Farmaci antifungini 1) Farmaci per uso sistemico micosi profonde micosi superficiali 2) Farmaci per uso topico micosi superficiali THE NEWER SISTEMIC ANTIFUNGAL DRUGS (David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8):392-399, 2003) Target degli antimicotici Parete cellulare Echinocandine (caspofungin) Membrana cellulare Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, alterandone l’integrità Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450 Allilammine inibitori delle demetilasibloccano la sintesi di ergosterolo Acidi nucleici Griseofulvina inibisce la mitosi fungina 5-flucitosina trasformata in 5fluorouracile inibisce la sintesi degli acidi nucleici. (David S. McKinsey, MD Infect Med 20, 392-399,2003) Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana Meccanismo d’azione Acetyl CoA Squalene Squalene monooxygenase Allilamine Terbinafina (1996) Squalene-2,3 oxide Lanosterol 14-a-demethylase Azoli Fluconazolo (1960) (ergosterol) Voriconazolo (2000) Polieni Amfotericina B (1955) Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Infezione Dermatofiti x x Pityrosporum x x Candidosi XC x x x Aspergillus x x x Blastomicosi x x x Coccidioidomicosi x x x Criptococcosi xC x Istoplasmosi x x x Paracoccidioidomicosi x x x x x x x x x x x Cromoblastomicosi Sporotricosi x Mucormicosi x x x Toluropsia Pseudoallescheriasi x Zigomicosi x Page-Curtis Farmacologia Integrata IDSA Practice Guidelines for Aspergillus Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:696-709 • Early management – Prompt, aggressive diagnosis – Therapy initiated on suspicion of diagnosis • Antifungal therapy – Intravenous therapy initiated – AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5 mg/kg/die) – Lipid AmB: impaired renal function or intolerance – Itraconazole: oral therapy, sequential use IDSA= Infectious Diseases Society of America Amfotericina desossicolato Anni ’50 Anni ’60 Amfotericina liposomiale Anni ’70 Anni ’80 Anni ’90 Preparazione liposomiale di amfotericina B appositamente studiata per risolvere i problemi correlati all’uso della forma convenzionale Liposomi: vescicole lipidiche submicroscopiche che incapsulano il farmaco migliorandone rilascio e tollerabilità AMFOTERICINA B - amfotericina B desossicolato - amfotericina B liposomiale farmacocinetica assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg). Indicazioni cliniche Amfotericina B Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica) In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol Adverse reactions following intravenous infusion of amphotericin B • • • • • • Fever, chills, hypotension Vomiting Dyspnea Headache Thrombophlebitis at the site of injection Renal toxicity Adverse effects of flucytosine • • • • Vomiting, diarrhea Allergic reactions Epatic toxicity Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia Azole spectrum Fluconazole Candida Criptococcus Itraconazole Aspergillus, Istoplasma, Blastomices, Coccidioides, Sporothrix, Dermatophytes Voriconazolo • In vitro 60-volte più efficace del fluconazolo • Efficace nelle infezioni da Candida e da Aspergillus • Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium • Meglio tollerato dell’Amfotericina B Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici Keto Itra Fluco picco sierico (mg/l) 3-4 5-6 1 emivita 8-9 17-20 22-25 legame farm-proteico 95 99.8 12 concentrazione nel liquor (% conc. serica) 10 10 70-90 metabololismo epatico ++ ++ ± elimininazione urinaria (% 24 h) 2-4 --- 60-90 Effetti indesiderati degli AZOLICI * reazioni locali * tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.) * tossicità epatica * ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei * cefalea, vertigini Controindicazioni: gravidanza, allattamento Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti livelli plasmatici di teofillina Teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfaniluree ipoglicemia i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide Inibitori delle proteasi, AZT livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir livelli plasmatici di AZT Statine livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale Idroclorotiazide Chinidina Comparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva Sildenafil livelli plasmatici di Itr sino al 200% Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil. = aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo. Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Antiacidi, inibitori pompa protonica, antistaminici H2 assorbimento di Itr Warfarina livelli plasmatici livelli plasmatici Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di fenitoina Benzodiazepine livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Rifampicina, Rifabutina livelli plasmatici di Itr livelli plasmatici di Flc Astemizolo Terfenadina Cisapride livelli plasmatici Rischio di torsione di punta livelli plasmatici Rischio di torsione di punta Estrema cautela Si sconsiglia la cosomministrazione Buspirone livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus livelli plasmatici dei due farmaci livelli plasmatici dei due farmaci Attento monitoraggio Digossina dei livelli plasmatici di digossina Assumere Itr lontano dai pasti rischio di emorragia Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione = aumento; = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo. Voriconazolo: Metabolismo Voriconazolo CYP2C19* CYP2C9 CYP3A4 (72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina *I metabolizzatori lenti possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma Effetti avversi del voriconazolo tossicità epatica disturbi visivi (aumentata percezione della luce, visione offuscata, fotofobia, alterazioni dei colori) reazioni cutanee: rash del tronco e braccia, eritemi generalizzati fotosensibilità Si raccomanda il monitoraggio della funzione epatica Interazioni del voriconazolo • Rifampicina • rifabutina • fenobarbital • carbamazepina ALLILAMINE: naftifina, terbinafina naftifina impiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafina impiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pedis candidosi cutanea pityriasis versicolor GRISEOFULVINA Impiego clinico: tigne, onicomicosi (trattamento di mesi) Reazioni avverse: nausea, intolleranza gastrointestinale, diarrea, coliche, epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva, esantemi, fotosensibilizzazione Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, associazioni estroprogestiniche Caspofungin Ampio spettro di attività in vitro nei confronti di: Aspergillus spp. (fumigatus, flavus, niger, nidulans, terreus) Candida spp. (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis) Impiego clinico del Caspofungin in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard: amfotericina B liposomiale itraconazolo, voriconazolo Farmacocinetica • scarsa biodisponibilità orale • legame con le proteine plasmatiche > 95% • eliminazione epatica e renale VIRUS farmaco antivirale OSPITE modificatore della risposta biologica FARMACI ANTIVIRALI acyclovir, valaciclovir, famciclovir, cidofovir, foscarnet ganciclovir virus erpetici inibitori della transcrittasi inversa, inibitori delle proteasi, inibitori delle integrasi HIV amantadina, ribavirina, zanamivir virus respiratori Stadi della moltiplicazione virale ed agenti antivirali Analoghi nucleosidici • • • • • • • Acyclovir Valacyclovir Famciclovir* Penciclovir* Ganciclovir Cidofovir Vidarabina* * Non in commercio in Italia Acyclovir Viene a mancare il punto d’attacco per l’ulteriore allungamento della catena Incorporazione nel DNA virale con conseguente terminazione della catena Valaciclovir Altri farmaci di uso nelle infezioni erpetiche • Foscarnet (CMV, iv) • Idoxuridina e trifluridina (cheratite HS) * • Fomivirsen (retinite CMV) * * uso topico ACYCLOVIR (Herpes simplex, Varicella zooster) Impieghi clinici infezioni di cute e mucose, oculari encefalite erpetica, inf. disseminate profilassi in pazienti immunocompromessi Somm. iv, os, pomata oftalmica ACYCLOVIR farmacocinetica os: biodisponibilità limitata iv: buona diffusione tissutale (liquido c.s., umor acqueo, vitro, saliva, latte, fegato, rene, polmone, placenta) escrezione renale Effetti indesiderati dell’ Acyclovir infiammazioni e flebiti (i.v.) dolori urenti o trafittivi nel punto d'applicazione (pomata) nausea, vomito, disturbi gastrointestinali (os) danni neurologici (letargia, allucinazioni, tremori, convulsioni) danni renali (precipitazione) depressione midollare ? Avvertenze: somm. i.v. molto lentamente e mantenere un'adeguata idratazione Interazioni dell’Acyclovir ciclosporina, aminoglicosidici amfotericina nefrotossicità AZT aggravamento turbe neurologiche metotrexate ridotta escrezione del metotrexate GANCYCLOVIR (CMV, HSV-1, HSV-2, EBV) Effetti indesiderati tromboflebiti epatite inibizione degli steroidi surrenalici e testicolari cristalluria ed ostruzione canalicolare turbe neurologiche grave depressione midollare GANCYCLOVIR, CIDOFOVIR + AZT tossicità ematologica Avvertenze: somm. molto lentamente e idratare opportunamente il paziente Farmaci nelle infezioni da virus respiratori • Amantadina (virus influenzale A) • Zanamavir, Oseltamavir (virus influenzale A e B) • Ribavirina (virus respiratorio sinciziale, epatite cronica in associazione a IFN-a) • Palivizumab (prevenzione infezioni da virus respiratorio sinciziale) RIBAVIRINA (Virazolo) (HSV-1, HSV-2, CMV, adenovirus, virus influenzale A e B, parainfluenzale, virus respiratorio sinciziale, virus del morbillo, virus epatite) Somministrazione aerosol (bronchiolite da virus respiratorio sinciziale) os (epatite cronica) iv (febbre di Lassa) Effetti indesiderati della Ribavirina Anemia emolitica Depressione Tosse Prurito, rash cutanei Insonnia Anoressia Teratogenicità I farmaci nel trattamento delle epatiti virali • IFN-a • Lamivudina + IFN-a (epatite B) • Ribavirina + IFN-a (epatite C) Impieghi clinici degli interferoni Uso sistemico: iv; im • • • • • • HSV, VZ, CMV epatite virale papilloma sarcoma di Kaposi leucemia a cellule capellute profilassi in pazienti mmunocompromessi Uso topico: spray nasale, collirio, infiltrazioni Effetti indesiderati dell’IFN • Flu-like syndrome (cefalea, astenia, mialgia, febbre) • • • • • Nausea Diarrea Neuropatia Retinopatia Alterata funzionalità tiroidea • Sintomi psichiatrici (ansia, insonnia, depressione) • • • • Alopecia Trombocitopenia Neutropenia Dolore nel sito d’iniezione INF pegilato versus INF ridotta clearance renale migliore assorbimento livelli plasmatici costanti per periodi più lunghi migliore tollerabilità AIDS infezione cronica evolutiva caratterizzata da grave immunodeficienza HAART highly active antiretroviral therapy Target dei farmaci antiretrovirali Farmaci antiretrovirali (1) Inibitori della transcrittasi inversa Nucleosidici AZT (zidovudina o azidotimidina) ddI (didanosina), ddC (dideossicitidina) 3TC (lamidovudina), Zalcitabina Abacavir Non nucleosidici Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz Analoghi dei nucleosidi usati nella terapia dell'HIV Farmaci antiretrovirali Inibitori della proteasi Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Amprenavir (2) AZIDOTIMIDINA (ZIDOVUDINA, AZT) Effetti indesiderati: esofagiti ed ulcere esofagee nausea, vomito modificazioni ungueali turbe psichiche depressione midollare Interazioni: ganciclovir, flucitosina, vinblastina, doxorubicina, cotrimossazolo, FANS aggravamento della tossicità ematologica LAMIDOVUDINA (3TC) os associazione con AZT (conta CD4+ 500 cellule/mm3). Farmacocinetica Basso legame con le proteine plasmatiche, T/2 5-7 ore, immodificata ed escreta principalmente per via renale. L’assunzione con il cibo riduce la Cmax del farmaco. LAMIDOVUDINA (3TC) Effetti indesiderati cefalea, senso di fatica, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea insonnia, neuropatia periferica tosse dolori muscolari pancreatite neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità Lamidovudina Avvertenze Evitare l’uso in gravidanza e durante l’allattamento Modificare la posologia in caso di insufficienza renale Interazioni + cotrimossazolo: concentrazioni plasmatiche di lamidovudina INIBITORI DELLE PROTEASI Effetti collaterali: dolori addominali, diarrea, nausea, vomito cefalea, malessere, senso di affaticamento dolori muscolari neuropatia periferica neutropenia, anemia, trombocitopenia reazioni di ipersensibilità Effetti a lungo termine della terapia HAART sindrome lipodistrofica (IP ed NRTI) ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia (IP) iperglicemia (IP) acidosi lattica (NRTI) tossicità epatica pancreatite (NRTI) alterazioni a carico del tessuto osseo (IP) IP inibitori delle proteasi NRTI inibitori della transcrittasi inversa Effetti degli IP sugli isoenzimi del citocromo P450 Farmaco Inibizione Indinavir CYP3A4 Nelfinavir CYP3A4 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9/19 CYP3A4a Saquinavir Ritonavir a non rilevante dal punto di vista clinico Induzione CYP3A4 CYP3A4, CYP1A2 Interazioni tra IP, NNRTI ed NRTI (da HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000) Amprenavir Indinavir APV Delavirdina Delavirdina Efavirenz SQV IDV NFV RTV SQV IDV NFV RTV SQV SQV SQV Ritonavir APV SQV APV IDV NFV Nelfinavir APV IDV NFV Indinavir APV IDV Saquinavir Saquinavir IDV Nevirapina Efavirenz Nelfinavir Ritonavir EFV DLV ZDV ddI Zidovudina Didanosina aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici Abbreviazioni: IDV: indinavir SQV: saquinavir APV: amprenavir DLV: delavirdina EFV: efavirenz ddI: didanosina NFV: nelfinavir RTV: ritonavir NVP: nevirapina ZDV: zidovudina Interazioni tra IP ed altri farmaci (2) (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999) Indinavir (IDV) Statine Fenobarbitale Fenitoina Carbamazepina Metadone Buprenorfina Miscellanea Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Nelfinavir (NFV) È possibile significativo dei livelli delle statine. Cautela nella co-somministrazione Cautela IDV possibile SQV possibile NFV possibile Controllo dei livelli Controllo dei livelli Controllo dei livelli Controllo dei plasmatici degli plasmatici degli plasmatici degli livelli plasmatici anticonvulsivanti anticonvulsivanti anticonvulsivanti degli anticonvulsivanti Metadone del 37%. Può essere necessario aumentare la dose di metadone Desametasone può teofillina determinare SQV trazodone, zolpidem, desipramina, triazolam, midazolam, tacrolimus, sildenafil, nifedipina, diltiazem, verapamil, terfenadina, astemizolo, cisapride, tolbutamide, amiodarone, encainide, propafenone, chinidina aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici Interazioni tra NNRTI ed altri farmaci (HIV/AIDS Clinical Management, vol. 3 – Medscape 2000, HIV/AIDS Treatment Guidelines US Public Health Service, 1999) Nevirapine ( NVP) Rifampicina Ketoconazolo 63% NVP 15-30% NVP 37% Rifabutina NVP 16% Claritromicina NVP 26%, claritromicina 30%. Ketoconazolo DLV 96% Evitare la cosomministrazione DLV 80% Rifabutina 100% Evitare la co-somministrazione claritromicina 100% DLV 44% Efavirenz (EFV) EFV 25% Rifabutina 35% Può essere necessario aggiustare la dose di rifabutina Claritromicina 39% Etinilestradiolo 37% Contraccettivi orali Statine Fenobarbitale Phenitoina Carbamazepina Metadone Delavirdine (DVL) Controllo livelli plasmatici degli antiepilettici Metadone Rischio sindrome d’astinenza Potenziale statine Evitare la co-somministrazione Possibile DLV Controllo livelli plasmatici degli antiepilettici Controllo livelli plasmatici degli antiepilettici aumento dei livelli plasmatici; riduzione dei livelli plasmatici infezioni correlate AIDS sindromi neurologiche neoplasie Linfomi associati all’AIDS *elevato grado di malignità stadi avanzati all’esordio frequente coinvolgimento del SNC trattamento: regime M-BACOD (metotrexate, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, desametasone) Farmaci nel trattamento del sarcoma di Kaposi AZT + IFNa Teniposide +Bleomicina Bleomicina + Vincristina Retinoidi (fase III) + IFNa Retinoidi + Etoposide Strategia terapeutica farmaci in grado di bloccare o ridurre la replicazione virale farmaci che potenziano e ricostituiscono il sistema immunitario farmaci citoprotettori chemioterapici per la profilassi e la terapia delle infezioni opportunistiche chemioterapici per la cura dei tumori HIV-correlati farmaci sintomatici Obiettivi della terapia anti-HIV prolungamento del periodo di latenza clinica prolungamento della sopravvivenza globale miglioramento della qualità della vita contenimento dei costi umani e socio-sanitari