi; SGPT: S-glutamico piruvico transaminasi.
quali le condizioni epatiche di base dei pazienti e
concomitanti trattamenti epatotossici.
Tossicologia pre-clinica
Micafungin ha dimostrato di prolungare la
sopravvivenza nei topi con infezioni da Candida
o Aspergillo e di eliminare la mortalità nei 22
giorni successivi all’infezione con un trattamento
di 1 mg/kg/die per 4 giorni. Ciò a fronte di una
mortalità tra i controlli del 100%, a 13 giorni
per le infezioni da Candida e a 5 giorni per
quelle sostenute da A. fumigatus [8]. L’attività di
micafungin è stata anche dimostrata in topi con
infezione da C. albicans resistente al fluconazolo
[9] e nei topi neutropenici con infezione da A.
fumigatus o A. terreus [10].
Nell’aspergillosi invasiva nel coniglio, micafungin
aumenta la sopravvivenza e diminuisce le lesioni
polmonari senza una riduzione quantitativa della
crescita dei funghi [11].
Gli studi tossicologici a dose ripetuta condotti nei
ratti hanno evidenziato un’epatotossicità correlata
al trattamento con micafungin caratterizzata
da aumenti dei livelli degli enzimi epatici,
degenerazione degli epatociti e rigenerazione
compensatoria. Gli studi iniziali a dose ripetuta
condotti nei ratti hanno mostrato la presenza
di focolai di epatociti alterati (FAH) alla fine del
periodo di follow-up di 13 settimane nel gruppo
di trattamento a dosaggio maggiore con 32 mg/
kg (corrispondente ad una dose 8 volte maggiore
rispetto alla massima raccomandata nell’uomo,
cioè 150 mg, confrontando le rispettive AUC Area Under plasma concentration-time Curve). Di
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conseguenza, le autorità regolatorie giapponesi
hanno richiesto la realizzazione di ulteriori studi
per valutare gli effetti ad un follow-up più lungo,
durante il ciclo di vita dei ratti.
Il danno a livello epatico è stato ulteriormente
valutato in studi su ratti femmina, a lunga durata
e a dose elevata, con un follow-up di 20 e
18 mesi successivi alla fine del trattamento
rispettivamente di 3 e 6 mesi, ai dosaggi di 20
e 32 mg/kg. Al dosaggio di trattamento più alto,
al termine dell’arco di vita del ratto (circa 2
anni), sia lo studio a 3 che quello a 6 mesi hanno
registrato un aumento significativo dell’incidenza
di adenomi epatici. Al dosaggio più basso solo
lo studio a 6 mesi ha evidenziato un aumento
statisticamente significativo dell’incidenza di
adenomi. Al dosaggio più alto dello studio a 6
mesi sono stati registrati alcuni casi di carcinoma
epatico, anche se l’incidenza non è risultata
statisticamente significativa.
Lo sviluppo di FAH e di tumori epatocellulari
nei ratti è risultato dipendente sia dalla dose sia
dalla durata della terapia con micafungin.
In conseguenza di questi studi, l’ente regolatorio
europeo (EMA - European Medicines Agency), al
contrario di quello statunitense (FDA - Food and
Drug Administration) e di quello giapponese, ha
ritenuto di far inserire in scheda tecnica la seguente
avvertenza: “La decisione di utilizzare micafungin
deve tenere conto del rischio potenziale di
sviluppare tumori epatici. Micafungin deve perciò
essere usato solo se l’utilizzo di altri antifungini
non è appropriato” [12-14].
In particolare tale dicitura non è riportata nella
scheda tecnica americana in quanto questi studi
hanno sì riscontrato alterazioni irreversibili della
struttura epatica, ma per dosaggi di micafungin
corrispondenti ad una concentrazione plasmatica
da 5 a 8 volte più alta della più elevata dose clinica
raccomandata nell’uomo [15].
Oltre al dosaggio particolarmente elevato occorre
sottolineare che anche la durata di questi studi
(pari a circa un quarto della vita media del ratto)
ha ecceduto di molte volte la durata di trattamento
nell’uomo, che nella grande maggioranza dei casi
è inferiore al mese. Inoltre, questi studi sono stati
condotti su ratti femmina della specie SpragueDawley, che avevano dimostrato una particolare
predisposizione alla formazione di foci. Infatti, è
riportato in letteratura che in questa specie di ratti
si osserva un aumento con l’età dell’incidenza di
foci di epatociti alterati [16-18].
rispettivamente nel 28 e 38% dei maschi e delle
femmine di 18-23 mesi d’età e nel 68 e 71% dei
maschi e delle femmine di 24-26 mesi d’età [19].
Risulta interessante notare che anche nel gruppo
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di ratti controllo (non trattati) si è registrato un
aumento significativo nell’incidenza di FAH [14].
La comparsa di FAH, non è stata osservata in
studi simili condotti nei cani; micafungin non
ha inoltre dimostrato proprietà mutageniche o
clastogeniche quando valutato in una batteria
standard di test in vitro e in vivo e, di conseguenza,
non è stato considerato genotossico.
Tutti questi elementi lasciano supporre che il
meccanismo alla base dello sviluppo di tumori nel
ratto sia direttamente correlato ad un danno epatico
prolungato (che si manifesta con l’innalzamento
degli enzimi epatici) e dovuto alla successiva
rigenerazione cellulare compensatoria. Un attento
e regolare monitoraggio della funzionalità epatica,
volto ad individuare precocemente un possibile
danno epatico, potrebbe minimizzare il rischio di
sviluppo di tumori epatici [12].
Per le altre echinocandine non risulta che
siano stati condotti studi a lungo termine su
modello animale volti a valutare la potenziale
epatocancerogenicità. Non sono pertanto ad oggi
disponibili dati in merito [20,21].
Analisi di tollerabilità cumulativa
Al fine di valutare il profilo di tollerabilità di
micafungin è stata effettuata un’analisi cumulativa
di tollerabilità considerando i dati relativi a tutti gli
studi registrativi del farmaco. L’analisi comprende
dati relativi ad un totale di 3028 pazienti trattati
(2732 adulti e 296 bambini) che hanno ricevuto
almeno una dose di micafungin nel corso degli
studi clinici: 2002 pazienti affetti da infezioni da
Candida (comprendenti candidemia, candidosi
invasiva e candidosi esofagea), 375 pazienti affetti
da aspergillosi invasiva (principalmente infezioni
refrattarie) e 651 pazienti trattati per la profilassi
di infezioni sistemiche fungine [22]. I risultati
sono riassunti in Tabella 4.
Nella Tabella 5 sono invece riportate le reazioni
avverse con una frequenza superiore al 3% negli
studi registrativi di fase III, mettendo a confronto
micafungin con il relativo farmaco di confronto. Si
evince che micafungin ha una tollerabilità renale
nettamente migliore rispetto ad amfotericina
B liposomiale, mentre il profilo di tollerabilità
di micafungin è del tutto simile a quello di
caspofungin e fluconazolo [22].
Tuttavia micafungin potrebbe causare problemi
renali, insufficienza renale e test di funzionalità
renale anomali, per cui i pazienti devono essere
attentamente monitorati per evidenziare un
eventuale peggioramento della funzionalità renale.
Nel corso della somministrazione si possono
verificare eventi correlati all’infusione: reazioni
anafilattoidi compreso lo shock anafilattico,
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Tabella 4. Reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti che hanno partecipato agli studi registrativi, divisi per fascia di età.
Eventi avversi
Gruppi di età, N (%)
Totale
(n. 3.028)
Adulti,
non anziani
(16–64 anni)
(n. 2.345)
Adulti, anziani
(≥ 65 anni)
(n. 387)
Bambini, inclusi
i neonati e i
pretermine
Ipokaliemia
63 (2,1)
45 (1,9)
9 (2,3)
9 (3,0)
Flebiti
75 (2,5)
65 (2,8)
7 (1,8)
3 (1,0)
Diarrea
61 (2,0)
52 (2,2)
6 (1,6)
3 (1,0)
Vomito
75 (2,5)
62 (2,6)
9 (2,3)
4 (1,4)
Nausea
84 (2,8)
73 (3,1)
8 (2,1)
3 (1,0)
Febbre
63 (2,1)
51 (2,2)
8 (2,1)
4 (1,4)
Aumento delle AST
71 (2,3)
63 (2,7)
2 (0,5)
6 (2,0)
Aumento delle ALT
61 (2,0)
49 (2,1)
3 (0,8)
9 (3,0)
Aumento della fosfatasi
alcalina
81 (2,7)
65 (2,8)
10 (2,6)
6 (2,0)
ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi
Tabella 5. Reazioni avverse con una frequenza superiore al 3% negli studi registrativi di fase III.
Eventi avversi
Candidemia/
candidosi invasiva
(Pappas [2])
MYCA
100 mg
(n=316)
Candidemia/
candidosi invasiva
(Kuse [1])
Candidosi
esofagea§
(de Wet [4])
Profilassi°
(van Burik [3])
L-AmB
MYCA
3 mg/kg 100 mg
(n=321) (n=200)
MYCA
150 mg
(n=202)
CASP
50 mg#
(n=193)
MYCA
150 mg
(n=260)
FLU
200mg
(n=258)
MYCA
50 mg
(n=425)
FLU
400mg
(n=457)
Ipokaliemia
21*
(6.6%)
38
(11.8%)
4 (2.0%)
5 (2.5%)
3 (1.6%)
1 (0.4%)
1 (0.4%)
8 (1.9%)
8 (1.8%)
Febbre
23*
(7.3%)
39
(12.1%)
2 (1.0%)
0
1 (0.5%)
5 (1.9%)
1 (0.4%)
4 (0.9%)
5 (1.1%)
Rigor
2*
(0.6%)
19
(5.9%)
1 (0.5%)
2 (1.0%)
1 (0.5%)
6 (2.3%)
0*
1 (0.2%)
5 (1.1%)
Aumento della
creatininemia
6*
(1.9%)
17
(5.3%)
0
1 (0.5%)
1 (0.5%)
0
0
1 (0.2%)
3 (0.7%)
Eventi correlati
all’infusione
52*
73 (3,1)
8 (2,1)
3 (1,0)
3 (1,0)
3 (1,0)
3 (1,0)
3 (1,0)
3 (1,0)
CASP: caspofungin; FLU: fluconazolo; L-AmB: amfotericina B liposomiale;
°Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche era il principale criterio di inclusione.
§La maggior parte dei pazienti con candidosi esofagea era HIV positiva con AIDS.
*P<0.05, Fisher’s exact test
# Dopo una dose di carico di 70mg
rari casi di emolisi compresa emolisi acuta
endovascolare o anemia emolitica [12]. Tali eventi
presentano una frequenza significativamente
inferiore per micafungin rispetto ad amfotericina
B liposomiale [22].
La Tabella 6 mette a confronto la tollerabilità
epatica nei diversi studi registrativi di fase III
e mostra che l’alterazione dei test epatici è
generalmente simile per tutti i farmaci considerati
(micafungin,
caspofungin,
amfotericina
B liposomiale e fluconazolo), con assenza di
differenze statisticamente significative [22].
Le variazioni nei valori dei test di funzionalità
epatica sono state coerenti con le condizioni
basali dei pazienti. La grande maggioranza delle
alterazioni degli enzimi epatici conseguenti
al trattamento sono state di tipo lieve, infatti
l’incidenza di alterazioni ≥ 2,5 volte il limite
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Tabella 6. Tollerabilità epatica negli studi registrativi di fase III.
Eventi avversi
Candidemia/
candidosi invasiva
(Pappas et al.)
MYCA
100 mg
(n=316)
Candidemia/
candidosi invasiva
(Kuse et al.)
L-AmB
MYCA
3 mg/kg 100 mg
(n=321) (n=200)
Candidosi
esofagea§
(de Wet et al.)
Profilassi
(van Burik et al.)
CASP
50 mg#
(n=193)
MYCA
150 mg
(n=260)
FLU
200mg
(n=258)
MYCA
50 mg
(n=425)
FLU
400mg
(n=457)
Aumento delle
AST
2,2
0,9
0,5
0,5
0,8
1,6
0,7
2,0
Aumento delle
ALT
1,6
0,3
0,5
1,6
0,4
1,9
0,9
2,0
Aumento
della Fosfatasi
Alcalina
1,9
0,9
3,5
2,6
1,5
1,2
0
0,4
Aumento della
bilirubina
2,5
2,8
0
0
0
0
3,3
3,1
CASP: caspofungin; FLU: fluconazolo; L-AmB: amfotericina B liposomiale;
ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi.
superiore di normalità è risultata pari al 5%, mentre
è stata rilevata un’alta percentuale (circa il 40%)
di pazienti che presentavano valori degli enzimi
epatici alterati prima dell’inizio del trattamento
ma ritornati normali al termine della terapia [22].
Studi clinici sull’utilizzo di micafungin nel
trattamento dell’aspergillosi invasiva1
Lo studio di Denning et al. del 2003 [23] è
stato condotto in 62 centri in USA, Canada, Sud
America, Sudafrica, Europa, per valutare l’efficacia
del farmaco nell’aspergillosi polmonare, poiché in
vitro è stata dimostrata una buona attività antiaspergillo. Si tratta di uno studio non comparativo,
in aperto, che ha previsto l’utilizzo di micafungin
da solo o in combinazione con un altro farmaco
antifungino. I criteri per la diagnosi di aspergillosi
invasiva (AI) e la risposta terapeutica venivano
stabiliti da un comitato indipendente.
Complessivamente sono stati arruolati 331
pazienti (FAS, o Full Analysis Set), ma solo 225 (mFAS
o modified Full Analysis Set) sono stati giudicati
con diagnosi di AI dal comitato indipendente.
Il 25,8% dei pazienti (gruppo mFAS) erano
pediatrici, di questi, quasi la metà avevano un’età
inferiore ai 10 anni.
Solo a 29/225 pazienti micafungin è stato
somministrato come terapia di prima linea,
192/225 (85,3%) erano pazienti refrattari ad una
precedente terapia antifungina e 4 (1,8%) avevano
avuto problemi di tollerabilità ad una precedente
terapia antifungina. Nella maggioranza dei casi la
precedente terapia era costituita da amfotericina
B liposomiale (77,1%), seguita da fluconazolo
(45,3%), amfotericina B desossicolato (44,8%) e
itraconazolo (34,4%).
Possibili o probabili eventi avversi correlati
al farmaco in studio sono stati riportati nel
31,9% dei pazienti. I più comuni sono stati
iperbilirubinemia (4,3%), nausea (4,3%), vomito
(2,8%), aumento di SGPT (2,8%), aumento fosfatasi
alcalina (2,8%), diarrea (2,1%) e ipertensione
(2,1%). Complessivamente solo 11 pazienti hanno
interrotto il farmaco in studio a causa di un evento
avverso correlato al trattamento e, di questi, solo
2 assumevano micafungin in monoterapia.
Micafungin, in monoterapia o in combinazione
con amfotericina B risulta generalmente
ben tollerato. Questi risultati suggeriscono
che micafungin, sia in monoterapia che in
combinazione, potrebbe essere una possibile
opzione per il trattamento dell’AI.
E’ stata successivamente pubblicata da
Kontoyiannis et al. nel 2009 [24] una sottoanalisi
dello studio precedente, che prendeva in
considerazione solo i pazienti sottoposti a
trapianto di midollo (98 pazienti).
Micafungin è stato ben tollerato, tanto che gli
autori concludono che rappresenta un’opzione
ragionevole per il trattamento dell’AI in
questo sottogruppo di pazienti ad alto rischio.
Gli eventi avversi correlati al trattamento,
riscontrati nel 42% dei pazienti, includevano:
nausea, iperbilirubinemia, vomito, incremento
della ALT, artralgia. Non sono stati riscontrati
effetti tossici significativi nel trattamento
1L’indicazione al trattamento delle infezioni da Aspergillus spp. con micafungin è autorizzata soltanto in Giappone.
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primario con micafungin in combinazione con
amfotericina B liposomiale.
Nello studio di Kohno et al. del 2004 [25]
sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di
micafungin nel trattamento delle micosi profonde.
Sono stati trattati con micafungin in monoterapia
ad un dosaggio variabile da 12.5 a 150 mg (era
possibile un aumento del dosaggio dopo 7 giorni
di trattamento) complessivamente 70 pazienti.
Solo 56 sono stati ritenuti valutabili all’analisi di
efficacia, di questi 42 con aspergillosi e 14 con
candidemia. A fronte di una risposta al trattamento
pari al 60%, 67% e 55% rispettivamente nei pazienti
con aspergillosi polmonare invasiva, aspergillosi
polmonare necrotizzante cronica, aspergilloma
polmonare, sono stati riscontrati eventi avversi non
dose-dipendenti in 21 pazienti (30%).
Somministrazione e monitoraggio
Avvertenze speciali
Micafungin può causare problemi renali,
insufficienza renale e test di funzionalità renale
anomali, per cui i pazienti devono essere
attentamente monitorati per evidenziare un
eventuale peggioramento della funzionalità renale.
Nel corso della somministrazione si possono
verificare reazioni anafilattoidi compreso lo shock
anafilattico e sono stati, infine, riportati casi rari di
emolisi, compresa emolisi acuta endovascolare o
anemia emolitica.
Secondo quanto già esposto nella sezione
relativa alla tossicologia preclinica, la scheda
tecnica di micafungin riporta che “per
minimizzare il rischio di rigenerazione indotta
e la successiva potenziale formazione di tumori
epatici, in presenza di significativi e persistenti
aumenti di ALT/AST, si consiglia un’interruzione
precoce del trattamento”. In particolare, nel
paragrafo 4.1 si riporta che “la decisione di
utilizzare Mycamine deve tener conto del rischio
potenziale di sviluppare tumori epatici. Mycamine
deve perciò essere usato solo se l’utilizzo di altri
antifungini non è appropriato” [12].
Tale dicitura, peraltro, non è riportata nella
scheda tecnica americana, in quanto gli studi
sul ratto hanno sì riscontrato alterazioni della
struttura epatica, ma per dosaggi di micafungin
corrispondenti ad una concentrazione plasmatica
da 5 a 8 volte più alta della più elevata dose clinica
raccomandata nell’uomo [15].
La differenza nell’interpretazione dei dati da
parte di EMA e FDA potrebbe essere spiegata
in relazione al diverso dosaggio considerato: la
scheda tecnica dell’EMA riporta che “nei ratti
la soglia presunta per lo sviluppo di tumori
è approssimativamente all’interno dell’intervallo
OF
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di esposizione clinica” perché fa riferimento
alla NOAEL (No Observed Adverse Event Limit),
cioè al dosaggio più alto al quale non si sono
verificate alterazioni degli epatociti, che è di 10
mg/kg (corrispondente all’esposizione plasmatica
teorica che nell’uomo si avrebbe utilizzando il
massimo dosaggio consentito dalla scheda tecnica
europea, cioè 200 mg) [12]. In realtà, bisogna
tenere presente che le alterazioni epatiche nel
ratto sono state evidenziate ai dosaggi ben più alti
di 20 e 32 mg/kg [13].
La scheda tecnica dell’FDA, invece, riporta che
“nel ratto alte dosi di micafungin (da 5 a 8 volte la
dose più alta raccomandata nell’uomo, basandosi
sulle differenze di AUC) sono state associate
ad alterazioni irreversibili del fegato, quando
somministrate per 3 o 6 mesi” [15]. In questo
caso quindi si fa riferimento al dosaggio al quale
negli studi di tossicologia preclinica si osservano
le alterazioni epatiche, e non ad una soglia alla
quale gli effetti non si verificano.
Come nel caso degli altri agenti antifungini, il
trattamento con micafungin deve essere iniziato
da un medico esperto nella gestione delle
infezioni fungine e prima di iniziare la terapia
devono essere acquisiti dei campioni per colture
fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti
(inclusa l’istopatologia) allo scopo di isolare e
identificare gli organismi che sono causa della
patologia. La terapia può essere iniziata prima che
siano noti i risultati delle colture e degli altri esami
di laboratorio. Tuttavia, una volta che tali risultati
si rendano disponibili, la terapia antifungina deve
essere aggiustata di conseguenza [12].
In realtà, la malattia fungina invasiva, il cui
quadro clinico è solitamente poco definito e che
raramente è diagnosticata attraverso gli esami di
laboratorio, è frequentemente sovrastimata, con
il rischio di trattare molti pazienti che non ne
avrebbero reale necessità.
La presenza di eventuali condizioni
predisponenti, associata a rilievi clinici,
permette di sospettare una forma invasiva e
iniziare una terapia [26]. A tale riguardo, uno
strumento utile per discriminare tra semplice
colonizzazione da Candida e candidosi invasiva
in pazienti critici non neutropenici, come quelli
ricoverati nei reparti di terapia intensiva, è il
Candida Score (CS). Si tratta di un punteggio
ottenuto considerando la presenza di alcune
variabili quali la nutrizione parenterale totale,
l’essere stato il paziente sottoposto ad intervento
chirurgico, la presenza di una colonizzazione
multifocale da Candida e la presenza di una
sepsi severa. In un’ampia coorte di pazienti, in
cui la colonizzazione da Candida è stata valutata
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IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
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prospetticamente, un CS>3 permetterebbe
di selezionare accuratamente quei pazienti
che trarrebbero vantaggio da un trattamento
antimicotico precoce di tipo empirico [27,28].
La pratica della terapia antifungina empirica
tuttavia è basata su studi che non hanno mostrato
risultati concordanti e non è agevole dimostrare
differenze significative nella efficacia del trattamento
antifungino o nella mortalità nei pazienti trattati
empiricamente con i diversi farmaci antifungini
[29]. Inoltre, in considerazione del fatto che
frequentemente si verifica un sovra trattamento dei
pazienti, è necessario cercare di utilizzare i farmaci
che presentano il profilo di tollerabilità migliore. A
tale riguardo le echinocadine, quali micafungin, che
agiscono solo sulla parete cellulare fungina, hanno
rappresentato un notevole passo avanti nell’ambito
dei farmaci antifungini, in quanto determinano meno
frequentemente effetti collaterali grazie al fatto che
il loro target non è un costituente della cellula
dell’ospite, ma esclusivamente di quella fungina.
Precauzioni di impiego
Mycamine deve essere ricostituito e diluito
a temperatura ambiente e in asepsi secondo le
indicazioni di seguito riportate:
•rimuovere la capsula di plastica dal flaconcino e
disinfettare il tappo con alcool.
•Iniettare lentamente in ciascun flaconcino,
lungo la parete interna e in asepsi, 5 ml di
cloruro di sodio soluzione per infusione 9
mg/ml (0,9%) oppure di glucosio soluzione
per infusione 50 mg/ml (5%) (prelevati da un
flacone/sacca da 100 ml), ponendo attenzione
a rendere minima la formazione di schiuma.
Ricostituire un numero sufficiente di flaconcini
di Mycamine per ottenere la dose richiesta in
mg (vedi Tabella 7).
•Ruotare con delicatezza il flaconcino. Non
agitare e attendere che la polvere si dissolva
completamente.
•Utilizzare immediatamente il concentrato. Il
flaconcino è monouso.
•Una volta ricostituito, aspirare tutto il
concentrato da ciascun flaconcino e trasferirlo
nel flacone/sacca da infusione da cui era stato in
origine prelevato.
•Capovolgere delicatamente il flacone/la sacca
da infusione per favorire la dispersione della
soluzione diluita ma non agitare per evitare
il formarsi di schiuma. Non utilizzare se la
soluzione si presenta torbida o è precipitata.
•Inserire il flacone/la sacca da infusione
contenente la soluzione per infusione diluita in
una sacca opaca con possibilità di chiusura per
proteggerla dalla luce.
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HEALTH
La preparazione della soluzione per infusione è
illustrata in Tabella 7 [12].
Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione
deve essere somministrata tramite infusione
endovenosa nell’arco di circa 1 ora. Infusioni
eseguite in tempo più rapido possono causare
frequenti reazioni istamino-mediate.
Posologia, durata del trattamento e aggiustamento
dei dosaggi
La posologia di Mycamine dipende dal peso
corporeo del paziente.
In pazienti adulti, adolescenti ≥ 16 anni di età e
anziani la posologia è illustrata in Tabella 8.
La durata del trattamento nella candidosi invasiva
deve essere di minimo 14 giorni. Il trattamento
antifungino deve continuare per almeno una
settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti
colture ematiche negative e dopo la risoluzione
dei segni clinici e dei sintomi di infezione.
La durata del trattamento nella candidosi
esofagea deve essere di almeno una settimana
dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi.
La durata del trattamento nella profilassi delle
infezioni da Candida deve essere di almeno una
settimana dopo il ripristino dei valori relativi ai
neutrofili.
La posologia nei bambini (inclusi neonati) e
adolescenti < 16 anni di età è illustrata in Tabella 9.
La durata del trattamento nella candidosi invasiva
deve essere di minimo 14 giorni. Il trattamento
antifungino deve continuare per almeno una
settimana dopo che si sono ottenute 2 conseguenti
colture ematiche negative e dopo la risoluzione dei
segni clinici e dei sintomi di infezione.
La durata del trattamento nella profilassi delle
infezioni da Candida deve essere di almeno
una settimana dopo il ripristino dei valori
relativi ai neutrofili.
Rispetto alle altre echinocandine (anidulafungin e
caspofungin), il favorevole profilo farmacocinetico
e farmacodinamico di micafungin, consente il
raggiungimento di concentrazioni ematiche efficaci
già in prima giornata, senza necessità di una dose
di carico, con risvolti gestionali ed economici
favorevoli. Inoltre, non sono richiesti aggiustamenti
della dose in base al genere o alla razza.
Non sono richiesti aggiustamenti della dose in
pazienti con compromissione della funzionalità
epatica lieve o moderata mentre non sono
attualmente disponibili dati sull’uso di micafungin
in pazienti con grave compromissione della
funzionalità epatica, quindi il suo uso non è
consigliato in tali pazienti. Non sono richiesti
aggiustamenti della dose in pazienti con
insufficienza renale [12].
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IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
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Tabella 7. Preparazione della soluzione per infusione.
MYCA 100 mg
(n=316)
Flaconcino di
Mycamine da
utilizzare (mg/
flaconcino)
Volume di sodio
cloruro (0,9%) o di
glucosio (5%) da
aggiungere ad ogni
flaconcino
Volume
(concentrazione)
della polvere
ricostituita
Infusione
Standard
(portata a 100 ml)
Concentrazione
finale
50
1 x 50
5 ml
circa 5 ml
(10 mg/ml)
0,5 mg/ml
100
1 x 100
5 ml
circa 5 ml
(20 mg/ml)
1,0 mg/ml
150
1 x 100 + 1 x 50
5 ml
circa 10 ml
1,5 mg/ml
200
2 x 100
5 ml
circa 10 ml
2,0 mg/ml
Tabella 8. Posologia di Mycamine in funzione delle indicazioni nei pazienti adulti, negli adolescenti ≥ 16 anni di età e negli anziani.
Indicazione
Peso corporeo
> 40 kg
Peso corporeo
≤ 40 kg
Trattamento della candidosi invasiva
100 mg/die*
2 mg/kg/die*
Trattamento della candidosi esofagea
150 mg/die
3 mg/kg/die
Profilassi delle infezioni da Candida
50 mg/die
1 mg/kg/die
*Se la risposta del paziente è inadeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento
delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti
di peso ≤ 40 kg.
Tabella 9. Posologia di Mycamine in funzione delle indicazioni nei bambini (inclusi neonati) e negli adolescenti < 16 anni di età.
Indicazione
Peso corporeo
> 40 kg
Peso corporeo
≤ 40 kg
Trattamento della candidosi invasiva
100 mg/die*
2 mg/kg/die*
Profilassi delle infezioni da Candida
50 mg/die
1 mg/kg/die
* Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento
delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/kg/die in pazienti
di peso ≤ 40 kg.
Precauzioni particolari per la conservazione e lo
smaltimento
In generale, da un punto di vista microbiologico,
le soluzioni ricostituite e diluite devono essere
utilizzate immediatamente. Se non utilizzate
immediatamente, i tempi di conservazione
in uso e le condizioni prima dell’uso sono
responsabilità dell’utilizzatore e non devono
superare le 24 ore a temperature pari a 2-8°C,
a meno che la ricostituzione e la diluizione
abbiano avuto luogo in condizioni asettiche
controllate e validate.
Per quanto riguarda Mycamine, nel caso di
flaconcini non aperti questo medicinale non richiede
alcuna condizione particolare di conservazione e il
suo periodo di validità è di 3 anni.
Per le condizioni di conservazione del
medicinale ricostituito in flaconcino la stabilità
chimica e fisica nelle condizioni d’uso è stata
dimostrata fino a 48 ore a 25°C, se ricostituito
con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per
infusione o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione
per infusione.
Per la soluzione per infusione diluita la stabilità
chimica e fisica nelle condizioni d’uso è stata
dimostrata fino a 96 ore a 25°C, se conservata al
riparo dalla luce e se diluita con sodio cloruro 9 mg/
ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50
mg/ml (5%) soluzione per infusione [12].
Se tutte le precauzioni sulla ricostituzione e
diluizione del farmaco vengono rispettate, è
possibile riutilizzare il flacone/sacca da infusione per
somministrazioni successive alla prima, rispettando
il limite di tempo per il quale è stata dimostrata la
stabilità chimico-fisica. In questo modo, nel caso di
somministrazioni in pazienti pediatrici, per i quali
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IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
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si preveda un utilizzo parziale del flacone/sacca, si
riescono ad effettuare somministrazioni successive
senza spreco di farmaco.
Questa caratteristica rappresenta un vantaggio
per Mycamine rispetto alle altre echinocandine
sia perché queste ultime hanno tempi di stabilità
del prodotto ricostituito nella sacca notevolmente
più bassi (48 ore per caspofungin in ambiente
refrigerato e 24 ore a temperatura ambiente per
anidulafungin) [20,21], sia perchè per Mycamine
viene prodotta una confezione a dosaggio (50 mg)
e prezzo ridotto [12].
Relativamente allo smaltimento, il medicinale
non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale
devono essere smaltiti in conformità alla normativa
locale vigente [12].
Checklist e risk management plan
In considerazione delle caratteristiche del
farmaco e della necessità di adottare specifiche
misure di precauzione nella prescrizione,
somministrazione e controllo degli eventi avversi,
l’azienda produttrice fornisce, quale guida pratica,
un opuscolo che evidenzia le procedure volte
alla minimizzazione dei rischi potenziali associati
all’utilizzo dello stesso.
L’opuscolo, rivolto ai medici prescrittori
e al personale infermieristico, è di semplice
comprensione e interpretazione e contiene
informazioni generali sul farmaco e sugli eventi
avversi correlati, sulle modalità di somministrazione
e trattamento, sulla preparazione della soluzione
per infusione, sulla durata del trattamento
consigliata nonché sul monitoraggio del paziente.
In particolare, relativamente al monitoraggio
del paziente, viene specificato che si tratta di
pazienti generalmente in condizioni critiche,
con un ampia varietà di patologie complesse
concomitanti che richiedono una molteplicità di
medicinali, compresi chemioterapie antitumorali,
potenti immunosoppressori sistemici e antibiotici
ad ampio spettro. Sono quindi pazienti già
sottoposti a un attento monitoraggio ma che
vanno tenuti sotto controllo in particolare per:
•reazioni anafilattoidi, compreso lo shock
anafilattico, con l’indicazione a sospendere
l’infusione di micafungin e somministrare un
trattamento adeguato.
•Peggioramento della funzionalità epatica, con
il consiglio di sospendere precocemente il
trattamento in presenza di aumento significativo
e persistente dei livelli di ALT/AST, per rendere
minimi i rischi di anomalie epatiche e di
conseguente potenziale sviluppo di tumori.
•Evidenze cliniche o di laboratorio di emolisi,
compresa emolisi acuta endovascolare, con
S56
OF
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l’indicazione di monitorare attentamente
il paziente per evidenziare un eventuale
peggioramento e valutare se continuare la
terapia con micafungin in base al rapporto
rischio/beneficio.
•Peggioramento della funzionalità renale.
•Risoluzione
clinica
e
microbiologica
dell’infezione.
Parimenti, l’azienda ha redatto una checklist
per il prescrittore così da fornire un promemoria
su importanti aspetti del farmaco e garantire
l’appropriatezza del suo utilizzo. La checklist
si compone di una prima parte anagrafica,
contenente i dati identificativi del paziente e
del prescrittore, e ulteriori sezioni relative alle
indicazioni e controindicazioni alla prescrizione,
alle avvertenze speciali e precauzioni d’impiego,
alle raccomandazioni al monitoraggio dei
pazienti trattati, alle interazioni con altri farmaci
in co-somministrazione e alle limitazioni all’uso
in gravidanza.
Conclusioni
Micafungin è indicato negli adulti e nei bambini
(compresi i neonati) per il trattamento della
candidosi invasiva e per la profilassi delle infezioni
da Candida in pazienti sottoposti a trapianto
allogenico di CSE o in pazienti che si prevede
possano manifestare neutropenia per 10 o più giorni.
Micafungin è anche indicato per il trattamento della
candidosi esofagea in pazienti adulti per i quali sia
appropriata una terapia endovenosa. Al momento,
è l’unica echinocandina indicata nella popolazione
pediatrica al di sotto dei 12 mesi.
I dati di tollerabilità e sicurezza derivano da
diversi trial clinici e revisioni sistematiche della
letteratura con e senza metanalisi. I risultati
relativi al profilo di sicurezza epatica mostrano che
micafungin può essere considerato sovrapponibile
a amfotericina B liposomiale, fluconazolo e
caspofungin. Sono stati raramente riportati casi
di malfunzionamento epatico con esito fatale
classificati come possibilmente o probabilmente
correlati al trattamento con micafungin. E’
comunque difficile trarre delle conclusioni a
causa dei numerosi fattori confondenti, come le
condizioni epatiche basali dei pazienti trattati e i
concomitanti trattamenti epatotossici.
Gli studi tossicologici a dose ripetuta condotti nei
ratti hanno evidenziato un’epatotossicità correlata
al trattamento con micafungin con aumenti dei
livelli degli enzimi epatici, degenerazione degli
epatociti, rigenerazione compensatoria e sviluppo
di FAH alla fine del periodo di follow-up.
Tuttavia, appare anche ragionevole sottolineare
i seguenti aspetti:
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IJPH - Year 8, Volume 7, Number 4, Suppl. 2, 2010
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1. le alterazioni irreversibili della struttura
epatica sono state evidenziate per dosaggi
di micafungin corrispondenti ad una
concentrazione plasmatica da 5 a 8 volte più
alta della più elevata dose clinica raccomandata
nell’uomo;
2. il rischio potenziale a lungo termine non è
rilevante nei casi più gravi a rischio immediato
di vita;
3. la comparsa di FAH non è stata osservata in
studi di tossicologia pre-clinica simili condotti
su altri modelli animali;
4. per le altre echinocandine non risulta che
siano stati condotti studi a lungo termine su
modello animale volti a valutare la potenziale
epatocancerogenicità.
Sebbene gli elementi a disposizione rassicurino
circa il potenziale rischio di insorgenza di tumori
epatici, che sembra strettamente connesso ad
un danno epatico prolungato, il trattamento
con micafungin dovrebbe essere considerato
valutando con attenzione i rischi/benefici. In
particolare nei pazienti con grave coinvolgimento
della funzionalità epatica o patologie epatiche
croniche note in quanto condizioni preneoplastiche. Si consiglia un’interruzione precoce
della somministrazione in presenza di persistenti
e significativi aumenti di ALT/AST.
Rispetto alle altre echinocandine, micafungin
non necessita della somministrazione di una
dose di carico in prima giornata di terapia sia
negli adulti che nei bambini, con risvolti positivi
gestionali ed economici.
In considerazione delle raccomandazioni di
EMA e della necessità di adottare specifiche
misure di precauzione nella prescrizione,
somministrazione e controllo degli eventi avversi,
l’azienda produttrice fornisce, quale guida pratica
per i prescrittori e per il personale infermieristico,
un opuscolo che evidenzia le procedure volte
alla minimizzazione dei rischi potenziali associati
all’utilizzo dello stesso, unitamente ad una
checklist per il prescrittore così da fornire un
promemoria su importanti aspetti del farmaco e
garantire l’appropriatezza di impiego.
La ricostituzione e diluizione del farmaco
richiedono il rispetto scrupoloso di specifiche
modalità, nelle fasi di preparazione, conservazione
e utilizzo. Se la ricostituzione e diluizione del
farmaco avvengono in condizioni di sterilità
controllate e validate, è possibile riutilizzare il
flacone/sacca da infusione per somministrazioni
successive alla prima, rispettando il limite di
tempo per il quale è stata dimostrata la stabilità
chimico-fisica. In questo modo, nel caso di
somministrazioni in pazienti pediatrici, per i quali
si preveda un utilizzo parziale del flacone/sacca, si
riescono ad effettuare somministrazioni successive
senza spreco di farmaco. Questa caratteristica
rappresenta un vantaggio per Mycamine rispetto
alle altre echinocandine sia perché queste ultime
hanno tempi di stabilità del prodotto ricostituito
nella sacca notevolmente più bassi, sia perchè
per Mycamine viene prodotta una confezione a
dosaggio e prezzo ridotto.
Bibliografia
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