Farmaci antifungini
Le specie note di funghi sono circa 200.000, ma alcuni ritengono che nel mondo le
specie fungine possano essere più di 1 milione. Le specie patogene per l’uomo
sarebbero meno di 400, tuttavia le infezioni fungine costituiscono un grave
problema medico per i seguenti motivi:
 si tratta di infezioni in chiaro aumento a causa del ricorso sempre
maggiore a terapie immunosoppressive;
 i funghi sono organismi “superiori” rispetto a virus e batteri, quindi i
farmaci che li danneggiano sono spesso tossici anche per l’ospite;
 il problema delle micosi è particolarmente grave se si tratta di
infezioni sistemiche, le infezioni locali possono essere trattate con
approccio topico.
Dermatofitosi
Aspergillosi
Blastomicosi
Candidosi
Coccidioidomicosi
Criptococcosi
Istoplasmosi
Paracoccidioidomicosi
Classificazione dei principali antifungini
1. Antibiotici polienici (cioè con numero vario di doppi legami non saturi
coniugati). I farmaci più importanti di questo gruppo sono l’amfotericina B e la
nistatina, a causa della notevole tossicità spesso si usano dopo che c’è stato
fallimento con gli azolici;
2. Derivati azolici (caratterizzati da un anello azolico a 5 atomi), questi sono divisi
in:
a) imidazoli (contenenti 2 atomi di azoto nell’anello azolico) meno efficaci,
meno sicuri dei triazoli e spesso usati in infezioni locali;
b) triazoli (contenenti 3 atomi di azoto nell’anello azolico), gli antifungini di
prima scelta nell’infezione sistemica. Si dividono in 2 generazioni.
3. Echinocandine, nuova classe di antifungini recenti caratterizzata da un nucleo
esapeptidico al quale sono legate catene lipidiche.
Membrana fungina
SQUALENE
squalene epoxidase
squalene epossido
LANOSTEROLO
lanosterol 14-alpha demethylase
14-alpha-demethyl lanosterol
zymosterolo
fecosterolo
ERGOSTEROLO
POLIENICI:
Amfotericina B
Nistatina
AZOLICI:
Ketoconazolo
Fluconazolo
Itraconazolo
Voriconazolo
Fuoriuscita
costituenti
cellulari e morte
del fungo
ANTIMICOTICI POLIENICI
NISTATINA per os (Mycostatin) AMFOTERICINA B per os, e.v.
(Abelcest, Ambisome, Fungizone)
Meccanismo d’azione: legame a gruppi sterolici della membrana cellulare
(ergosterolo (colesterolo nell’uomo))
formazione di pori e canali sulla
membrana
alterazioni permeabilità e funzionali. Azione batteriostatica o
battericida in base alla dose
La formazione dei pori sulla membrana è sfruttata nei trattamenti combinati con
la flucitosina attiva solo contro pochi funghi, ma capace di raggiungere il SNC e
somministrabile per bocca. La terapia combinata consente di controllare le
meningiti da criptococco dei pazienti con AIDS.
Spettro: Lieviti (Candida, Cryptococcus neoformans), Funghi dimorfi
(Blastomyces, Histoplasma, Sporothrix schenckii), Muffe e miceti filamentosi
(Aspergillus, Phialophora), Zigomiceti
Usi: Nistatina
candidosi digestive, in associazione con antimicotici sistemici
in caso di infezione generalizzate a partenza digestiva
Amfotericina B
p. os come Nistatina;
e.v. (sol. glucosata al 5% pH>4 in infusione lenta NO fisiologica) infezioni
sistemiche
T1/2
(h)
Cmax
AUC
(mg/ml) mg/ml/h
Febbre
%
>Creatinemia Ipotensione Ipokaliemia
%
%
%
Fungizone
AMB DOC
39
0,5-2,9
36
40
30-50
5-10
26
Ambisome
L-AMB
7-10
58-83
713
7
10-15
4
20
Albelcest
ABLC
6-18
1,7
14
15-20
15-20
5-10
5
AMB DOC Amfotericina B desossicolato
L-AMB Amfotericina B liposomiale
ABLC Amfotericina B in complessi lipidici
Fungizone si accumula in milza, fegato, rene polmone
Abelcest si accumula fegato, milza meno rene e polmone
Ambisome milza, fegato, rene, polmone
Fungizone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA) infusione in 2-6 h; [C] 0,1 mg/ml
Abelcest in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); concentrazione finale 2 mg/ml
Ambisone in destrosio al 5% (NO FISIOLOGICA); [C] 0,5 mg/ml in 30 min.
Effetti collaterali:
Nistatatina
anoressia, nausea, vomito, diarrea
Amfotericina B
os stessi di Nistatina
e.v.
Effetti immediati: Reazioni febbrili (75%), dolore
muscolare, ipotensione (5-10%), aritmie, tromboflebiti, disturbi
gastro-intestinali
Effetti tardivi: danno renale (tubulare dose-dipendente x ridurre il
danno somm. fisiologica sia prima che dopo l’infusione),
ipopotassiemia, (26%), ipomagnesiemia, anemia, ototossicità,
diplopia, neuropatia periferica
Interazioni:
- L’uso sequenziale di un azolico e Amfotericina B va evitato per
riduzione dell’attività della Amfotericina
- Nefrotossicità con aminoglicosidi, aciclovir, ganciclovir, cisplatino
- Ipopotassiemia con corticosteroidi, diuretici
DERIVATI AZOLICI
Imidazoli: KETOCONAZOLO (Nizoral os)
Triazoli:
I° generazione FLUCONAZOLO (Diflucan os, e.v.) ITRACONAZOLO
(Sporanox os; E.V. diluire solo in fisiologica infusione1 h)
II° generazione VORICONAZOLO (Vfend os 1 h prima o 2 h dopo i pasti;
E.V. infusione [C] 0,5-5 mg/ml), POSACONAZOLO (Noxafi os)
Meccanismo d’azione: inibizione sintesi ergosterolo
alterazione
struttura membrana – Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della
catena respiratoria
Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides,
Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo,
voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix
(itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo)
Hanno anche una certa azione antibatterica soprattutto sui batteri Gram+ e
un’azione antiprotozoaria su Trichomonas vaginalis, tripanosomi e
plasmidi
Fluconazolo
Itraconazolo
Voriconazolo
Posaconazolo
Biodisponibità
>93%
55% (ai pasti e
bevande acide)
96% (meglio a
digiuno)
ND (meglio con
cibo grasso)
Leg. proteine
<10%
99%
60%
95%
SNC-cute- fegatoocchi- prostatavagina
Grasso-cuteprostata
SNC-polmonefegato-occhio
Osso-SNCocchio
60-80%
<1%
si
si
10%
CYP450
CYP3A4, 2C9
17%
No
Gastro-enterica
Gastro-enterica
ND
25-30 h
18-36 h
6h
10-15 h
Renale (attivo)
Fecale
Fecale
Fecale
Distribuzione tissutale
[C] SNC
Matabolismo epatico
Via metabolica
alternativa
T1/2
Eliminazione
Interazioni:
Fluconazolo (inibitore enzimatico CYP3A4) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina,
warfarin, teofillina, antidiabetici orali, nifedipina, ecc.
Itraconazolo (inibitore enzimatico) fenitoina, benzodiazepine, carbamazepina, warfarin,
claritromicina, antidiabetici orali, nifedipina. Omeprazolo, antiacidi, pompelmo ne
diminuiscono l’assorbimento.
Voriconazolo (inibitore enzimatico) stessi farmaci itraconazolo
Posaconazolo fenitoina ne diminuisce l’assornìbimento
Fluconazolo
> Enzimi –necrosiepatite-colestasi
Itraconazolo
Enzimi –necrosiepatite-colestasi
Voriconazolo
Enzimi –necrosiepatite-colestasi
Posaconazolo
Enzimi –necrosiepatite-colestasi
Tossicità infusionale
No
No
ND
App. gastroenterico
Diarrea-doloridispepsia-disgeusia
Diarrea-doloridispepsia-nauseavomito
Febbre-nauseavomito
Diarrea-doloridispepsia-nauseavomito
Tossicità midollare
Anemiapiastrinopeniamielodepressione
No
No
Tossicità epatica
Tossicità
endocrinologica
Tossicità cardiaca
Tossicità polmonare
Altro
Diarrea/stipsidolori-dispepsianausea-vomito
Alterazione livelli
ormonaliginecomastia
Anemiapiastrinopeniamielodepressione
Insuff.
Adrenocorticaleinibizione cortisolo
ipotensione
Scompensoipertensionetachicardia
Scompensoipotensionetachicardia
Fibrillazione atrialeallungamento QT
Edema
Edema
Edema
Edema
Cefalea-reazioni
allergicheipopotassiemiaalopecia
No
Insuff.
Adrenocorticale
Cefalea-reazioni
Cefalea-reazioni
Reazioni allergicheallergicheallergicheipopotassiemiaipopotassiemiaipopotassiemiaanoressia-tossicità
alopecia - tossicità alopecia-allucinazioni- oculare reversibile
oculare reversibile mioatralgie - tossicità
oculare (30%)
ECHINOCANDINE
CASPOFUNGINA (Cancidas e.v.) ANIDULAFANGINA (Ecalta
e.v.) MICAFUNGINA (Mycamine e.v.)
Meccanismo d’azione: inibizione non competitiva del
glucano sintetasi che sintetizza il 1,3-b-glucano polisaccaride
della parete dei miceti
alterazione osmotica della parete
Spettro: ceppi di Candida, Aspergillus, Coccidioides e
Histoplama capsulatum (Micafungina), Blastomices.
(Micafungina)
Usi: candidosi invasiva ed esofagea; la micafungina anche
nel neonato e nella profilassi delle infezioni da Candida nel
paziente sottoposto a trapianto di midollo
Farmacocinetica: hanno un altissimo legame alle proteine
plasmatiche (80-99%), tranne l’anidulafungina direttamente
escreta con le feci, le altre echinocandine vengono
metabolizzate a livello epatico ed escrete per via urinaria e
fecale. Emivita lunga 10-15 h (26 h per anidulafungina)
Effetti collaterali: generalmente abbastanza ben tollerate. Sito
di iniezione flebite, eritema, dolore e prurito.
Effetti indesiderati più comuni: sono nausea, vomito, alterazioni
della funzionalità epatica e possibili alterazioni elettrolitiche (es.
ipopotassemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia), cefalea,
iperglicemia, dispnea
Effetti più rari: anemia, disgeusia, colestasi, epatotossicità,
sonnolenza, insufficienza renale, artralgia (Cancidas)
Modalità di somm. Cancidas NO diluita in glucosata ma solo
in fisiologica o Ringer lattato – infusione in circa 1h
Ecalta velocità infusione 1,4 ml/min (1,1 mg/min) (90-180 min
secondo dose)
Mycamine infusione in 1h