Farmaci
antifungini
Farmaci per uso sistemico
micosi profonde
micosi superficiali
Farmaci per uso topico
THE NEWER ANTIFUNGAL DRUGS
(David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003)
Indicazioni cliniche degli
agenti antimicotici
Infezione
Dermatofiti
x
x
Pityrosporum
x
x
Candidosi
xC
x
x
x
Aspergillus
x
x
x
Blastomicosi
x
x
x
Coccidioidomicosi
x
x
x
Criptococcosi
xC
x
Istoplasmosi
x
x
x
Paracoccidioidomicosi
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Cromoblastomicosi
Sporotricosi
x
Mucormicosi
x
x
x
Toluropsia
Pseudoallescheriasi
x
Zigomicosi
x
Page-Curtis
Farmacologia
Integrata
Parete cellulare
Echinocandine
Membrana cellulare
Polieni (amfotericina) si legano
all’ergosterolo di membrana,
alterandone l’integrità
Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo
P-450
Allilammine inibitori delle demetilasibloccano la sintesi di ergosterolo
A livello nucleare
Griseofulvina
inibisce la mitosi fungina
5-flucitosina trasformata in 5fluorouracile inibisce la sintesi
Degli acidi nucleici.
(David S. McKinsey, MD
Infect Med 20, 392-399,2003)
Meccanismo d’azione
Acetyl CoA
Squalene
Squalene
monooxygenase
Allilamine
Terbinafina (1996)
Squalene-2,3 oxide
Lanosterol
14-a-demethylase
Azoli
Fluconazolo (1960)
(ergosterol) Voriconazolo (2000)
Polieni
Amfotericina B (1955)
Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel
doppio strato lipidico della membrana
Caspofungin: Meccanismo di azione
Ergosterolo
•Il caspofungin inibisce in maniera selettiva la sintesi del beta (1-3)-Dglucano, essenziale per l’integrità della parete cellulare di molti funghi,
inclusi Aspergillus e Candida spp, danneggiandone perciò l’integrità
•Come risultato, la parete cellulare del fungo diventa permeabile, e subisce
lisi
•La sintesi del beta (1-3)-D-glucano non si verifica nelle cellule umane
Meccanismo d'azione degli ANTIMICOTICI
Polienici: si fissano all'ergosterolo alterando la
permeabilità della membrana cellulare
Imidazolici: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo
inibiscono enzimi ossidativi
Allilamine: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo
Echinocandine: inibiscono la sintesi di un componente
essenziale della parete cellulare fungina
Griseofulvina: disorganizzazione del fuso mitotico
Flucitosina: blocca la sintesi degli acidi nucleici
Mortality Due to Invasive Mycoses
United States, 1980-1997
McNeil MM, et al. Clin Infect Dis 2001;33:641-7
IDSA Practice Guidelines for Aspergillus
• Early management
– Prompt, aggressive diagnosis
– Therapy initiated on suspicion of diagnosis
• Antifungal therapy
– Intravenous therapy initiated
– AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5
mg/kg/d)
– Lipid AmB: impaired renal function or intolerance
Itraconazole: oral therapy, sequential use
IDSA= Infectious Diseases Society of America
Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709
Amfotericina
desossicolato
Anni ’50
Anni ’60
Amfotericina
liposomiale
Anni ’70
Anni ’80
Anni ’90
Preparazione liposomiale di amfotericina B
appositamente studiata per risolvere i problemi
correlati all’uso della forma convenzionale
Liposomi: vescicole lipidiche submicroscopiche
che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio
e tollerabilità
AMFOTERICINA B
amfotericina B desossicolato
amfotericina B liposomale
farmacocinetica:
assorbimento orale nullo, legame
farmacoproteico 95%, emivita > 24h,
escrezione renale molto lenta (15 gg).
AMFOTERICINA B
Indicazioni cliniche
Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici
via intratecale (meningite criptococcica)
Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale,
intestinale), instillazione vescicale, aerosol
In associazione alla Flucitosina (os; iv)
Candidosi viscerale
Candidosi mucocutanea
Aspergillosi invasiva
Meningite criptococcica
Adverse effects following intravenous
infusion of amphotericin B
•
•
•
•
•
•
Fever, chills, hypotension
Vomiting
Dyspnea
Headache
Thrombophlebitis at the site of injection
Renal toxicity
Adverse effects of flucytosine *
•
•
•
•
Vomiting, diarrhea
Allergic reactions
Epatic toxicity
Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia
* Usually administered with amphotericin B
Itraconazolo
Fluconazolo
Aspergillus, istoplasma,
blastomices, Coccidioides,
Candida
sporothrix, dermatofiti
Criptococcus
MEDSCAPE 2003
Azole-resistant Aspergillus and
Candida species
Emerging fungi (Fusarium,
Scedosporium)
(NL Stitt, Organ Transplant 2003 Medscape)
(R Bag, Curr Opin Pulm Med, 9, 193-198, 2003)
(Groll AH et al., Adv Pharmacol. 1998;44:343-500)
(Chiou CC et al., Oncologist. 2000;5:120-135)
Voriconazolo
Aumento dello spettro
e della potenza
HO
N
Me
Aumento dell’efficacia
in vivo
F
N
N
N
HO
N
N
F
N
N
N
N
N
F
Aumento
della potenza
F
Voriconazolo
F
Fluconazolo
Voriconazolo
• Efficacia in vitro 60-volte più intensa del
fluconazolo
• Attività fungicida verso l’Aspergillus,
confermata nell’uomo nella terapia della
aspergillosi acuta ed invasiva
• Efficace in pazienti infetti da
Scedosporium e Fusarium
• Efficace nelle infezioni da Candida
• Meglio tollerato dell’Amfotericina B
Survival curves for amphotericin B and voriconazole for primary
therapy for invasive aspergillosis
(Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002)
Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici
Keto
Itra
Fluco
picco sierico (mg/l)
3-4
5-6
1
emivita
8-9
17-20
22-25
legame farm-proteico
95
99.8
12
concentrazione nel
liquor (% conc. serica)
10
10
70-90
metabololismo epatico
++
++
±
elimininazione urinaria 2-4
(% 24 h)
---
60-90
Effetti indesiderati degli AZOLICI
* reazioni
locali
* tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.)
* tossicità epatica (ketoconazolo per
trattamenti prolungati)
* ginecomastia, effetti antiandrogeni
* rash cutanei
* cefalea, vertigini
controindicazioni: gravidanza, allattamento
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco
Itraconazolo (Itr)
Fluconazolo (Flc)
Suggerimenti
 livelli plasmatici di
teofillina
Teofillina
Ca antagonisti
(diidropiridine)
Insorgenza di edema
Sulfaniluree
ipoglicemia
 i livelli plasmatici di
tolbutamide, glipizide e
glibenclamide
Inibitori delle
proteasi, AZT
 livelli plasmatici di
ritonavir ed indinavir
 livelli plasmatici di
AZT
Statine
 livelli plasmatici di
alcune statine Rischio
di rabdiomiolisi
Può essere necessario
aggiustare la
posologia delle
sulfaniluree.
 livelli plasmatici di
Flc per ridotta clearance
renale
Idroclorotiazide
Chinidina
Comparsa di tinnito e
ridotta funzionalità
uditiva
Sildenafil
 livelli plasmatici di
Itr sino al 200%
Si consiglia di ridurre
la dose iniziale di
sildenafil.
 = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)
Farmaco
Itraconazolo (Itr)
Fluconazolo (Flc)
Suggerimenti
Antiacidi, inibitori
pompa protonica,
antistaminici H2
 assorbimento di Itr
Warfarina
 livelli plasmatici
 livelli plasmatici
Fenitoina,
Fenobarbital,
Carbamazepina
 livelli plasmatici di Itr
 livelli plasmatici di
fenitoina
Benzodiazepine
 livelli plasmatici di
midazolam e alprazolam
Rifampicina,
Rifabutina
 livelli plasmatici di Itr
 livelli plasmatici di Flc
Astemizolo
Terfenadina
Cisapride
 livelli plasmatici
Rischio di torsione di
punta
 livelli plasmatici
Rischio di torsione di
punta
Estrema cautela
Si sconsiglia la cosomministrazione
Buspirone
 livelli plasmatici di
buspirone
Ciclosporina e
Tacrolimus
 livelli plasmatici dei
due farmaci
 livelli plasmatici dei due
farmaci
Attento monitoraggio
Digossina
 dei livelli plasmatici
di digossina
Assumere Itr lontano
dai pasti
rischio di emorragia
Cautela. Si sconsiglia la
co-somministrazione
 = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.
Voriconazolo
Fattori che influenzano la Farmacocinetica
• Insufficenza epatica
• Insufficenza renale
• Farmaci concomitanti
dimezzare la dose di
mantenimento
uso orale non
necessarie modifiche
in pazienti con
creatinina sierica >
2.5 mg/dL
Voriconazolo: Metabolismo
Voriconazolo
CYP2C19*
CYP2C9
CYP3A4
(72% N-ossidazione)
8 metaboliti con modesta attività antifungina
*I metabolizzatori lenti (2% della nostra popolazione)
Possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma
Eliminazione epatica
Voriconazolo: Interazioni con altri
farmaci
I seguenti farmaci sono controindicati:
• Rifampicina*, rifabutina, barbiturici (a lento
rilascio), carbamazepina
(riduzione degli effetti del voriconazolo)
• Sirolimus*, terfenadina, astemizolo, cisapride,
pimozide, chinidina, derivati ergotaminici
(il voriconazolo aumenta la sua efficacia con questi
farmaci)
* Studiato in volontari, altre interazioni previste
Voriconazolo: disturbi visivi
• Aumentata percezione della luce
• Visione offuscata
• Fotofobia
• Alterazioni dei colori
Voriconazolo Effetti avversi: fegato
• Aumento enzimatico reversibile dopo
riduzione e/o sospensione della dose
• E’ raccomandato il monitoraggio della
funzione epatica
Voriconazolo: Eventi avversi cutanei
Rash
“rash del tronco e braccia”, “eritema del viso”,
“esantema”, “eritemi generalizzati”, “eritemi
su testa, collo e spalle”, “dermatiti”.
Fotosensibilità
“fotosensibilità del viso”, “rash da
fotosensibilità”, “eritemi solari”
Caspofungin acetato
H 2N
NH
HO
H2N
O
O
HO
O
H
N
N
H
N
HO
OH
H
O
O HN
H
H
NH O
H H N
N
H
O
OH
OH
Peso Molecolare =1213.45
OH
HO
Caspofungin acetato (MK-0991, Cancidas) è il primo di
una nuova classe di antifungini, inibitori della sintesi
del glucano.
Meccanismo di azione: Caspofungin
Ampio Spettro di Attività In Vitro
E’ stata osservata potente attività nei confronti di:
 Aspergillus spp, Aspergillus fumigatus, flavus, niger,
nidulans,terreus
 diverse specie di Candida (albicans, dubliniensis,
glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica,
lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)
DUBLIENENSIS
GUILLERMONDII
LUSITANIAE
GLABRATA
STELLATOIDEA
KEFYR
PARAPSILOSIS
KRUSEI
NON-ALBICANS
TROPICALIS
ALBICANS
Established and New Antifungals:
Activity Against Candida spp.
ampho-B
?
nystatin
?
flucytosine
?
fluconazole
?
itraconazole
?
new triazoles
?
Caspofungin
?
susceptible/sensitive
resistant
resistance not uncommon
limited clinical data, but problems occur
indicates the frequency of occurrence
Caspofungin
• Tasso di risposta favorevole del 49% in
pazienti refrattari o intolleranti alla
terapia standard
–
–
–
–
amfotericina B
amfotericina B lipidica
itraconazolo
altri azoli
Caspofungin: Farmacocinetica
• Scarsa biodisponibilità orale
• Non è nè substrato nè potente inibitore del P-450
• >95% di legame con le proteine plasmatiche
• Ampiamente distribuito nei tessuti animali
• Eliminazione epatica e renale
Caspofungin: Eventi avversi
• Variazioni dei parametri ematochimici reversibili dopo
riduzione e/o sospensione della dose
(ALT , AST , fosfatasi alcalina , ematocrito , conta dei GB  ,
creatinina sierica , potassio sierico )
• Epatotossicità
Stessa incidenza del fluconazolo e minore dell’amfotericina B
Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica
Caspofungin: interazioni
farmacologiche
• Caspofungin non inibisce alcun enzima del
sistema del citocromo P450 (CYP)
• Ciclosporina:
– I livelli plasmatici di caspofungin sono aumentati
dalla Ciclosporina
– Non è raccomandato l’uso concomitante di
ciclosporine a meno che i benefici non superino i
potenziali rischi
ALLILAMINE: naftifina, terbinafina
naftifina
impiego topico nelle infezioni da dermatofiti
terbinafina
impiego topico e orale nelle infezioni da
tinea corporis, t. cruris, t. pedis
candidosi cutanea
pityriasis versicolor
ALLILAMINE: naftifina, terbinafina
farmacocinetica
buon assorbimento orale, T\2  13-16 h, concentrazioni
elevate nello strato corneo, unghie, capelli, tessuto
adiposo. Accumulo tissutale. Ampiamente metabolizzato a
livello epatico, si elimina lentamente per via renale.
effetti collaterali
irritazione locale, eritema, lievi disturbi gastrointestinali
GRISEOFULVINA
Impiego clinico:
tigne, onicomicosi ( trattamento di mesi)
Reazioni avverse:
 intolleranza gastrointestinale, nausea, diarrea,
coliche, esantemi, fotosensibilizzazione
· epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita
della memoria, della capacità intellettiva
Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali,
estroprogestinici