LINEE GUIDA DI TERAPIA ANTIMICOTICA SISTEMICA
• Dipartimento di Malattie Infettive
• Dipartimento Farmaceutico
Elaborato da : Prof Spinello Antinori - U.O.C. Malattie Infettive III
Approvato da
Dr Giuliano Rizzardini
Prof Massimo Galli
Dr Massimo Medaglia
Data invio
Direttore Dipartimento di 5/10/2009
Malattie Infettive
Direttore U.O.C. Malattie
Infettive I e II
Direttore U.O.C. Malattie 5/10/2009
Infettive III
Direttore U.O.C. Farmacia 5/10/2009
Documento attivo da : 1 dicembre 2009
Cadenza Revisione: Annuale
Data approvazione
29/10/2009
29/10/2009
29/10/2009
Introduzione e razionale
Le infezioni fungine invasive (di seguito IFI) rappresentano una patologia osservata con frequenza crescente in
ambito nosocomiale. L’incremento dell’incidenza è conseguente soprattutto all’aumento della popolazione di
soggetti immunocompromessi in particolare con infezione da HIV, sottoposti a terapie immunosoppressive o
affetti da neoplasie con neutropenia indotta da chemioterapia. Inoltre, i pazienti ospedalizzati in unità di terapia
intensiva (ICU) nella maggior parte dei casi presentano numerosi dei fattori di rischio (vedi paragrafo candidemia)
comunemente associati alla possibile comparsa di infezioni fungine invasive. Accanto a queste considerazioni di
ordine epidemiologico si deve tenere conto del fatto che nel corso degli ultimi anni si è assistito ad un notevole
incremento della disponibilità di nuove molecole antifungine (echinocandine, azoli di terza generazione). Tali
farmaci rappresentano un prezioso ausilio per il Medico nel trattamento delle IFI ma in molti casi presentano dei
costi nettamente superiori rispetto ai farmaci disponibili da più tempo. Da ultimo deve essere menzionato il
fenomeno della farmaco-resistenza che seppur ancora limitato comincia ad essere osservato anche nella terapia
antimicotica. Questi considerazioni richiedono pertanto da parte del Medico un uso razionale dei farmaci
antimicotici che derivi da evidenze cliniche forti (quando disponibili ) non disgiunte da considerazioni di ordine
economico. Esistono in letteratura numerose linee guida alle quali si rimanda per una trattazione più approfondita
dell’argomento e dalle quali sono state attinte le principali informazioni; questo documento vuole essere un ausilio
di rapida consultazione che possa guidare il medico alla scelta più opportuna.
Di seguito verranno prese in considerazione le principali IFI con alcuni suggerimenti e/o raccomandazioni anche
per la diagnosi oltre che per la terapia.
Infezioni da Candida spp.
Candidemia
L’infezione del torrente ematico (bloodstream infection) da Candida spp. rappresenta una causa importante di
morbilità e mortalità in pazienti ospedalizzati. Candida spp. è il quarto patogeno in ordine di frequenza come
causa di infezione nosocomiale ematica con una mortalità grezza del 50 % e una mortalità attribuibile intorno al
20-30 %. In tabella 1 sono riportate le comorbidità e i fattori di rischio identificati in numerosi studi come associati
al possibile sviluppo di candidemia.
Tabella 1- Fattori di rischio e comorbidità associati a candidemia nei pazienti ospedalizzati
Terapia antibiotica a largo spettro (numero di farmaci
e durata)
Steroidi (terapia e profilassi)
Estremi della vita (< 1 > 70 anni)
Neoplasie
Chemioterapia
Colonizzazione (> 2 siti)
Terapia con farmaci che riducono l’acidità gastrica
Cateteri venosi centrali
Nutrizione parenterale totale
Neutropenia (< 500/µL)
Chirurgia (gastrointestinale)
Ventilazione meccanica
Malnutrizione
Mucosite
Ricovero in ICU > 10 giorni
GVHD (graft versus host disease) acuta e cronica
Trapianto di cellule staminali e di organo solido
L’epidemiologia con particolare riferimento all’incidenza di candidemia e alla distribuzione delle specie di Candida
(Candida albicans vs non-albicans spp.) varia in modo considerevole da paese a paese ma anche a seconda del
reparto di provenienza , della patologia sottostante e dell’età del paziente (tabella 2).. Tra le circa 100 specie di
Candida conosciute più del 90 % degli episodi di candidemia sono attribuibili a Candida albicans, C.glabrata,
C.parapsilosis, C.tropicalis e C.krusei. Alcuni studi documentano come l’isolamento di C.albicans si riduca con
l’aumento dell’età del paziente, dopo una precedente esposizione agli azoli e nei pazienti in terapia intensiva. Tra
le specie di Candida non-albicans , C.glabrata viene isolata nel 20 % degli episodi di candidemia negli Stati Uniti
e nel 15 % in Europa; C.parapsilosis è la seconda specie più frequentemente isolata dalle emocolture in Europa e
tende a formare biofilms sulla superficie e sul lume dei cateteri; come è noto i microrganismi che producono
biofilms rappresentano spesso dei microrganismi difficili da eradicare, C.tropicalis è una causa rilevante di
infezioni nei pazienti con neoplasie e sembra essere più virulenta rispetto a C.albicans nei pazienti con neoplasie
ematologiche. C.krusei pur essendo una causa infrequente di candidemia (< 3%) deve essere tenuta in
particolare considerazione in quanto presenta una resistenza intrinseca al fluconazolo (vedi tabella 3) ed è
associata ad una mortalità più elevata rispetto a C.albicans. Infine deve essere menzionato che C.lusitaniae si
caratterizza per la resistenza (iniziale o a rapido sviluppo nei confronti di amfotericina B).
Tabella 2- Epidemiologia della candidemia a seconda della patologia sottostante e dell’età del paziente
Categoria
C.albicans
C.glabrata
C.parapsilosis
Patologia o condizione
%
%
%
sottostante
Chirurgia
58.0
16.3
12.6
Terapia intensiva
60.5
11.9
12.9
Tumori solidi
58.0
15.9
10.6
Neoplasie ematologiche
34.6
9.7
14.8
Immaturità fetale
60.8
4.8
28.8
Infezione da HIV
65.1
9.5
6.3
Gruppi d’età
< 1 anno
59.6
3.1
27.9
1-19 anni
47.9
3.6
32.9
20-69 anni
57.1
14.0
11.2
> 70 anni
60.0
19.3
6.9
Popolazione totale
56.4
13.6
13.3
Riprodotta da Tortorano AM et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004: 23: 317-22
C.tropicalis
%
6.1
6.1
8.3
17.9
2.4
6.3
3.1
5.7
8.3
7.1
7.2
Tabella 3- Suscettibilità (attesa) in vitro delle principali specie di Candida
Specie
AMB
5-FC
FLU
ITR
VOR
POS
Candine
C.albicans
S
S
S
S
S
S
S
C.glabrata
S-I
S
SDD-R
SDD-R
S-I
S
S
C.krusei
S
R
R
SDD-R
S-I
S
S
C.lusitaniae
S-R
S
S
S
S
S
S
C.parapsilosis S
S
S
S
S
S
S-I
S
S
S
S
S
S
S
C.tropicalis
AMB= amfotericina B; 5-FC= fluorocitosina; FLU= fluconazolo; ITR= itraconazolo; VOR= voriconazolo; POS= posaconazolo; S=
suscettibile; I= intermedio; SDD= suscettibile dose-dipendente; R= resistente
Diagnosi di candidemia: l’emocoltura rappresenta il gold standard per la diagnosi di candidemia; l’isolamento di
Candida spp. anche da una singola emocoltura richiede sempre l’inizio di terapia antimicotica. Circa il 25-30 %
delle infezioni disseminate si caratterizzano per emocolture negative. Nel paziente con fattori di rischio per
candidemia è opportuno eseguire almeno 3 emocolture per miceti prima di intraprendere una eventuale terapia
empirica. E’ inoltre consigliabile effettuare un fundus oculi in quanto possono essere evidenziate alterazioni
compatibili con una diagnosi di candidemia.
Farmaci impiegabili nella terapia della candidemia
Sono utilizzabili farmaci appartenenti alle seguenti classi: 1) Polieni (amfotericina B deossicolato; formulazioni
liposomiche di amfotericina B); 2 ) Azoli (fluconazolo; itraconazolo; voriconazolo); 3) Echinocandine
(caspofungina, anidulafungina, micafungina).
Scelta del farmaco
Deve tenere conto delle caratteristiche del paziente (neutropenico vs non-neutropenico), della funzionalità renale
(insufficienza renale; dialisi) ed epatica (cirrosi epatica) e di eventuali altre comorbidità. Inoltre devono essere
considerate pregresse esposizioni a farmaci antimicotici (soprattutto profilassi), le condizioni generali del paziente
(paziente critico) , l’efficacia dimostrata e l’eventuale tossicità attesa nonché le possibili interazioni
farmacologiche.
Resistenza di Candida spp.
Una recente analisi condotta presso un singolo laboratorio di riferimento impiegando i metodi raccomandati dal
CLSI (Clinical and laboratory Standards Institute) per la valutazione in vitro (BMD- standardized broth
microdilution) della suscettibilità di Candida spp. al fluconazolo su oltre 13,000 campioni di 12 specie diverse di
Candida ha prodotto i seguenti risultati che possono essere impiegati come riferimento iniziale: 1) i valori globali
di MIC a cui il 90 % degli isolati era inibito dal fluconazolo (MIC90) era 8 µg/mL; 2) il 91% degli isolati era
classificabile nella categoria suscettibile (S) (MIC ≤8 µg/mL) e il 3% era resistente (MIC ≥ 64 µg/mL); 3) La MIC90
era più elevata per C.krusei (MIC ≥ 64 µg/mL) e C.glabrata (MIC ≥ 32 µg/mL); 4) la MIC90 era > a 2 µg/mL per
C.albicans (0,5 µg/mL), C.parapsilosis (2 µg/mL), C.tropicalis (2 µg/mL), C.lusitaniae (2 µg/mL) e C.kefir (0,5
µg/mL); 5) La resistenza al fluconazolo (designata da una MIC ≥ 64 ug/mL) veniva osservata nel < 3% di tutte le
specie di Candida con l’eccezione di C.glabrata (9%) e C.krusei (40 %).
Paziente non neutropenico
Per il paziente non neutropenico le linee guida statunitensi recentemente pubblicate collocano sullo stesso piano
fluconazolo e le echinocandine (AI). Viene privilegiato l’impiego delle echinocandine nel paziente con pregressa
esposizione agli azoli e con situazione clinica instabile o grave. Pertanto appare opportuno in considerazione dei
costi diversi impiegare in prima battuta (quando non sussistano le condizioni precedenti) fluconazolo ev . Le
echinocandine verranno utilizzate come prima scelta solo in pazienti che abbiano avuto una precedente
esposizione agli azoli , con un quadro clinico grave o con isolamento di C.krusei o C.glabrata (per quest’ultimo in
attesa dell’antimicogramma). In figura 1 è riportata la flow-chart con le indicazioni posologiche da adottare in
attesa dell’identificazione di specie.
Isolamento di lievito da emocoltura (in
attesa di identificazione)*
Paziente non neutropenico
Quadro clinico grave e/o
paziente clinicamente instabile
Quadro clinico non grave e/o
paziente clinicamente stabile
Precedente terapia con azoli
No
Fluconazolo 800 mg ev (12
mg/kg) LD poi 400 mg (6
mg/kg) ev
Si
Echinocandina
•Caspofungina 70 mg ev
(LD) poi 50 mg/die ev
•Anidulafungina 200 mg ev
(LD) poi 100 mg/die ev
•Micafungina 100 mg/die ev
* N.B. Nel paziente HIV-negativo un isolamento di lievito da emocoltura deve essere considerato in prima istanza (in attesa
dell’identificazione di genere e specie) trattarsi di Candida; al contrario nel paziente HIV-sieropositivo con valori di linfociti
CD4+ < 200/µ
µL e in assenza dei fattori di rischio per candidemia l’isolato è più verosimilmente Cryptococcus neoformans. Tale
dato è importante in quanto come è noto le echinocandine sono inefficaci nei confronti di C.neoformans.
Per quanto riguarda la scelta dell’echinocandina in tabella 4 sono riassunte le principali caratteristiche e le
indicazioni registrative delle tre echinocandine. Nessuna delle tre echinocandine richiede modificazioni
posologiche in presenza di insufficienza renale; la sola caspofungina richiede una riduzione della posologia
giornaliera in presenza di cirrosi epatica con Child-Pugh compreso tra 7-9; la dose giornaliera di caspofungina
deve essere aumentata (da 50 a 75 mg) nel caso di somministrazione di induttori epatici del citocromo P450
(rifampicina; carbamazepina; fenitoina; nevirapina; efavirenz.). Inoltre caspofungina riduce l’AUC di tacrolimus del
20%. Per quanto riguarda il costo della terapia in tabella 5 sono riportate delle simulazioni a seconda del farmaco
impiegato.
Per i pazienti che abbiano intrapreso una terapia con echinocandina e le cui condizioni cliniche siano migliorate
e l’isolato di Candida sia verosimilmente suscettibile agli azoli (ad esempio C.albicans, C.parapsilosis,
C.tropicalis) è raccomandato lo switch a fluconazolo.
Una volta identificato il lievito a livello di specie e sulla scorta delle suscettibilità attese dei microrganismi di più
frequente isolamento possono essere disegnati 4 scenari:
1) Isolamento di Candida albicans : si tratta di una specie sensibile agli azoli (salvo casi di pregressi
trattamenti prolungati) alle echinocandine e ai polieni; valgono pertanto le considerazioni sopra riportate
legate in particolare alle condizioni cliniche del paziente.
2) Isolamento di Candida glabrata : si tratta di una specie la cui sensibilità agli azoli è variable (vedi tabella
3) ; pertanto è preferibile utilizzare una echinocandina e l’eventuale switch a fluconazolo deve essere
effettuato solo in presenza di un isolato suscettibile agli azoli.
3) Isolamento di Candida krusei: si tratta di una specie intrinsecamente resistente agli azoli; in questo caso
è opportuno iniziare e proseguire la terapia con una echinocandina.
4) Isolamento di Candida parapsilosis: si tratta di una specie sensibile agli azoli e come è noto viene
frequentemente isolata nelle candidemie associate a catetere venoso centrale; vi sono alcuni dati della
letteratura che indicano una ridotta suscettibilità degli isolati di C.parapsilosis alle echinocandine; pur non
essendoci studi clinici gli esperti in genere raccomandano di non utilizzare le echinocandine per il
trattamento di questa specie.
Follow-up microbiologico: una volta pervenuto esito di emocoltura positiva per Candida è necessario dopo
l’inizio della terapia effettuare emocolture seriate per dimostrare l’avvenuta negativizzazione.
Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia
antimicotica per 2 settimane dopo negativizzazione di emocoltura
Paziente neutropenico
Nel paziente neutropenico la candidemia rappresenta un’infezione generalmente grave spesso con un quadro
simil-sepsi e con insufficienza multiorgano che mette in pericolo la vita del paziente. Non vi sono studi clinici
randomizzati controllati che abbiamo specificamente valutato il trattamento dei pazienti neutropenici ; quanto è
noto deriva dall’analisi dei diversi sottogruppi nei vari studi registrativi relativi alle echinocandine. In particolare le
percentuali di risposta osservate sono state le seguenti: 50 % nei pazienti trattati con caspofungina rispetto al 40
% dei trattati con amfotericina B deossicolato (Mora-Duarte); 68 % nei trattati con micafungina rispetto a 61 % dei
trattati con amfotericina B liposomiale (Kuse); 69 % dei trattati con micafungina rispetto a 64 % dei trattati con
caspofungina. Per quanto attiene anidulafungina nello studio comparativo con fluconazolo furono arruolati un
numero esiguo di pazienti con neutropenia per poter avere dati affidabili e per questo motivo anidulafungina non
ha ottenuto l’approvazione per il trattamento della candidemia nel paziente neutropenico. L’analisi di studi relativi
all’impiego degli antimicotici nella terapia empirica di pazienti febbrili con neutropenia hanno evidenziato (nei
pazienti con candidemia al baseline) la capacità di negativizzare le emocolture nel 73% dei pazienti trattati con
amfotericina B deossicolato, 82 % dei pazienti trattati con amfotericina B liposomiale e 67 % di quelli trattati con
caspofungina. In considerazione della attività fungicida gli esperti preferiscono utilizzare in prima linea
amfotericina B liposomiale o una echinocandina rispetto al fluconazolo.
Tabella 4- Principali caratteristiche delle tre echinocandine disponibili
Principio attivo
Anidulafungina
Caspofungina
Micafungina
Nome commerciale
Ecalta
Cancidas
Mycamine
Indicazioni terapeutiche
(registrazione)
•
Candidiasi invasiva
nell’adulto non
neutropenico
•
•
•
Candidiasi invasiva
(anche neutropenico)
Terapia empirica
neutropenia febbrile
Aspergillosi invasiva
in pazienti adulti
intolleranti o refrattari
a amfotericina
B/itraconazolo
•
•
•
Loading dose (dose carico)
200 mg
70 mg
No
Candidiasi invasiva
(anche neutropenico e
paziente pediatrico)
Profilassi delle infezioni
da Candida in pazienti
sottoposti a trapianto
allogenico di cellule
staminali ematopoietiche
o in pazienti che si
prevede possano
manifestare neutropenia
(conta assoluta dei
neutrofili < 500 cellule/µl)
per 10 o più giorni.
Candidiasi esofagea
1° giorno
Dose/die
100 mg
50 mg
100 mg
Modifiche dose in caso di
malattia renale
Modifiche dose in caso di
malattia epatica
Nessun aggiustamento
necessario
Nessun aggiustamento
necessario
Nessun aggiustamento
necessario
Child-Pugh 7-9: aumento
significativo AUC ridurre la
dose di mantenimento a 35
mg/die
Nessun aggiustamento necessario
No
No
No
Si
Si
No
No
No
No
No
100 mg= € 594,15
Riduce i livelli di caspo
50mg=€ 662,14; 70
mg=€842,21
50mg=€420,1;70 mg= € 561,3
No
50 mg= €334,21; 100 mg= € 668,42
Interazioni farmacologiche
• Ciclosporina
• Tacrolimus
• Micofenolato
mofetil
• Induttori CP450
(es. rifampicina)
Costo
Costo ospedale
100 mg= € 336,6
Nessun aggiustamento necessario
50 mg= €201; 100 mg= € 402
Tabella 5- Costo della terapia per candidemia a seconda del farmaco utilizzato (simulazione per 2 o 3
settimane di terapia)
Farmaco
Fluconazolo Anidulafungina Micafungina Caspofungina
Amfotericina liposomiale
Periodo
2
settimane
€ 126
150 mg/die=
€ 6505,8
€ 5049
€ 5628
€ 6022,6
Echinocandina+switch
(fluconazolo)
•
•
200mg/die=€8674,4
•
3
settimane
€ 184,8
€ 7405,2
€ 8442
€ 8822,1
150mg/die= €9758,7
•
200 mg/die=€13011,6
•
•
*Anid+flu= €
2751,6
Caspo+flu=€
3140,7
Mica+flu=€
2872,8
§Anid+flu=
€2869,2
Caspo+flu=€
3199,5
Mica+flu=€
2931,6
* E’ considerata 1 settimana di echinocandina+ 1 settimana di fluconazolo;
§ E’ considerata 1 settimana di echinocandina+ 2 settimana di fluconazolo
N.B. I costi delle terapie sono riferiti al solo costo di acquisto del medicinale da parte dell’ospedale
Durata della terapia: in assenza di localizzazioni secondarie dimostrabili è opportuno proseguire la terapia
antimicotica per 2 settimane dopo negativizzazione di emocoltura (almeno 2 sequenziali) e scomparsa delle
manifestazioni cliniche con recupero dalla neutropenia.
Candiduria
Il trattamento della candiduria è raccomandato solo nei pazienti a rischio di malattia disseminata (neutropenici;
neonati con basso peso alla nascita e pazienti che verranno sottoposti a manovre urologiche). I neutropenici e i
neonati con basso peso alla nascita devono essere trattati secondo gli schemi della candidiasi invasiva; per i
pazienti sottoposti a procedure urologiche è indicato fluconazolo 200-400 mg/die alcuni giorni prima e dopo la
manovra.
La candiduria sintomatica causata da ceppi di Candida fluconazolo-sensibili può essere trattata con fluconazolo
200 mg per os per 2 settimane. Per i ceppi resistenti a fluconazolo si può impiegare amfotericina B deossicolato
0,3-0,6 mg/kg/die per 1-7 giorni.
Candidiasi esofagea
La candidiasi esofagea è una condizione di frequente riscontro soprattutto nei pazienti con infezione da HIV; la
diagnosi richiede la dimostrazione macroscopica di candida con esofagogastroduodenoscopia (EGDS); tuttavia
non si ritiene sempre indispensabile eseguire EGDS ma la diagnosi può essere presunta in presenza di candidosi
orofaringea e disfagia con scomparsa della sintomatologia in seguito ad appropriata terapia antimicotica. Il
fluconazolo rappresenta il farmaco di scelta (per via orale) alla dose di 200 mg al giorno per 14-21 giorni; nel caso
di intolleranza alla terapia orale il farmaco (almeno inizialmente) può essere somministrato per via parenterale.
Nei pazienti HIV-sieropositivi in assenza di un recupero immunitario è frequente la recidiva della candidosi
mucosa (orofaringea e esofagea); in generale una ridotta suscettibilità agli azoli si osserva nei pazienti con
pregressi trattamenti e grave immunodepressione ; anche in questi casi prima di utilizzare altri farmaci è
opportuno provare ad impiegare dosi più elevate di fluconazolo (ceppi di Candida con sucettibilità dosedipendente) (400-800 mg/die). In caso di mancata risposta anche ai dosaggi più elevati si può ricorrere alla
somministrazione di amfotericina B dossicolato (0,3-0,7 mg/kg/die). Come ulteriori opzioni possono essere
considerati l’impiego di voriconazolo 200 mg ogni 12 ore per 14-21 giorni oppure una delle echinocandine
disponibili ai seguenti dosaggi: caspofungina 50 mg/die, micafungina 150 mg/die, anidulafungina 200 mg/die (per
la scelta valgono le stesse considerazioni di ordine economico fatte per il trattamento della candidemia). Gli studi
effettuati per la candidosi esofagea indicano una frequenza maggiore di recidiva dopo trattamento con le
echinocandine rispetto al fluconazolo. L’impiego della terapia HAART quando possibile è sempre raccomandata
per controbattere una condizione di grave immunodepressione che è alla base delle recidive di candidosi.
Aspergillosi
Aspergillus spp. sono funghi filamentosi diffusi ubiquitariamente in natura specialmente nel terreno; sono
responsabili di infezioni invasive gravi con elevata mortalità soprattutto nei pazienti gravemente immunodepressi.
I conidi inalati attraverso le vie respiratorie trovano nei macrofagi alveolari la prima linea di difesa ma sono
soprattutto i granulociti neutrofili le cellule dominanti nella risposta immunitaria difensiva nei confronti delle ife. Le
popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare l’aspergillosi invasiva (AI) sono aumentate come conseguenza
dell’incremento delle pratiche trapiantologiche e dell’impiego di terapie immunosoppressive; in tabella 6 sono
riportate le popolazioni di soggetti considerati a rischio di AI; in generale i pazienti ematologici sono quelli a
maggior rischio di sviluppare AI.
Tabella 6- Popolazioni di pazienti a rischio di sviluppare aspergillosi invasiva (AI)
Popolazione a rischio
Neutropenici
Commento
•
•
Riceventi trapianto allogenico di cellule staminali
emopoietiche (Allo-HSCT)
•
•
•
Riceventi trapianto autologo di cellule staminali
emopoietiche (Allo-HSCT)
•
•
•
Trapiantati di organo solido
•
•
Pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive per
malattie autoimmunitarie
•
AIDS
•
•
CGD
•
Neutropenia grave (< 100 neutrofili/µL) e prolungata (>
10 gg)
I pazienti a più elevato rischio sono quelli che ricevono
chemioterapia citotossica per leucemia acuta e anemia
aplastica
Rischio elevato nel 1° mese dopo regime di
condizionamento
1-6 mese durante la parziale immunoricostituzione
permane un rischio di AI
> 6 mesi riduzione del rischio (se non vi è necessità di
regimi immunosoppressori per GVHD)
Rischio inferiore di AI rispetto agli allotrapianti
Rischio più elevato nei trapianti con cellule CD34+
Rischio maggiore nei soggetti sottoposti a più di un
HSCT e quelli con precedenti trattamenti con terapie
immunosoppressive per malattia refrattaria
I soggetti sottoposti a trapianti di polmone sono a
rischio più elevato
Il principale fattore di rischio è rappresentato
dall’intensità del regime immunosoppressivo per
controllare il rigetto
Dosi elevati di steroidi per via sistemica (> 20 mg/die di
prednisone per > 3 settimane); inibitori della
calcineurina;
Pazienti gravemente immunodepressi (< 50 linfociti
CD4+/µL)
Difetto ereditario della fagocitosi neutrofila
•
•
Altre patologie primitive del sistema immunitario
•
L’AI è la principale causa di morte in questi soggetti
La diagnosi di AI senza apparenti fattori di rischio deve
portare alla valutazione per una possibile CGD
Sindrome di Job
L’aspergillosi può localizzarsi in qualsiasi organo di un paziente immunocompromesso ma la forma polmonare
costituisce quella più frequente in assoluto. L’angioinvasione prodotta dalle ife è responsabile di trombosi
vascolare e infarto tessutale con necrosi coagulativa. Il quadro clinico dell’AI polmonare è aspecifico essendo
caratterizzato dalla comparsa di infiltrati polmonari, febbre elevata, tosse e meno frequentemente dolore toracico
ed emoftoe.
Diagnosi di aspergillosi invasiva- Secondo i criteri dell’EORTC la diagnosi “definitiva” di AI richiede la
dimostrazione diretta di Aspergillus su materiale ottenuto mediante biopsia. La diagnosi di AI “probabile” può
essere posta in base ad un criterio epidemiologico (relativo al paziente, ad esempio neutropenia prolungata)
associato ad un criterio microbiologico e/o radiologico (noduli polmonari) (tabella 7). L’introduzione della TC a
strato sottile e l’impiego dell’antigene galattomannano su siero hanno notevolmente migliorato la capacità
diagnostica di AI. Nei pazienti ad alto rischio è consigliabile pertanto eseguire TC a strato sottile e determinazione
dell’antigene galattomannano (almeno due determinazioni separate). Per quanto riguarda l’antigene
galattomannano sono considerati positivi valori superiori a 0,5. La dimostrazione di due risultati sequenziali con
un OD > 0.5 porta la specificità del saggio a valori del 98 % nei pazienti ematologici. L’incidenza di falsi positivi
varia dal 5 % negli adulti fino all’83 % nei neonati prematuri. In questi ultimi falsi positivi sono in parte ascrivibili a
traslocazione intestinale di galattomannano; un meccanismo simile è stato ipotizzato nei pazienti neoplastici con
gravi mucositi farmaco-indotte. Altre condizioni associate a risultati falsi positivi descritte in letteratura sono le
seguenti: somministrazione endovena di piperacillina-tazobactam e somministrazione orale o endovena di
amoxicillina-clavulanato; terapia di condizionamento con ciclofosfamide; reattività crociata in pazienti con altre
infezioni fungine (penicilliosi marneffei; istoplasmosi; criptococcosi); patologie autoimmunitarie o a patogenesi
autoimmunitaria (trapiantati di fegato con epatite autoimmune; GVHD cronica). La somministrazione di farmaci
antifungini riduce notevolmente la sensibilità diagnostica dell’antigene galattomannano.
Tabella 7- Criteri EORTC per la diagnosi di malattia fungina probabile
Fattori dell’ospite
Criteri clinici
Criteri micologici
Neutropenia recente (< 500/µL) di durata
> 10 giorni temporalmente correlata
all’esordio della malattia fungina
Malattia localizzata alle basse vie
respiratorie (presenza di 1 dei 3 segni
seguenti):
• Lesioni dense , ben circoscritte,
con o senza segno dell’alone
(Halo sign)
• Segno della luna crescente (aircrescent sign)
• Cavitazione
Ricevente di trapianto allogenico di cellule
staminale
Tracheobronchite
Ulcerazione, noduli, placche,
pseudomembrane osservate alla
broncoscopia
Esame diretto (citologia o coltura)
• Muffe su escreato, lavaggio
broncoalveolare, brushing
bronchiale o campioni aspirati
dai seni nasali
• Presenza di elementi fungini
indicativi di muffa
• Isolamento in coltura di una
muffa (Aspergillus spp; Fusarium
spp; Zigomiceti; Scedosporium
spp.)
Saggi microbiologici indiretti (rilevazione di
antigeni o componenti della parete)
• Aspergillosi (antigene
galattomannano rilevato su
plasma, siero, liquido di lavaggio
broncoalveolare o liquor)
• Infezioni invasive fungine
(esclusa criptococcosi e
zigomicosi) β-d-glucano rilevato
su siero
Impiego prolungato di steroidi compresi i
pazienti con aspergillosis
broncopolmonare allergica (dose media
giornaliera 0,3 mg/kg di prednisone > 3
settimane)
Infezione sinonasale
Imaging che mostra sinusite + 1 dei
seguenti 3 segni
• dolore acuto localizzato (inclusa
irradiazione all’occhio)
• Ulcere nasali con escare
mucose
• Estensione dai seni paranasali
all’osso
Infezione del SNC
1 dei 2 segni
• lesioni focali (imaging)
• Enhancement meningeo alla TC
o RMN
Trattamento con altri farmaci
immunosoppressivi per le cellule T
(ciclosporina; anti-TNFa; anticorpi
monoclonali (ad sempio alentuzumab) o
analoghi nucleosidici nei precedenti 90
giorni
Candidiasi disseminata
Almeno 1 delle 2 entità dopo un episodio
di candidemia nelle 2 settimane precedenti
• Piccole lesioni a bersaglio (bull’s
eye) a livello di fegato o milza
• Essudati retinici (esame
oftalmoscopico)
Terapia dell’aspergillosi invasiva- I farmaci registrati con indicazione all’impiego nell’aspergillosi invasiva sono :
1) Polieni (amfotericina B deossicolato; amfotericine liposomiche); 2) i triazolici a spettro allargato (voriconazolo,
itraconazolo, posaconazolo) ; 3) tra le echinocandine per ora solo caspofungina.
Scelta del farmaco- Sulla scorta di uno studio clinico randomizzato che ha valutato comparativamente
voriconazolo (6 mg/kg due volte al giorno-dose carico- seguito da 4 mg/kg due volte al giorno) vs amfotericina B
deossicolato (1-1,5 mg/kg/die ev) in cui l’analisi di un outcome composito mise in evidenza una differenza del 21
% (53 % vs 32%) a favore di voriconazolo quest’ultimo è considerato il farmaco di scelta per il trattamento
dell’aspergillosi invasiva. Amfotericina B liposomiale è considerata la migliore alternativa a voriconazolo nei
pazienti intolleranti o refrattari a voriconazolo. In base ai risultati dello studio AmbiLoad in cui vennero confrontati
due dosaggi iniziali (3 mg/kg/die vs 10 mg/kg/die) con risultati analoghi (46 % vs 50%) ma maggiore tossicità nel
braccio ad alte dosi, il dosaggio di 3 mg/kg/die è quello considerato raccomandabile anche se nella pratica clinica
si ricorre spesso ad un dosaggio più elevato (5 mg/kg/die) in considerazione della gravità della malattia. Vi è
accordo da parte degli esperti ribadito anche da una recente Consensus italiana (GITMO) a non impiegare più
amfotericina B deossicolato a causa della ben nota nefrotossicità e delle reazioni infusionali che ne richiedono
riduzione della dose o sospensione con una riduzione attesa della risposta. Per quanto riguarda gli altri farmaci
caspofungina rappresenta una possibile alternativa terapeutica con percentuali di risposta riportate del 32-40 %;
anche itraconazolo somministrato per via endovenosa e posaconazolo (per os) possono essere considerate
alternative impiegabili in caso di intolleranza o refrattarietà alle terapie di prima linea. E’ comunque buona norma
non impiegare itraconazolo o posaconazolo nel caso in cui il regime iniziale sia stato con voriconazolo per il
medesimo meccanismo d’azione e per la possibile resistenza crociata. In tabella 8 sono riportati in maniera
riassuntiva i farmaci utilizzabili e i relativi dosaggi.
Tabella 8- Raccomandazioni per la terapia dell’aspergillosi invasiva
Condizione clinica
•
•
•
•
•
Aspergillosis invasiva
polmonare
Aspergillosi invasiva
dei seni
Aspergillosi
tracheobronchiale
Aspergillosi
polmonare cronica
necrotizzante
Aspergillosi del SNC
Terapia di I scelta
Voriconazolo 6 mg/kg/ev ogni
12 ore, 1° giorno, quindi 4
mg/kg/ev ogni 12 ore; dose
orale 200 mg ogni 12 ore
Terapia alternativa
•
•
•
•
Infezione del cuore
(endocardite, pericardite
miocardite)
Osteomielite e artrite settica
Endoftalmite e cheratite
Richiede una terapia chirurgica
e medica
E’ indispensabile una
resezione chirurgica dei tessuti
devitalizzati
Indicata terapia sistemica +
intervento oftalmologico
(vitrectomia parziale)
Amfotericina B
liposomiale (3-5
mg/kg/ev/die
Caspofungina 70 mg
ev 1° giorno, poi 50
mg ev
Itraconazolo 200
mg/ev ogni 12 ore
per 2 giorni quindi
200 mg/die
Posazonazolo 200
mg ogni 6 ore per os,
quindi con
stabilizzazione della
malattia 400 mg ogni
12 ore per os
Commenti
In assenza di dati clinici
provenienti da studi
randomizzati non è
raccomandato l’impiego
routinario di terapia di
combinazione; la terapia di
combinazione può essere
presa in considerazione in caso
di mancata risposta (clinicoradiologica e microbiologica) o
di peggioramento; in questi
casi è opportuno impiegare
farmaci che agiscono su un
diverso bersaglio
(caspofungina+ azolico;
azolico+ amfotericina B
liposomiale)
Nella forma polmonare cronica
che richiede una terapia della
durata di mesi è opportuno
impiegare un triazolico orale
Terapia di combinazione- La disponibilità di nuovi farmaci antifungini con differenti bersagli d’azione e profili di
tossicità favorevoli e dati di studi in vitro e in vivo su modelli animali con evidenze favorevoli hanno fatto porre la
speranza che la terapia di combinazione potesse migliorare l’outcome di pazienti con aspergillosi invasiva.
Nonostante vi siano evidenze dai dati pubblicati che la terapia di combinazione dell’aspergillosi invasiva migliori la
prognosi nei pazienti ematologici (tabella 9) vi sono delle limitazioni metodologiche (numero limitato di pazienti
trattati; numero limitato di pazienti con diagnosi certa o probabile; assenza di studi prospettici randomizzati) che
allo stato attuale non permettono di indicare la terapia di combinazione come una terapia raccomandata. La
terapia di combinazione può pertanto essere presa in considerazione in casi singoli come “terapia di salvataggio”
quando vi siano indicazioni di un peggioramento clinico e radiologico della malattia e sia stata esclusa una
sindrome da immunoricostituzione.
Tabella 9- Studi clinici di combinazione nell’aspergillosi invasiva
Autore, tipologia
studio
farmaci
Aliff, Cancer 2003; 97:
1025-32-Retrospettivo
Pazienti
% di aspergillosi
certa/probabile
Risultati
Caspofungina+ AMBc vs 30 (leucemici)
L-AMB
C=20%; P=13%
Marr, Clin Infect Dis
2004; 39: 797-802; Marr,
Clin Infect Dis 2005; 40:
1075-6.- Sequenziale
AMBc seguita da
caspo+L-AMB/ABLC vs
AMBc seguita da
voriconazolo
47 (HSCT)
C= 58% vs 75 %; P=42
% vs 25%
Kontoyannis, Cancer
2003; 98: 292-99Retrospettivo
Singh, Transplantation
2006; 81: 320-26Sequenziale
Kontoyannis, Cancer
2005; 103: 2334-37Sequenziale
Caspo+ L-AMB
48 (50% HCST; 50%
leucemici)
CP=48%
Risposta favorevole
60%; aspergillosi certa
83%
Sopravvivenza a 3 mesi
migliore con la terapia di
combinazione; nessuna
differenza sulla
sopravvivenza a 12 mesi
Risposta globale 42%
(22% diagnosi certa)
L-AMB vs
caspo+voriconazolo
87 (100% trapianto
organo solido)
C= 51,1% vs 55%;
P=48,9% vs 45%
Itraconazolo+ AMB
lipidica vs AMB lipidica
11/101 (100% neoplasie C= 36% vs 39%; P=
ematologiche)
64% vs 61%
Calliot, Cancer 2007;
110: 2740-46
L-AMB (10 mg/kg) vs LAMB (3 mg/kg)+ caspo
30 (100% neoplasie
ematologiche
CP= 100%
Outcome favorevole
70% combo vs 51% LAMB (ns)
Nessuna differenza
risposta alla fine terapia;
morti simili nei due
gruppi (46% vs 45%)
Risposta alla fine
trattamento 67% combo
vs 27% (p0.028);
sopravvivenza a 12
settimane 100% vs 80%
AMBc0 amfotericina B deossicolato; L-AMB= amfotericina B liposomiale; C= certa; P=probabile
Monitoraggio microbiologico- L’antigene galattomannano sul siero è stato proposto come un marcatore
surrogato di risposta alla terapia antifungina in quanto diversi Autori hanno evidenziato una riduzione dei livelli
sierici nei pazienti che rispondono alla terapia o al contrario un graduale incremento o la ricomparsa nei pazienti
con mancata risposta o recidiva della malattia. In uno studio prospettico un incremento dell’OD di 1.0 rispetto al
baseline valutato dopo 7 giorni era predittivo di fallimento della terapia e potenzialmente giustifica una
modificazione del regime antifungino.
Criptococcosi
La criptococcosi è una grave infezione micotica osservata prevalentemente in paziente immunocompromessi; è
causata da Cryptococcus neoformans (sierotipi A, D e AD) e C.gattii (sierotipi B e C); quest’ultimo responsabile di
infezioni soprattutto in soggetti immunocompetenti è presente nelle aree tropicali e subtropicali anche se più
recentemente è stata descritta una epidemia in Canada (Isola di Vancouver, British Columbia) che sembra
essersi diffusa anche nelle regioni settentrionali degli USA. Il fungo è responsabile soprattutto di quadri di
meningite e meningoencefalite in particolare nei pazienti affetti da AIDS. Al di fuori del paziente con infezione da
HIV è possibile osservare la criptococcosi nei pazienti affetti da numerose patologie (tabella 10 ) che comportano
una riduzione della capacità di risposta cellulo-mediata del sistema immunitario.
Tabella 10- Patologie e condizioni predisponenti allo sviluppo di criptococcosi
Infezione da HIV (conta dei linfociti CD4+ < 200/µL)
Terapia steroidea cronica
Trapianto di organo solido
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Neoplasie ematologiche (Linfoma di Hodgkin; linfoma non Hodgkin)
Terapie biologiche (etanercept; infliximab; alemtuzumab)
Neoplasie
Diabete mellito
Cirrosi epatica
Linfocitopenia CD4+ idiopatica
Insufficienza renale cronica
Malattie del connettivo (LES; sarcoidosi; sindrome da ipergM e/o IgE
L’infezione inizia generalmente a carico dell’apparato respiratorio causando raramente sintomi a questo livello;
quindi il fungo si dissemina per via ematogena e raggiunge il sistema nervoso centrale causando come detto una
meningite o una meningoencefalite. I sintomi meningei (cefalea, rigor nucalis, vomito, segni ipertonico-antalgici) ,
soprattutto nei pazienti gravemente immunocompromessi possono mancare e sono presenti complessivamente
nel 25 % dei casi. Spesso l’unico sintomo presente è la cefalea che si caratterizza per la persistenza e la non
responsività ai farmaci antidolorifici; è pertanto necessario quando sia nota la condizione di immunodepressione
un elevato indice di sospetto della malattia.
Diagnosi di meningite criptococcica- E’ necessario eseguire la puntura lombare con esame chimico-fisico del
LCR, colorazione con inchiostro di china, ricerca dell’antigene criptococcico e coltura per miceti. L’esame
chimico-fisico del LCR in genere si caratterizza per la presenza di un liquor limpido con una spiccata
ipoglicorrachia , modesta iperproteinorrachia e scarsa cellularità; nei pazienti affetti da AIDS tanto maggiore è il
grado di immunodepressione tanto minore sarà la cellularità sul liquor. La diagnosi di certezza richiede
l’isolamento del micete dal liquor; tuttavia una diagnosi presuntiva può essere effettuata rapidamente con la
colorazione con inchiostro di china (India ink) e con la ricerca dell’antigene criptococcico; il primo soprattutto nei
pazienti affetti da AIDS presenta una sensibilità dell’80 %; l’antigene criptococcico (test rapido la cui risposta è
disponibile nel giro di poche ore) presenta una sensibilità del 97-98 % e una specificità del 98-100 % . L’antigene
criptococcico può essere ricercato anche sul siero (con sensibilità e specificità sovrapponibile a quella osservata
sul liquor nei pazienti con meningite criptococcica), su liquido di lavaggio broncoalveolare e urina. L’antigene
viene titolato ed è considerato positivo un titolo uguale o superiore a 1:4/1:8.
E’ opportuno sempre eseguire anche emocoltura e urinocoltura per miceti per documentare una infezione
disseminata.
Altri metodi di diagnosi- Criptococco può essere documentato anche su biopsie provenienti da cute, midollo
osseo, polmone, linfonodi; si utilizzano colorazioni specifiche per miceti (Grocott-Gomori, PAS) e la colorazione
con mucicarminio per la capsula.
Monitoraggio microbiologico- E’ necessario documentare una negativizzazione della liquorcoltura 8almeno
una anche se sarebbero richieste 2 liquorcolture consecutive negative).
Terapia- La meningite criptococcica non trattata conduce invariabilmente a morte; è necessario pertanto istituire
una terapia antimicotica il più precocemente possibile; l’obiettivo principale è rappresentato dalla necessità di
sterilizzare il LCR il più rapidamente possibile con una terapia di associazione; tradizionalmente la terapia
prevede una fase di induzione di 2 settimane impiegando amfotericina B deossicolato più flucitosina;
la necessità di impiegare dosi crescenti di amfotericina B deossicolato per raggiungere il dosaggio appropriato
(0,7-1 mg/kg) e i frequenti effetti collaterali durante l’infusione (febbre elevata; artralgie; flebiti) e la spiccata
nefrotossicità fanno oggi preferire l’impiego di amfotericina B liposomiale pur essendo quest’ultima più costosa; il
costo del farmaco verrebbe ammortizzato da una durata inferiore della degenza. Alla fase di induzione segue una
terapia di consolidamento per almeno 8 settimane con fluconazolo ad alte dosi. Nei pazienti immunocompromessi
è poi necessario effettuare una terapia di mantenimento sempre con fluconazolo . E’ possibile nei pazienti con
infezione da HIV sospendere la terapia di mantenimento dopo avere ottenuto una significativa
immunoricostituzione in seguito all’istituzione di una terapia antiretrovirale efficace (vedi tabella 11).
Tabella 11- Schemi di terapia della criptococcosi
Localizzazione
Sistema nervoso centrale
(meningite criptococcica)
Terapia di I scelta
Alternative
Induzione (minimo 2 settimane)
• Fluconazolo 800-1200
Amfotericina B deossicolato 0,7-1
mg/die ev + flucytosina 100
mg/kg/die + flucytosina 100
mg/kg/die (refratto in 4
mg/kg/die (refratto in 4
somministrazioni) per 6-10
somministrazioni)
settimane
oppure
• Fluconazolo 800 mg /die
Amfotericina B liposomiale 4-6
per 10-12 settimane
mg/kg/die + flucytosina 100
mg/kg/die (refratto in 4
somministrazioni)
Consolidamento: minimo 8
settimane
Fluconazolo 800 mg/die
Mantenimento : fluconazolo 400
mg/die
La terapia di mantenimento può
essere sospesa nei pazienti che
presentino immunoricostituzione in
seguito a terapia HAART (CD4>
100/µL > 6mesi)
Polmone
Fluconazolo 400 mg/die per 6-12
mesi
•
•
Itraconazolo 400 mg/die
per 6-12 mesi
Amfotericina B
deossicolato 0,5 mg/kg/die
(dose totale 1-2 g)
Zigomicosi
Gli zigomiceti sono microrganismi ubiquitari e termo-tolleranti presenti soprattutto come saprofiti nel materiale
organico ; producono in maniera significativa spore che vengono inalate. I membri del genere Mucorales causano
le forme più gravi di zigomicosi note anche come mucormicosi mentre quelli appartenenti al genere
Entomophtorales sono responsabili di forme a decorso cronico a carico della mucosa nasale e dei tessuti
sottocutanei. Queste infezioni sono infrequenti nei pazienti immunocompetenti dove in genere provocano infezioni
localizzate mentre nei pazienti immunodepressi sono responsabili di infezioni opportunistiche spesso fulminanti.
Queste infezioni sono considerate emergenti, soprattutto nei pazienti ematologici in particolare tra coloro che
sono stati sottoposti a profilassi antifungina come cosiddette “breakthrough infection”.
Tabella 12- Condizioni predisponenti associate a zigomicosi
Diabete mellito
Chetoacidosi
Trapianto allogenico di cellule staminali
Trapianto d’organo solido
Emocromatosi in terapia con deferoxamina
Neutropenia
Diagnosi – La diagnosi di zigomicosi si basa su un elevato indice di sospetto (condizioni predisponenti, vedi
tabella 12), segni e sintomi clinici di presentazione , imaging ed esame istopatologico e colturale di campioni
clinici appropriati.
I campioni utilizzabili per la diagnosi istopatologica e colturale sono rappresentati da scraping cutaneo da lesioni
della cute; scraping e aspirato da lesioni dei seni (forma rinocerebrale); lavaggio broncoalveolare; materiale
proveniente dal naso; biopsie tissutali in pazienti con forme gastrointestinali e/o disseminate.
Il materiale raccolto (seni nasali o escreato) e le biopsie devono essere analizzati impiegando KOH al 10% o
Fungi-Fluor ; gli elementi fungini possono essere scarsi nei campioni citologici e quando presenti possono essere
frammentati. Le caratteristiche su materiale citologico sono quelle di ife rifrangenti (6-15 µm), cellule ingrossate e
talora ife distorte. L’esame istopatologico mostra un processo infiammatorio suppurativo con focali aree di
infiammazione granulomatosa; le ife (diametro 6-30 µm) appaiono settate e irregolarmente ramificate; è
caratteristica l’angioinvasione con trombosi e infarto. Le colorazioni con ematossilina-eosina devono essere
completate con colorazioni specifiche per miceti (Grocott o PAS). Questi funghi sono come è noto di difficile
dimostrazione in coltura e negli ultimi anni sono stati impiegati con successo metodi molecolari per
l’identificazione.
Terapia- Di tutti i farmaci antifungini disponibili amfotericina B mostra la migliore attività in vitro nei confronti della
maggior parte delle specie responsabili di zigomicosi. Alcune specie ad esempio Cunninghamella e Rhizopus
presentano valori di MIC più elevati. Gli azoli con la sola eccezione di posaconazolo non sono attivi nei confronti
degli zigomiceti. Posaconazolo è stato utilizzato come terapia di salvataggio della zigomicosi in due studi di 91 e
24 pazienti con percentuali di successo riportate rispettivamente del 60 % e 79 %. Le echinocandine risultano
almeno in vitro inattive nei confronti degli zigomiceti.
Amfotericina B deossicolato è stata considerata per molti anni il trattamento di scelta della zigomicosi con dosaggi
raccomandati compresi tra 1 e 1,5 mg/kg/die; diversi studi recenti supportano l’impiego di amfotericina B
liposomiale come trattamento di prima scelta della zigomicosi. Una revisione di 120 pazienti ematologici ha
mostrato tassi di sopravvivenza del 67 % nei pazienti trattati con amfotericina B liposomiale rispetto al 39 % dei
trattati con amfotericina B deossicolato (p=0.02). In un altro studio retrospettivo italiano su 59 pazienti ematologici
con zigomicosi certa o probabile le percentuali di risposta erano del 58 % nei trattati con amfotericina B
liposomiale contro il 23 % nei trattati con amfotericina B deossicolato. Benchè la dose e la durata della terapia
con amfotericina B liposomiale non sia stata stabilita con certezza si tende ad impiegarla a dosaggi più elevati (510 mg/kg/die) di quelli usulamente impiegati. La terapia medica deve essere associata a debridment chirurgico
del tessuto necrotico da parte di un chirurgo esperto nel trattamento di questa patologia. Una volta stabilizzata la
malattia può essere impiegato posaconazolo per os 200 mg quattro volte al giorno come terapia di mantenimento.
In figura 2 sono riportate le opzioni raccomandate per il trattamento della zigomicosi.
Zigomicosi invasiva
Debridment chirurgico
Normale funzione renale
Funzione renale alterata
Amfotericina B liposomiale 5-10
mg/kg/die ev
o
Amfotericina B complessi lipidici
> 5 mg/kg/die ev
Posaconazolo 200 mg x
4/die
Quadro refrattario
/intolleranza
o
Malattia stabile
Istoplasmosi
L’istoplasmosi è una infezione causata da miceti dimorfi: Histoplasma capsulatum var. capsulatum (endemico
negli Stati Uniti, America centro-meridionale, Africa e Asia) e da H.capsulatum var. duboisii (endemico in Africa).
La distribuzione geografica di questi miceti è influenzata dalle caratteristiche del suolo , dall’umidità e dal clima; le
deiezioni di uccelli e di pipistrelli favoriscono la crescita del microrganismo nel terreno aumentandone la
sporulazione. Nel nostro Paese sono segnalati casi autoctoni in persone che vivono nella pianura padana e
riattivazioni in pazienti immunodepressi che hanno vissuto o soggiornato in aree endemiche. Nel soggetto
immunocompetente l’istoplasmosi può essere osservata come patologia polmonare in genere autolimitante
soprattutto in viaggiatori con fattori di rischio specifici (speleologi).
Diagnosi- La diagnosi richiede la dimostrazione del micete in coltura (emocoltura, liquorcoltura, urinocoltura) o su
materiale bioptico (cute, midollo, altri campioni). Negli Stati Uniti è disponibile un saggio per la rilevazione
dell’antigene di istoplasma su sangue e urina .
Terapia- In tabella 13 sono riportate le indicazioni alla terapia antifungina per l’istoplasmosi secondo quanto
riportato nelle linee guida statunitensi.
Tabella 13- Indicazioni alla terapia antifungina in corso di istoplasmosi
Indicazioni certe, efficacia certa o probabile
• Infezione polmonare acuta diffusa con sintomi da
moderatamente gravi a gravi
• Infezione polmonare cronica cavitaria
• Infezione disseminata progressiva
• Infezione del sistema nervoso centrale
Indicazioni incerte, efficacia non nota
• Infezione polmonare acuta focale (asintomatica o con sintomi
lievi che persistono > 1 mese)
• Linfoadenite mediastinica
• Granuloma mediastinico
• Sindromi infiammatorie trattate con steroidi
Non raccomandata, efficacia incerta o inefficacia
• Fibrosi mediastinica
• Noduli polmonari
• Broncolitiasi
• Sindrome oculare presunta
I farmaci antifungini che mostrano attività nell’istoplasmosi sono l’amfotericina B deossicolato, amfotericina B
liposomiale, amfotericina B complessi lipidici e itraconazolo; non vi sono evidenze all’impiego delle
echinocandine.
In tabella 14 sono riassunte le indicazioni con i farmaci e i dosaggi indicati per l’istoplasmosi.
Tabella 14- Terapia dell’istoplasmosi
Manifestazione clinica
Istoplasmosi acuta polmonare
• moderatamente grave o
grave
•
Lieve o moderata
Istoplasmosi cronica cavitaria
Pericardite
Istoplasmosi progressiva
disseminata
Istoplasmosi del SNC
Trattamento
Amfotericina B liposomiale (3-5
mg/kg/die) o amfotericina B
deossicolato (0,7-1 mg/kg/die) per
1-2 settimane poi itraconazolo 200
mg ogni 12 ore
Sintomi < 4 settimane= nessuna
Sintomi > 4 settimane=
itraconazolo 200 mg x2 per 6-12
settimane
Itraconazolo 200 mg x2 per 12
mesi
Itraconazolo 200 mg 1-2 volte al
giorno per 6-12 settimane se viene
impiegato anche prednisone
Amfotericina B liposomiale (3
mg/kg/die) per 2 settimane poi
itraconazolo 200 mg ogni 12 ore
per 12 mesi
Amfotericina B liposomiale (5
mg/kg/die) per 4-6 settimane poi
itraconazolo 200 mg x 2-3 volte die
per almeno 12 mesi
Livello di evidenza
AIII
AIII
BIII
AII
BIII
AI
BIII
N.B. Indicazioni Terapeutiche e Dose dei Medicinali
Nel presente documento sono riportate le indicazioni terapeutiche e le dosi raccomandate, che fanno riferimento
a fonti bibliografiche accreditate. In alcuni casi è possibile che la dose raccomandata differisca da quanto
autorizzato dalle Autorità Regolatorie e riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel Foglietto
Illustrativo. E’ quindi indispensabile che, qualora il medico prescrittore ritenga necessario il ricorso a dosaggi
(come anche a indicazioni terapeutiche) non autorizzati, si attenga scrupolosamente alla procedura aziendale
inerente la prescrizione di medicinali “off-label”.
PROCEDURA OPERATIVA
•
Presso l’ospedale L. Sacco la prescrizione di farmaci antimicotici innovativi deve essere preceduta dalla
compilazione della scheda di monitoraggio (allegata) da parte del medico specialista infettivologo.
•
La compilazione della presente scheda di monitoraggio precede e NON sostituisce la richiesta di
approvvigionamento
•
La scheda di monitoraggio, compilata dal medico specialista infettivo logo, deve essere inviata all’U.O.
Farmacia via fax 02-3904-2538 o via mail [email protected]
•
Successivamente l’U.O. che ha in carico il paziente deve richiedere il medicinale tramite la consueta
richiesta motivata, segnalando le iniziali del paziente ed il numero di cartella clinica.
•
La mancata, incompleta o scorretta compilazione della scheda può comportare difficoltà nella
dispensazione del medicinale.
Viene contestualmente istituito un tavolo tecnico tra Dipartimento di Malattie Infettive e Dipartimento
Farmaceutico che si riunirà con cadenza periodica (preferibilmente trimestrale, almeno annuale) per
analizzare le schede di monitoraggio elaborate ed aggiornare il presente documento.
MFA. P72
U.O. FARMACIA
Rev.0 del 1.11.2009
Ospedale
Luigi Sacco
SCHEDA DI MONITORAGGIO
FARMACI ANTIMICOTICI INNOVATIVI
Pag. 1 /1
Inviare la presente scheda compilata all’UO Farmacia via fax 02-39042538 o via mail [email protected].
La compilazione della presente scheda precede e non sostituisce la richiesta di approvvigionamento, che deve
essere effettuata dall’U.O. in cui è ricoverato il paziente, tramite richiesta motivata in cui siano riportate le iniziali
ed il numero di cartella clinica del paziente.
Data
U.O.
PAZIENTE (INIZIALI)
Numero Cartella Clinica/DH/Amb
. ……./.…….../..…… ………………………………….. ………………….. …………………………………
DIAGNOSI (barrare la scelta e/o aggiungere informazioni)
Aspergillosi invasiva
Candidemia
Esofagite da Candida
• resistenza clinica agli
Certa

C.albicans

azoli 
Probabile

C.glabrata

• resistenza in vitro agli
Possibile

C.parapsilosis

azoli 
• Polmonare 
C.tropicalis

• Cerebrale

C.krusei

Altro: …………………………..
• Disseminata 
• Altro ……………………….. ………………………………….
………………………………….. ………………………………….
Criptococcosi
Meningite

Malattia disseminata

Localizzazione polmonare

Altro…………………………………...
………………………………………...
………………………………………..
Istoplasmosi
Disseminata

Polmonare diffusa

Altro…………………………….
………………………………….
………………………………….
………………………………….
Zigomicosi
Rinocerebrale
Polmonare
Cerebrale
Disseminata




FUO in paziente neutropenico  Switch da precedente terapia con………………………………………….
……………………………………………………………………………………
Ulteriori motivazioni cliniche:
FARMACO/I PRESCRITTO/I (selezionare)
 ANIDULAFUNGINA (Ecalta)
 AMFOTERICINA B LIPO (Ambisome)
 CASPOFUNGINA (Cancidas)
 ITRACONAZOLO (Sporanox)  MICAFUNGINA (Mycamine)  POSACONAZOLO (Noxafil)
 VORICONAZOLO (Vfend)
POSOLOGIA /DIE………………………………………... DURATA TERAPIA – GIORNI………………………….
FIRMA /TIMBRO DEL MEDICO INFETTIVOLOGO
FIRMA DEL FARMACISTA
SPAZIO RISERVATO ALLA U.O. FARMACIA
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