Aggiornamento in Tema di Bisfosfonati - Vol. III n 3 - Dicembre 2002 - Reg. Trib. di Milano n° 84 del 07/02/2000 - Medicom Italia srl - Via Ressi 10 - Milano - Dir. Resp. Bruno P. Pieroni - Sped. abb. post. 45% - art. 2 - comma 20/B - Legge 662/96 - Filiale di Milano - Stampa: Lineadue - Marnate (VA)
AGGIORNAMENTO
IN
TEMA
DI
B IS FOS FONATI
GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DEI BISFOSFONATI
IN QUESTO NUMERO
Bisfosfonati 2000-2002
The Amino Bisphosphonate Ibandronate Prevents
Calciphylaxis in the Rat at Doses that Inhibit
Bone Resorption
Bisphosphonates alendronate and ibandronate
inhibit artery calcification at doses comparable
to those that inhibit bone resorption
The effect of bone remodeling inhibition
by zoledronic acid in an animal model
of cartilage matrix damage
Effect of bisphosphonates on cartilage turnover
assessed with a newly developed assay
for collagen type II degradation products
VOL. III N° 3
DICEMBRE 2002
AGGIORNAMENTO
I N T E M A D I B I S F O S F O N AT I
Gruppo Italiano per lo Studio dei Bisfosfonati
PRESIDENTE
Dr. Leonardo Sartori
Ricercatore
Clinica Medica I
Dipartimento di Scienze Mediche
e Cliniche
Università di Padova
via Giustiniani, 3
33128 Padova
VICE PRESIDENTE
Dr. Bruno Frediani
Responsabile Centro Osteoporosi
Istituto di Reumatologia
Università di Siena
53100 Siena
MEMBRI DEL CONSIGLIO DIRETTIVO
Prof. Silvano Adami
Professore Associato di Reumatologia
Centro Ospedaliero Clinicizzato
Università di Verona
37067 Valeggio sul Mincio (VR)
Dr. Daniele Costi
Dipartimento di Medicina Interna
e Scienze Biomediche
Università di Parma
via Gramsci, 14
43100 Parma
Prof. Gaetano Crepaldi
Responsabile Clinica Medica I
Dipartimento di Scienze Mediche
e Cliniche
Università di Padova
via Giustiniani, 3
33128 Padova
Prof. Paolo Filipponi
Professore Associato Malattie
del Ricambio
Dipartimento Medicina Clinica
Patologia e Farmacologia
Policlinico Monte Luce
via Brunamonti, 1
Università di Perugia
06122 Perugia
Prof. Giovanni La Montagna
Unità Operativa
Reumatologica
II Università di Napoli
80100 Napoli
Dr. Sandro Giannini
Clinica Medica I
Dipartimento di Scienze Mediche
e Cliniche
Università di Padova
via Giustiniani, 3
33128 Padova
Prof. Claudio Marcocci
Professore Associato di
Endocrinologia
Dipartimento di Endocrinologia
e Metabolismo
Università di Pisa
via Paradisa, 2
56124 Pisa
(Segretario Gibis)
Prof. Domenico Maugeri
Professore Associato di Geriatria
Centro per la Prevenzione
e Cura dell’Osteoporosi
Azienda Ospedaliera
“Cannizzaro”
via Messina, 829
95125 Catania
Prof.ssa Ombretta di Munno
Professore Associato
di Reumatologia
Dipartimento di Medicina Interna
Sezione di Reumatologia
Università di Pisa
via Roma, 67
56126 Pisa
(Segretario Gibis)
Prof. Giovanni Minisola
Direttore dell’Unità Operativa
Complessa
di Reumatologia
Azienda Ospedaliera
“San Camillo - Forlanini”
via Portuense, 332
00148 Roma
Prof. Ernesto Palummeri
Direttore del Dipartimento
di Gerontologia
Ente Ospedaliero - Ospedali Galliera
corso Mentana, 10
16128 Genova
Prof. Mario Passeri
Dipartimento di Medicina Interna
e Scienze Biomediche
Università di Parma
via Gramsci, 14
43100 Parma
Dott. Alfredo Scillitani
Divisione di Endocrinologia
Casa Sollievo della Sofferenza
San Giovanni Rotondo
71013 Foggia
REVISORE DEI CONTI
Dott.ssa Sonia Cristallini
Endocrinologa
Libero professionista
A.S.L. n°1 Città di Castello Ospedale
di Umbertide
06019 Perugia
Dott. Corrado Guidi
Geriatra
Comune di Lucca
55100 Lucca
Dott. Ferdinando Silveri
Reumatologo
Dir. Medico I° livello
Clinica Reumatologica dell’Università
di Ancona
60035 Ospedale di Jesi (Ancona)
A CURA DEL GIBIS
email: [email protected]
www.gibis.org
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B I S F O S F O N AT I
C OLOPHON
COMITATO SCIENTIFICO DI REDAZIONE
CAPO REDATTORE
Prof. Silvano Adami, PhD
Professore Associato di
Reumatologia
Centro Ospedaliero Clinicizzato
Università di Verona
37067 Valeggio sul Mincio (VR)
BOARD
Prof. Giampiero Pasero, PhD
Direttore
Cattedra di Reumatologia e
Istituto di Patologia Medica
Università di Pisa
Via Roma, 67
56126 Pisa
Prof. Mario Passeri
Dipartimento di Medicina Interna
e Scienze Biomediche
Università di Parma
via Gramsci, 14
43100 Parma
Dr. Sergio Rosini
Direttore
Centro Ricerche Farmacologiche
Abiogen Pharma
56125 Pisa
EDITORE
Medicom Italia S.r.l.
Via A. Ressi, 10
20125 Milano - Italia
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Bruno Pieroni
1
Registrazione del Tribunale di
Milano n. 84 del 07/02/2000
Tutti i diritti sono riservati. Nessuna
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B I S F O S F O N AT I
COLOPHON ......................................................................................................... 1
EDITORIALE:
BISFOSFONATI 2000-2002
Paolo Filipponi, Sonia Cristallini, Giancarlo Policani ........................................ 3
ABSTRACT
Sezione A .......................................................................................................... 15
Sezione B .......................................................................................................... 19
AGGIORNAMENTO DELLA LETTERATURA ............................................................. 22
INDICE PER AUTORE ............................................................................................ 25
CALENDARIO CONGRESSI .................................................................................... 27
Le affermazioni e le dichiarazioni espresse negli articoli sono quelle degli autori e non necessariamente quelle dell’Editore. Nonostante sia
posta grande cura nella compilazione degli articoli, non sempre è possibile evitare qualche errore (nell’elaborazione dei dati). Ciò
premesso, e anche in vista dei rapidi sviluppi della scienza medica, si raccomanda al lettore di condurre indipendentemente le proprie
indagini e/o ricerche, per quanto riguarda i metodi diagnostici, le somministrazioni delle dosi ecc. L’Editore declina ogni responsabilità per
(la correttezza di) tale materiale e non garantisce né assicura o appoggia alcun prodotto o servizio pubblicizzato in questa pubblicazione per
il quale, inoltre, si ritiene sollevato da qualsiasi responsabilità per eventuali rivendicazioni inoltrate dai produttori.
2
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TEMA
DI
B I S F O S F O N AT I
E DITORIALE
BISFOSFONATI 2000-2002
Paolo Filipponi,
Sonia Cristallini,
Giancarlo Policani
Umbertide (PG),
U.O. di Medicina
CROMAL
(Centro Osteoporosi
e Malattie dell’Apparato
Locomotore)
Premesse
I bisfosfonati (BPs) sono una famiglia di farmaci utilizzati da oltre 30 anni nel
trattamento di vari disordini del metabolismo minerale. Analoghi del pirofosfato (1), i
BPs hanno un’elevata affinità per la fase solida del fosfato di calcio, ai cui cristalli si
legano, ostacolandone la crescita. Somministrati a elevato dosaggio (5-10 mg P/kg di
peso corporeo) essi inibiscono il processo di mineralizzazione allo stesso modo del
pirofosfato. A differenza di questo, però, sono resistenti all’idrolisi enzimatica. Il rischio
di osteomalacia, consistente con i primi BPs, soprattutto etidronato, è stato del tutto
superato con le nuove molecole, attive a dosaggi dell’ordine di mg/kg di peso corporeo.
Oggi i BPs vengono classificati in 2 grandi gruppi, con differente meccanismo d’azione:
- i composti contenenti un gruppo aminico, N-BPs;
- e quelli, sintetizzati per primi e molto vicini come struttura al pirofosfato, privi di
un gruppo aminico, i Non-N-BPs.
Il potenziale terapeutico è legato alla capacità di inibire il riassorbimento dell’osso, sia
spontaneo sia indotto da vari agenti, come il PTH e le citochine: per tale proprietà sono
utilizzati nella terapia di svariate affezioni caratterizzate da un eccessivo riassorbimento
osseo, come l’iperparatiroidismo (primitivo e secondario), la malattia ossea di Paget, la
malattia neoplastica dello scheletro e l’osteoporosi (2). Ed è proprio a motivo della
diffusione di tale condizione morbosa e della capacità dei bisfosfonati di prevenire le
fratture da fragilità che si è sviluppato, attorno a questa classe di farmaci, un enorme
interesse, sia scientifico sia commerciale. Il potere anti-riassorbitivo dei diversi analoghi
varia da 1 a oltre 5000 volte ed è in gran parte riferibile alla differente struttura della
catena laterale. In Italia sono in commercio etidronato, clodronato, pamidronato,
neridronato, alendronato e risedronato. L’acido zoledronico, o zoledronato, è
disponibile per uso ospedaliero nel trattamento delle metastasi scheletriche. Altre
molecole sono in una fase di sperimentazione per valutarne il potenziale terapeutico in
condizioni patologiche (olpadronato, ibandronato, icadronato, cimadronato).
Farmacocinetica e meccanismo d’azione
La persistenza dell’effetto
Le superfici sottoposte ad attivo riassorbimento costituiscono il target specifico dei
BPs e ciò consente di sottrarre all’azione di questi agenti le zone di osso in fase di
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B I S F O S F O N AT I
quiescenza. L’affinità per la fase minerale dell’osso è diversa per i vari BPs,
(zoledronato > alendronato > ibandronato > risedronato > etidronato > clodronato)
(3): ciò potrebbe parzialmente giustificarne la differente potenza anti-riassorbitiva.
Poiché i BPs vengono incorporati nella matrice ossea, l’emivita è molto lunga, tanto
da essere calcolata in alcuni anni. È stata suggerita una tendenza variabile dei
differenti analoghi ad accumularsi nell’osso e ciò sarebbe funzione delle
caratteristiche fisico-chimiche delle singole molecole, prima fra tutte l’affinità per i
cristalli di idrossiapatite (HA): risedronato, ad esemio, avrebbe un’emivita ossea più
breve di BPs con maggiore affinità per l’HA, come zoledronato o alendronato (3).
Sebbene dei BPs incorporati nella matrice non si conosca la rilevanza biologica, a
questa quota di farmaco, rimasta “sepolta” nell’osso, vengono attribuiti, di volta in
volta, azioni utili o misfatti, a seconda delle opportunità. È noto che la saturazione
dell’uptake scheletrico impiega alcuni anni, in funzione del turnover osseo; tuttavia
l’effetto anti-riassorbitivo è rapido a instaurarsi, raggiunge il suo plateau nell’arco di
pochi mesi, oltre il quale non si ha un ulteriore effetto, nonostante che, con il
proseguire della terapia, continui l’accumulo del farmaco a livello scheletrico.
Dunque la quota di BPs che rimane inglobata nella matrice neoformata, non sembra
esercitare un effetto aggiuntivo a quello esplicato dal farmaco in terapia.
Ciononostante, al farmaco inglobato nella matrice ossea sono stati attribuiti 2
fenomeni: la “persistenza dell’effetto” e il rischio di una soppressione del turnover
osseo prolungata, indesiderata e non controllabile.
La persistenza dell’effetto fa riferimento al mantenimento di una BMD stabile per
molti mesi dopo la sospensione di una terapia con N-BPs: questo fenomeno, descritto
soprattutto con alendronato, sembra dipendere sia dalla durata del trattamento sia
dalla posologia globale di farmaco assunta (4) (Figura 1). Molti considerano utile il
prolungarsi dell’effetto antiriassorbitivo, in quanto consente di mantenere nella norma
il rimodellamento osseo per un lungo periodo dopo l’interruzione di un trattamento
con N-BPs: esso potrebbe consentire, ad esempio, l’impiego di schemi di terapia ciclica.
Altri, al contrario, temono che il persistere dell’effetto anti-riassorbitivo possa
% BMD
10
stop
% Ntx
stop
20
0
ALN, 20 mg/die
ALN, 10 mg/die
placebo
placebo
0
-5
-100
1
Figura 1.
Persistenza dell’effetto
2
Da: Stock JL, 1997
4
3 anni
stop
stop
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B I S F O S F O N AT I
condizionare una prolungata soppressione del rimodellamento: se il turnover viene
mantenuto costantemente soppresso, l’osso sarebbe incapace di riparare il danno da
fatica, il cui accumulo può esitare in un aumento della fragilità scheletrica.
Il prolungarsi dell’effetto anti-riassorbitivo dei BPs è stato riferito all’azione del
farmaco inglobato in precedenza nella matrice dell’osso, che verrebbe “dissepolto”
durante la fase di riassorbimento degli osteoclasti (Oc). Tuttavia non è mai stato
dimostrato con certezza che questo meccanismo sia reale: oltretutto, recenti
osservazioni suggeriscono che il prolungarsi dell’effetto anti-riassorbitivo dei BPs
potrebbe dipendere da meccanismi che nulla hanno a che vedere con l’accumulo
dei BPs nella matrice ossea.
I BPs competono tra di loro per l’accesso all’interno degli Oc
Anni fa si pensava che gli Oc fossero l’unico e specifico target cellulare dei BPs, e
che l’azione anti-riassorbitiva fosse da riferire esclusivamente all’inibizione
dell’attività Oc. In realtà possono essere interessate tulle le cellule della linea
monocitico – macrofagica, come pure le cellule tumorali, gli osteoblasti (Ob) e le
cellule stromali (St).
L’inibizione dell’attività Oc ne presuppone la captazione e l’internalizzazione,
probabilmente per endocitosi: il successivo passaggio dai vacuoli endocellulari al
citoplasma, la sede nella quale essi esercitano l’azione inibitoria dell’attività Oc,
sembra coinvolgere un sistema di trasporto di membrana attivo, nei confronti del
quale i vari BPs competono l’un l’altro (5). Clodronato, ad esempio, è in grado di
ridurre la captazione Oc degli amino-BPs (N-BPs), come alendronato o ibandronato
e quindi di ostacolarne l’azione anti-Oc. Non è ben chiaro quale possa essere la
rilevanza di tale fenomeno: certamente non è ipotizzabile l’idea di impiegare due
BPs con differente meccanismo d’azione anti-Oc (ad esempio, un Non-N-BPs e un
N-BPs) con l’obiettivo di sfruttarne il possibile sinergismo in condizioni patologiche
sostenute da un’attività Oc esuberante, come nel Paget resistente al trattamento o
nei pazienti con una forma aggressiva di malattia neoplastica dello scheletro.
I BPs stimolano la produzione osteoblastica di osteoprotegerina
A carico degli Oc è stata dimostrata l’interferenza con una serie di meccanismi
intracellulari, inclusi la produzione di enzimi lisosomiali e quella di idrogenioni,
coinvolti nel processo di riassorbimento dell’osso. Il meccanismo preminente sembra
essere, tuttavia, l’induzione dell’apoptosi Oc, e ciò presuppone l’interferenza dei BPs
con processi metabolici vitali per queste cellule (Figura 2). I Non-N-BPs, come
clodronato, sono trasformati in un analogo non idrolizzabile dell’ATP. Gli N-BPs si
inseriscono nella via del mevalonato e ostacolano la sintesi del farnesil- e del
geranilgeranil-pirofosfato. In tal modo essi prevengono la prenilazione delle proteine
(6) e quest’azione potrebbe coinvolgere alcune chinasi (p70S6) che esercitano azione
anti-apoptosica (7). La p70S6 è attivata da citochine che favoriscono la differenziazione
e l’attività Oc come il M-CSF, il TNF, il sRANKL: la soppressione di questa chinasi da
parte degli N-BPs potrebbe costituire il meccanismo mediante il quale questi farmaci
inducono l’apoptosi Oc, contribuendo all’effetto anti-riassorbitivo globale.
L’osteoprotegerina (OPG), una proteina di origine Ob, è un potente inibitore del
RANKL: la produzione di questa proteina viene potenziata in colture cellulari dagli
N-BPs (8) e questo potrebbe costituire un meccanismo aggiuntivo mediante il quale
questi agenti favoriscono l’apoptosi degli Oc.
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DI
B I S F O S F O N AT I
L’azione dei BPs sugli Ob non si esaurisce sulla produzione di OPG; varie
segnalazioni documentano un effetto, peraltro transitorio, di stimolo della
differenziazione dei pre-Ob in cellule attive in senso osteosintetico (sintesi di
collageno tipo 1 e produzione della fosfatasi alcalina) (9). Non è chiaro il
meccanismo cellulare mediante il quale i BPs influenzano la differenziazione e
l’attività Ob, così come è incerta la rilevanza biologica di tale fenomeno. È stato
ipotizzato che anche in questo caso sia coinvolta la via del mevalonato, ma ciò non
spiega l’azione di stimolo sulla differenziazione dei pre-Ob esercitata anche da NonN-BPs, come clodronato.
Persistenza dell’effetto o lunga durata dell’effetto?
Figura 2.
BPs: meccanismi
dell’azione
anti-riassorbitiva
Mentre l’azione cellulare dei BPs esita in un accorciamento della vita funzionale
degli Oc, risulta sempre più evidente che l’effetto anti-riassorbitivo globale dipende
anche dalla riduzione della frequenza di attivazione di nuove BMU. È verosimile che
l’attivazione di nuove BMU sia sotto il controllo di elementi cellulari deputati a
Turnover
Apoptosi Oc
BPs
OPG
Attività cellulare?
segnali sistemici
CKs
St
OPG
Ob
Rimodellamento orientato
a fini metabolici
Rimodellamento orientato
a fini biomeccanici
Apoptosi Oc
Ot
ATP
Prenilazione
Apoptosi Oc
BPs
BPs
segnali locali
(stress meccanico, microcrack)
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DI
B I S F O S F O N AT I
modulare il rimodellamento osseo in risposta al variare dello stress meccanico o
delle esigenze metaboliche dell’organismo; e si ritiene che nel far ciò, siano
sollecitati da segnali locali o sistemici (Figura 2). I candidati più autorevoli a
svolgere questo compito sono gli Ob e le cellule St. Alcuni BPs, le molecole più
recenti e dotate di maggior potenza, sono in grado di ridurre il turnover osseo per un
lungo periodo di tempo dopo una singola somministrazione di farmaco. Un’unica
somministrazione di acido zoledronico (Zol), 4 mg/IV, sopprime il turnover osseo
per almeno 1 anno (durata del follow-up) (10) (Figura 3). È interessante osservare
che gli effetti sul turnover osseo e sulla BMD sono sovrapponibili, sia che la posologia
globale di 4 mg venga somministrata in una sola volta, sia che venga frazionata in
quattro somministrazione da 1 mg ogni 3 mesi. Ciò non è compatibile con
un’azione inibitrice diretta degli Oc, poiché con la somministrazione annuale
sfuggirebbero all’effetto tutte le BMU che entrano in funzione dopo l’unica
somministrazione del farmaco. Inoltre è rocambolesco spiegare quest’azione con la
liberazione di farmaco accumulatosi a livello osseo, dal momento che i soggetti
Figura 3.
BPs e turnover osseo
a.
% L 1-4 BMD
10
Zln, 4 mg/anno
Zln, 1 mg/3 mesi
Placebo
0
-5
6
12 mesi
Da: Reid IR et al., 2002
b.
% Ctx
10
% L 1-4 BMD
Ner, 150 mg/3 mesi
Ner, 25 mg/15 gg
Placebo
0
0
-5
-50
12
12
24
Da: Filipponi P et al., 2002
7
24 mesi
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TEMA
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B I S F O S F O N AT I
trattati erano alla loro prima assunzione di BPs e, quindi, privi di scorte
intrascheletriche. Dunque è ragionevole pensare a un’azione a livello di differenti
sistemi cellulari, come gli Ob e le cellule St.
La lunga durata dell’effetto anti-riassorbitivo non è esclusiva di Zol, poiché è stata
decritta anche per alendronato (Aln) (11) e per neridronato (Ner). Quest’ultimo
BPs, in commercio in Italia in fiale da 25 mg con l’indicazione osteogenesis imperfecta,
è un N-BPs con una potenza anti-riassorbitiva simile a quella di pamidronato.
Ner, 150 mg/ogni 3 mesi, in somministrazione unica o frazionata in dosi da 25
mg/2 settimane, produce gli stessi effetti sul turnover osseo e sulla BMD in un
gruppo di donne in post-menopausa, affette da osteoporosi (12). Dunque, la
persistenza dell’effetto potrebbe essere ricondotta a una prolungata inibizione
dei sistemi cellulari che controllano la frequenza di attivazione delle BMU
piuttosto che alla liberazione del farmaco sepolto all’interno del tessuto osseo nel
corso delle precedenti fasi del trattamento. Rimane da chiarire quali siano i
meccanismi mediante i quali i BPs penetrano all’interno di bersagli cellulari
differenti da elementi della serie monocitico-macrofagica, così come rimane da
delucidare il meccanismo d’azione cellulare. È noto, tuttavia, che i BPs possono
interferire con l’attività di cellule differenti da quelle ritenute target classici, ad
esempio, l’epitelio del tratto gastroenterico e gli Ob.
Se la somministrazione ciclica documenterà un effetto protettivo sulle fratture
analogo a quello della terapia continuativa, questi schemi terapeutici
potrebbero divenire una valida alternativa alla somministrazione giornaliera o
settimanale dei BPs orali.
La prolungata soppressione del turnover osseo sembra essere tipica degli N-BPs
e/o dei BPs più potenti: con clodronato (Cd) il turnover osseo tende a tornare verso
i valori basali se la stessa posologia globale di 1800 mg/6 mesi viene somministrata
in un’unica soluzione rispetto a modalità terapeutiche che prevedono, tra una
somministrazione e la successiva, intervalli più brevi (17). Con la somministrazione
unica, inoltre, non si ottengono gli stessi incrementi della BMD.
I BPs possono causare accumulo del danno da fatica?
Mentre non vi è dubbio che la somministrazione ciclica dei BPs, garantita dalla
lunga durata dell’effetto anti-riassorbitivo, possa costituire una modalità terapeutica
più comoda, il prolungarsi dell’azione soppressiva del turnover osseo è guardato con
sospetto a motivo della difficoltà a controllare prontamente l’azione del farmaco
nel caso si rendesse opportuno uno stop alla sua azione. Il rapporto tra turnover e
resistenza meccanica è caratterizzato da andamento a “U” rovesciata, poiché la
resistenza dell’osso si deteriora, sia quando il turnover è soppresso, sia quando è
esagerato. Di certo un turnover accelerato, come accade in menopausa e nei vecchi,
è nocivo poiché aumenta la porosità dell’osso e causa un deficit di
mineralizzazione: nessun dubbio, quindi, sull’utilità di ridurre il turnover. Tuttavia,
un turnover estremamente ridotto impedisce la rimozione dell’osso vecchio e la
riparazione del danno da fatica, e anche ciò è controproducente. Gli effetti di un
turnover troppo pigro sono stati studiati in primis negli animali. Cani nei quali è stata
indotta una marcata riduzione del turnover mediante la somministrazione per circa
1 anno di Cd, a un dosaggio equivalente a 250-500 mg/die nell’uomo, (vale a dire
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TEMA
DI
B I S F O S F O N AT I
30 volte superiore a quella impiegata negli abituali schemi terapeutici), presentano
un accumulo del danno da fatica associato a un incremento delle fratture. Nel cane
la somministrazione di dosi elevate di N-BPs può indurre un incremento del danno
da fatica: dosi più di 5 volte superiori a quelle suggerite per l’uomo, riducono il
turnover osseo del 60-70%, e ciò si associa a un incremento dei microcrack.
Ciononostante, anche con questi dosaggi, i principali parametri relativi alla
biomeccanica dell’osso non risultano significativamente alterati, ma soprattutto non
si osserva in questi animali una maggiore incidenza di fratture (14). Il messaggio
insito in tutto ciò è che non è lecito suggerire rischi connessi all’impiego di
posologie elevate che inducono alterazioni del rimodellamento che mai potrebbero
essere raggiunte con gli schemi terapeutici suggeriti per l’uomo. Se mai ve ne fosse
bisogno, questi dati indicano che i farmaci che noi impieghiamo sono molto
potenti e che il loro uso deve seguire regole ben standardizzate e non affidate ai
limiti, talora incontrollabili, dell’umana fantasia. Ad esempio, la digitale può
trasformarsi da farmaco salvavita in farmaco letale se assunto a dosi troppo elevate.
Sette anni di terapia con Aln (tale è la durata attuale del follow-up con questo
farmaco) mantengono immutati gli effetti sulla riduzione del rischio di frattura
(15): dunque, un trattamento prolungato con questo farmaco (e presumibilmente
con altri BPs) non esercita effetti avversi sulla biomeccanica dello scheletro.
Tuttavia l’effetto protettivo sulle fratture raggiunge rapidamente un suo plateau sul
quale si mantiene nonostante il proseguire del trattamento. Dunque i BPs
rimuovono solo alcune componenti della fragilità ossea: i meccanismi aggiuntivi
che favoriscono le fratture scheletriche rimangono operanti.
I BPs sono farmaci intelligenti?
È stato ipotizzato che dell’intero processo di rimodellamento che si svolge sul nostro
scheletro solo una parte, meno della metà, sia finalizzato (targeted) alla riparazione del
danno da fatica e ad aggiornare la microarchitettura dell’osso. Il resto del
rimodellamento non è orientato a fini biomeccanici, ma avrebbe finalità metaboliche,
volte a mantenere nella norma il bilancio minerale (Figura 2) (16). L’attivazione di siti
di rimodellamento volti a finalità biomeccaniche è regolata dagli osteociti (Ot), in
grado di percepire un carico meccanico abnorme o l’accumulo di danno da fatica e il
conseguente prodursi, nelle immediate vicinanze, di microcrack. Questi eventi
provocano l’apoptosi degli Ot e la liberazione di mediatori che, attraverso il sistema
canalicolare, segnalano alle cellule di superficie la necessità di ristrutturare quel
segmento scheletrico. Gli Ot in pratica controllerebbero solo la quota di
rimodellamento finalizzato alla competenza biomeccanica dell’osso e ciò indicherebbe
che questo tipo di rimodellamento sfrutta un sistema di controllo indipendente da
quello volto al mantenimento dell’omeostasi minerale. I BPs, in quanto in grado di
favorire l’apoptosi degli Ot, avrebbero un’azione di stimolo su questa quota finalizzata
del rimodellamento (Figura 2). La loro azione inibitrice si esplicherebbe solo sul
rimodellamento non finalizzato: ed è questa frazione che verrebbe accelerata in
condizioni parafisiologiche, come il deficit estrogenico, o patologiche, come
l’iperparatiroidismo, il Paget o la malattia neoplastica dello scheletro.
Questi aspetti di fisiopatologia del rimodellamento osseo sono oggetto di
attività di ricerca, di speranze e di risultati controversi (17). Essi pongono un
9
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B I S F O S F O N AT I
interrogativo: è realmente possibile che i farmaci che utilizziamo siano in grado
di operare un intervento terapeutico selettivo, come suggerito da Parfitt?
BPs e fratture:l’efficacia nei maschi e nell’osteoporosi da cortisone
L’osteoporosi e le fratture correlate sono divenute frequenti anche nei maschi.
Aln, a una posologia di 10 mg/die ha determinato, nel corso dei 2 anni di followup, un incremento del 5,3 e del 2,5% della BMD lombare e del collo del femore
(18). Ciò si è associato a una riduzione dell’88% delle fratture radiologiche spinali
mentre il calo delle fratture non vertebrali è stato dell’ordine del 20-30%, un dato
che non ha raggiunto la significatività statistica probabilmente a motivo delle
piccole dimensioni del campione studiato.
L’esposizione prolungata a dosi moderate-elevate di corticosteroidi causa
frequentemente, e in tempi assai brevi, un’osteoporosi sintomatica con fratture
dopo un trauma modesto. Il problema ha enorme rilevanza clinica a causa
dell’uso diffuso dei corticosteroidi nel trattamento di un’ampia serie di patologie:
si stima che l’incidenza di fratture da fragilità indotta da una posologia di 7,5
mg/die di prednisone somministrata per lungo tempo causa fratture nel 30-50%
dei pazienti. In un gruppo di oltre 500 pazienti, sia maschi che femmine, in
terapia corticosteroidea cronica, la somministrazioe di 5 mg/die di risedronato
(Ris), associato a supplementi di calcio, ha determinato un incremento della
BMD di circa il 2% a fronte di una perdita dell’1% nei soggetti in terapia con solo
calcio (± vitamina D): ciò è risultato associato a una riduzione di circa il 70% del
rischio di fratture vertebrali (19).
La precocità nell’esprimere l’intero potenziale protettivo nei confronti delle
fratture, molto prima che si raggiunga il massimo effetto sulla BMD, suggerisce
che l’azione dei BPs sulle fratture implichi meccanismi alternativi al guadagno
della massa ossea. La riduzione del turnover indotta da questi agenti favorisce una
migliore mineralizzazione del tessuto osseo neoprodotto, e ciò ha indubbi vantaggi
sulla resistenza dell’osso. Inoltre, a un turnover più basso, sono assai meno
probabili i fenomeni perforativi a carico delle trabecole, soprattutto nei soggetti
che ospitano una massa ossea ridotta e quindi trabecole assai sottili (20). La
precocità dell’effetto protettivo, d’altronde, non è esclusiva dei BPs ma è comune a
tutti i farmaci anti-riassorbitivi.
I BPs in oncologia
Il razionale dei BPs in oncologia è tuttora volto a ostacolare la progressione della
malattia neoplastica dello scheletro. Accanto al mieloma, che per la sede della
neoplasia e per le caratteristiche delle cellule tumorali vede lo scheletro come
bersaglio inevitabile, il cancro della mammella e quello della prostata sono i
tumori che per la loro incidenza e per la frequenza con la quale metastatizzano
allo scheletro sono stati oggetto di numerosi studi volti a valutare il potenziale
terapeutico dei BPs. È ormai assodato che questi agenti rallentano la progressione
della malattia neoplastica dello scheletro in quanto si oppongono al
riassorbimento Oc indotto dalle cellule tumorali.
10
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TEMA
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B I S F O S F O N AT I
Due aspetti relativi al potenziale terapeutico dei BPs in oncologia sono
oggetto di intensa attività di ricerca: i BPs sono in grado di opporsi al processo
di metastatizzazione ? Essi posseggono attività citotossica diretta sulle cellule
neoplastiche?
Una letteratura ormai ampia supporta il ruolo di varie metallo-proteinasi
(MMPs) nel processo di metastatizzazione: i BPs inibiscono l’attività di numerose
MMPs, probabilmente grazie alla loro capacità di chelare i cationi (tra cui il Ca++)
necessari per l’attività di questi enzimi (21). L’effetto anti-metastatico dei BPs
potrebbe dipendere dall’inibizione delle MMPs, necessaria alle cellule
neoplastiche per abbandonare il tumore primitivo, guadagnare il circolo ematico
e attivare i processi di distruzione tissutale a livello dei siti di metastatizzazione.
Inoltre, una recente segnalazione assegna a Zol un effetto anti-angiogenetico,
un’azione evidente anche a livello extrascheletrico (22).
Sono numerose le segnalazioni di un’azione citotossica diretta dei BPs sulle
cellule tumorali appartenenti a varie linee cellulari di cancro della mammella
umano: risultati positivi in termini di induzione dell’apoptosi cellulare sono stati
ottenuti sia con clodronato e pamidronato sia con i più recenti e potenti BPs
come ibandronato e acido zoledronico (23, 24).
Sono stati prodotti 3 trial volti a valutare il ruolo dei BPs come terapia adiuvante
nel cancro della mammella: alcuni di essi hanno fornito risultati contrastanti. Un
ampio studio sul Cd orale, controllato verso placebo, ha evidenziato una
significativa riduzione dell’incidenza di metastasi scheletriche e un incremento
della sopravvivenza a 3 anni (25).
I BPs nella malattia ossea di Paget. La resistenza ai BPs
La malattia ossea di Paget costituisce un campo di applicazione classico dei BPs,
di cui è ben documentata l’efficacia nel sopprimere, possibilmente normalizzare,
l’anomalo turnover osseo del tessuto pagetico. È ormai accertato che la
normalizzazione del turnover è essenziale affinché il tessuto osseo recuperi la sua
normale struttura lamellare e riguadagni una buona competenza biomeccanica:
in tal modo è possibile ostacolare la progressione delle complicanze della malattia
pagetica. Quasi tutti i BPs sono stati saggiati nel trattamento della malattia ossea
di Paget, secondo i più vari schemi posologici. Gli schemi terapeutici
abitualmente impiegati prevedono un trattamento iniziale, somministrato in un
arco temporale limitato, seguito da eventuale ritrattamento in caso di recidiva.
Purtroppo nei vari studi, le caratteristiche della popolazione in studio risultano
molto differenti, sia in termini di estensione, di attività della malattia, sia per
quanto attiene eventuali pregressi trattamenti: per tali motivi è difficile un
confronto sull’efficacia dei vari BPs.
La resistenza ai BPs è un fenomeno ben noto nel Paget: essa può essere
presente fin dall’inizio, ma più spesso si presenta nel corso della malattia, in
occasione dei cicli di ritrattamento. I meccanismi responsabili della resistenza
delle cellule pagetiche ai BPs non sono conosciuti. È ipotizzabile che la
popolazione Oc nel tessuto pagetico non sia biologicamente omogenea e che nel
corso di ripetuti cicli di terapia vengano isolati ceppi non sensibili all’azione dei
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DI
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BPs. È stato suggerito che un trattamento del Paget di tipo continuo, simile a
quello adottato nella terapia dell’osteoporosi, possa consentire di evitare o
rallentare la comparsa di resistenza ai BPs (26).
I BPs nell’osteogenesis imperfecta
È un termine sotto il quale vengo inclusi una serie di difetti genetici che si
esprimono con un deficit quantitativo o qualitativo della sintesi del collageno tipo
1. L’osteogenesis imperfecta (OI) presenta un’espressione fenotipica assai variabile,
ma caratterizzata sempre da un aumento della fragilità delle ossa. Essa va da forme
gravissime, letali in utero o subito dopo il parto, a forme più lievi, che consentono
una lunga sopravvivenza e che, nella loro espressione più tipica, si manifestano con
un’estrema tendenza alle fratture atraumatiche. Tra i farmaci impiegati nel
trattamento di tale condizione, i BPs sono quelli che hanno fornito i migliori
risultati. Un recente studio del gruppo del professor Adami ha valutato l’efficacia
di Ner, 2 mg/kg ogni 3 mesi, in un gruppo di 81 pazienti di ambo i sessi, 52 dei
quali di età superiore ai 20 anni, per lo più affetti da OI tipo I. Il trattamento ha
prodotto un sensibile incremento della BMD, soprattutto nella fascia di età più
giovane, e ciò si è accompagnato a un dimezzamento dell’incidenza di fratture
rispetto al periodo di pretrattamento (27).
Sulla base di questi dati, Ner è stato registrato (ed è in commercio) in Italia per
il trattamento dell’osteogenesis imperfecta (Abiogen Pharma).
Conclusioni
Nel tirare le fila delle novità sui BPs emerse in questi ultimi 2 anni mi colpisce
l’enorme mole di dati prodotti dal fervore dell’attività di ricerca, soprattutto dalla
ricerca di base. Molti dati sono sorprendenti, hanno quasi del miracoloso: man
mano che la ricerca definisce il profilo farmacologico di questi agenti, essi
assumono sempre più le sembianze di “farmaci intelligenti”.
Alcuni aspetti mi sembrano tuttavia incontestabili e credo facciano ormai parte
delle certezze su questi agenti:
1. Essi costituiscono un’arma assai efficace per dimezzare il rischio di frattura nelle
donne in post-menopausa. Dimezzare, non azzerare, dovremo sempre
ricordarlo ai nostri pazienti.
2. L’osteoporosi è divenuta una triste realtà anche per i maschi: sembrava scontato,
ma abbiamo avuto la dimostrazione che i BPs (Aln ne ha l’evidenza) sono
efficaci nei maschi come nelle donne.
3. Numerose affezioni “minori” del metabolismo minerale possono giovarsi di
questi agenti: tra queste vi è stato il primo studio italiano, il più vasto presente in
letteratura, che ha documentato l’utilità dei BPs (Ner ne ha l’evidenza)
nell’osteogenesis imperfecta.
4. Abbiamo finalmente preso coscienza che le fratture sono un grave problema nei
pazienti in trattamento corticosteroideo cronico e che i BPs (Ris ne ha la
migliore evidenza) sono un valido mezzo per prevenire l’osteoporosi da
cortisone. Ma il trattamento deve essere tempestivo.
5. Fin dalla loro nascita i BPs sono stati guardati con sospetto a motivo della loro
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TEMA
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B I S F O S F O N AT I
naturale tendenza ad accumularsi nell’osso, il che potrebbe causare un
eccessivo invecchiamento dello scheletro. Credo che ormai la ricerca clinica
abbia ampiamente dimostrato che l’uso corretto di questi farmaci è totalmente
esente da questo rischio.
6. È ormai assodato che i BPs, soprattutto gli N-BPs e le molecole più potenti, sono
in grado di controllare il turnover osseo per un periodo di tempo molto lungo,
non giustificabile con un’azione diretta di questi farmaci sull’attività Oc. Si sta
aprendo la strada all’impiego ciclico dei BPs per via parenterale, IV, con
indubbi vantaggi per la tollerabilità, per la compliance dei pazienti e, si spera,
per i costi della terapia.
7. Credo che l’impiego dei BPs, come terapia adiuvante in oncologia, debba essere
ulteriormente e attentamente valutato prima di proporne l’uso generalizzato
nei pazienti con neoplasie osteotrope. È assai probabile che la ricerca sui BPs in
oncologia avrà un enorme sviluppo nel prossimo futuro.
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13
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TEMA
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A BSTRACT
SEZIONE A
Questa sezione riporta abstract di articoli recentemente pubblicati, selezionati dal capo-redattore
e completati da un commento editoriale.
COMMENTO EDITORIALE
The Amino Bisphosphonate Ibandronate Prevents
Calciphylaxis in the Rat at Doses that Inhibit Bone
Resorption
Price PA, Omid N, Than TN et al.
Division of Biology, University of California
CALCIF TISSUE INT 2002 AUG 19
L’inibizione delle calcificazioni ectopiche e della calcolosi renale ha rappresentato una delle prime indicazioni per l’utilizzo dei bisfosfonati. Il razionale di questo utilizzo terapeutico era la capacità dei bisfosfonati
di bloccare la crescita dei cristalli contenenti sali di calcio, proprietà che aveva condotto allo sviluppo di queste molecole come softener nei detersivi. È stato sempre ritenuto che l’inibizione delle calcificazioni ectopiche fosse mediato da meccanismi chimico-fisici per cui
erano necessarie concentrazioni locali di bisfosfonati
molto elevate. Queste premesse hanno sempre fatto ritenere che per questa attività terapeutica fosse preferibile utilizzare bisfosfonati poco potenti e con una forte
capacità di bloccare la mineralizzazione ossea come
etidronato. I due lavori sperimentali di Price e collab.
indicano che l’inibizione delle calcificazioni, sia vascolari, sia dei tessuti molli a opera dei bisfosfonati si verifica a dosaggi farmacologici pari a quelli in grado di
inibire il riassorbimento osseo, configurando un meccanismo d’azione sicuramente non riconducibile a
un’azione chimico fisica. Questi risultati incoraggiano
l’avvio di nuovi studi sulla prevenzione delle calcificazioni ectopiche utilizzando i più nuovi e potenti bisfosfonati.
The present experiments were carried out to test the
hypothesis that there is a common underlying biochemical
mechanism that accounts for the different kinds of soft tissue
calcification observed in animals that are treated with toxic
doses of vitamin D. In previous studies we showed that lethal
doses of vitamin D cause extensive calcification of arteries,
lungs, kidneys, and cartilage, and that doses of the amino
bisphosphonate ibandronate that inhibit bone resorption
completely inhibit each of these soft tissue calcifications and
prevent death. In the present experiments we have examined
the effect of ibandronate on an entirely different type of
calcification, the calciphylaxis induced by administration of a
challenger to rats previously treated with sub-lethal doses of
vitamin D. These studies show that ibandronate doses that
inhibit bone resorption completely inhibit artery calcification
as well as, in the same rat, the calciphylactic responses to either
subcutaneous injection of 300 mg FeCl3 or intrascapular
epilation. Since the vitamin D-treated animals had dramatically
increased levels of bone resorption, and concurrent treatment
with ibandronate normalized resorption, these results support
the hypothesis that soft tissue calcifications in the vitamin Dtreated rat may be linked to bone resorption. The ability of
ibandronate to inhibit all vitamin D-associated calcifications in
the rat cannot be explained by an effect of ibandronate on
serum calcium, since serum calcium remained 30% above
control levels in the vitamin D-treated animals that also
received ibandronate.
15
ABSTRACT
Bisphosphonates alendronate and ibandronate inhibit artery
calcification at doses comparable to those that inhibit bone
resorption
Price PA, Faus SA, Williamson MK
Department of Biology, University of California, San Diego, USA
ARTERIOSCLER THROMB VASC BIOL 2001; 21(5): 817-24
The present experiments were carried out to test the
hypothesis that artery calcification is linked to bone resorption
by determining whether the selective inhibition of bone
resorption with the bisphosphonates alendronate and
ibandronate will inhibit artery calcification. Artery calcification
was first induced by treatment of 42-day-old male rats with
warfarin, a procedure that inhibits the gamma-carboxylation of
matrix Gla protein and has been shown to cause extensive
calcification of the artery media within 2 weeks. These
experiments revealed that ibandronate (0.05 mg. kg(-1). d(1)) and alendronate (0.1 mg x kg(-1) x d(-1)) completely
inhibited calcification of all arteries and heart valves examined
after 2 and 4 weeks of warfarin treatment. A 10-fold lower dose
of alendronate reduced artery calcification by 50% (P<0.005).
These bisphosphonate doses are comparable to those that
inhibit bone resorption in rats of this age. More rapid artery
calcification was induced by treatment with warfarin together
with high doses of vitamin D, a procedure that causes extensive
artery calcification by 84 hours. Alendronate and ibandronate
again completely inhibited calcification of all arteries and
heart valves examined. The subcutaneous doses of
alendronate and ibandronate necessary to inhibit artery
calcification are comparable to the daily subcutaneous doses of
these drugs that have previously been shown to inhibit bone
resorption in rats of the same age, with 50% inhibition of
artery calcification at 20 microg alendronate x kg(-1) x d(-1)
and at 1 microg ibandronate x kg(-1) x d(-1) x
Bisphosphonate treatment did not affect serum calcium and
phosphate, and so the inhibition of artery calcification cannot
be due to a simple lowering of the serum calcium phosphate
ion product. We conclude that bisphosphonates inhibit the
calcification of arteries and heart valves at doses comparable to
the doses that inhibit bone resorption. These results support
the hypothesis that artery calcification is linked to bone
resorption. The mechanism of this linkage remains to be
established, however, and an alternative explanation for the
present results is also considered.
COMMENTO EDITORIALE
The effect of bone remodeling inhibition by zoledronic acid in
an animal model of cartilage matrix damage
Muehleman C, Green J, Williams JM et al.
Department of Anatomy, Rush Medical College, Chicago, Illinois, USA
OSTEOARTHRITIS CARTILAGE 2002; 10(3): 226-33
Molti studi indicano che i bisfosfonati hanno una spiccata affinità per il tessuto osseo sub-condrale infiammato e ciò ha rappresentato il primo razionale per un
loro utilizzo nella prevenzione dell’osteoartrite. Molti
altri studi, inclusi quelli di Muelheman e di Lehmann,
Objective: The purpose of this work was to test the effect of
16
ABSTRACT
sembrano suggerire un effetto diretto e verosimilmente di “condroprotezione”. Malgrado l’impressionante
numero di studi sperimentali in questo senso, nuovi
trial clinici specifici non sono stati avviati: la comunità
scientifica è infatti in ansiosa attesa dei risultati dello
studio con risedronato, attesi per la fine del 2003.
inhibition of bone remodeling, through the use of the
bisphosphonate, zoledronic acid, on cartilage matrix damage
in an animal model of cartilage matrix damage.
Design: New Zealand white rabbits were divided into four
groups for treatment purposes: (1) untreated controls; (2)
injected into one knee joint with the cartilage matrix
degradation enzyme, chymopapain; (3) injected into one
knee joint with chymopapain and also given subcutaneous
injections of the bisphosphonate, zoledronic acid, three
times per week until sacrifice at either day 28 or 56 postchymopapain-injection; (4) received only the zoledronic acid
injections. At sacrifice, the knee joints were examined grossly
and histologically, and biochemically for proteoglycan
content. Urine samples were analysed, at intervals, for levels
of collagen cross-links which are biochemical markers of
cartilage and bone.
Results: Animals receiving both intraarticular chymopapain
injections and subcutaneous zoledronic acid injections
displayed a significantly lower degree of grossly and
histologically detectable cartilage degeneration on the tibial
articular surfaces (the articular surface displaying the greatest
degree of degeneration) than did animals only receiving the
chymopapain injections. In addition, urinary levels of collagen
cross-links for bone and cartilage were significantly higher in
those animals only receiving chymopapain injections.
Conclusions: The bone resorption observed after
chymopapain injection into the rabbit knee joint can be
inhibited through the use of the bisphosphonate, zoledronic
acid. Furthermore, zoledronic acid does not increase the level
of cartilage degeneration and appears to provide some level of
chondroprotection in this model.
Effect of bisphosphonates on cartilage turnover assessed
with a newly developed assay for collagen type II
degradation products
Lehmann HJ, Mouritzen U, Christgau S et al.
Centre for Clinical and Basic Research, Ballerup, Denmark Osteometer
Biotech A/S, Herlev, Denmark
ANN RHEUM DIS 2002; 61(6): 530-3
Background: Animal studies of arthritis have suggested that
bisphosphonates may have chondroprotective abilities.
Objective: To evaluate the effect of bisphosphonate
treatment on cartilage degradation.
Methods: Type II collagen is almost exclusively localised in
cartilage, where it is the major structural component of the
tissue. Hence fragments derived from this protein should
represent a specific index for cartilage degradation. The
urinary concentration of collagen type II C-telopeptide
degradation products (CTX-II) was measured by a new
immunoassay (enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).
The serum concentration of collagen type I C-telopeptide
degradation products (CTX-I), a marker of bone degradation,
was also measured by ELISA.
Participants: Two groups were studied. The alendronate
17
ABSTRACT
group included 63 healthy postmenopausal women aged 45-54
randomly allocated to receive three years’ treatment with 1
mg, 5 mg, 10 mg, or 20 mg alendronate daily or placebo. In
the third year the women receiving 20 mg were switched to
placebo. The ibandronate group included 119 women at least
10 years after the menopause aged <75 randomly allocated to
receive 12 months’ treatment with 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5
mg, or 5 mg ibandronate daily or placebo followed by 12
months without treatment.
Results: 20 mg of alendronate and 2.5 and 5 mg of
ibandronate treatment produced significant decreases in
urinary CTX-II to about 50% of baseline. The level reached
after three months of treatment remained practically constant
during the following 12-36 treatment months. When treatment
was withdrawn CTX-II values returned towards baseline.
Serum CTX-I also decreased rapidly within three months, but
to a level of about 30% of baseline.
Conclusions: The urinary excretion of CTX-II, a new marker
of cartilage degradation, decreases significantly in response to
bisphosphonate. This suggests that bisphosphonates may have
chondroprotective effects in humans. By measurement of
CTX-II it should be possible to monitor the effects of drugs
that potentially inhibit cartilage destruction.
18
ABSTRACT
SEZIONE B
Questa sezione riporta una
serie di abstracts selezionati
dal capo-redattore, senza
commento editoriale.
Short-term intravenous therapy with
Neridronate in Paget’s disease
Adami S, Bevilacqua M, Broggini M et al.
Department of Rheumatology, Valeggio
S/M, University of Verona, Italy
CLIN EXP RHEUMATOL 2002; 20(1):
55-8
Aims: To describe the effects of
two consecutive intravenous
infusions of aminohexane
bisphosphonate (neridronate) in
patients with active Paget’s
disease of bone.
Methods: The study population
included 83 patients, aged 41 to
85 years, randomized to 4
cumulative doses of neridronate
(25, 50, 100, 200 mg) given over
2 days, with a follow up of 180
days. The baseline serum alkaline
phosphatase activity was at least
10% above the upper limit of the
laboratory range. The response
to treatment was assessed by
changes in the serum total
alkaline phosphatase (primary
end point of the study), bone
alkaline phosphatase and Ntelopeptide urinary excretion.
Results: All neridronate doses
significantly suppressed the
biochemical indices of disease
activity. The nadir of total
alkaline phosphatase levels
ranged from -16 % to -57.5% of
pretreatment values in the four
groups, with a dose-response
relationship that was apparent
even between the two highest
doses. The proportion of patients
still maintaining a partial
response (decreases in serum
total alkaline phosphatase >25%)
at the 6 month follow-up was also
related to the dose: 98%, 67%,
57%, 21% in the patients given
200, 100, 50, 25 mg respectively.
The proportion of responders in
terms of bone alkaline
phosphatase and N-telopeptide
excretion changes was similar.
Bone pain attributed to Paget’s
disease was significantly reduced.
A typical acute phase reaction
(fever and/or arthromyalgia)
occurred in 16 out of 83 patients.
Conclusions: We conclude that
all of the neridronate doses
tested here were well tolerated
and effective in decreasing, in a
dose-related manner the bone
turnover parameters of Paget’s
disease. The highest dose (200
mg) resulted in the
normalization of the markers of
disease activity in more than 60%
of the patients.
Elimination of intravenously
administered ibandronate in patients
on haemodialysis: a monocentre open
study
Bergner R, Dill K, Boerner D et al.
Klinikum der Stadt Ludwigshafen GmbH,
Ludwigshafen, Germany and HoffmannLaRoche, Grenzach-Wyhlen, Germany
NEPHROL DIAL TRANSPLANT 2002;
17(7): 1281-5
Background: Ibandronate is an
inhibitor of osteoclast-mediated
bone resorption. This
therapeutic effect is utilized in
the treatment of osteoporosis
and metastatic bone disease. The
effect of ibandronate in patients
on haemodialysis with renal
osteopathy has not been studied
since the pharmacokinetics of
ibandronate under haemodialysis
are unknown.
Methods: We analysed the
removal of ibandronate from the
plasma by haemodialysis in 12
chronic haemodialysis patients
suffering from end-stage renal
disease (ESRD). After
intravenous administration of 1
mg ibandronate, the plasma
19
concentration of ibandronate
was determined in plasma
samples drawn before entering
(inflow) and after passing
through (outflow) the
haemodialyser, and in the
dialysate at 1, 2, 3 and 4 h during
the first haemodialysis session,
and after 1 and 4 h during the
second and third dialysis
sessions.
Results: The back-extrapolated
initial ibandronate plasma level
was 38.9±15.9 ng/ml; this
decreased during first
haemodialysis (after 4 h) to
4.9±0.9 ng/ml and after two
subsequent haemodialysis
treatments to 0.38±0.16 ng/ml.
Ibandronate concentration was
reduced by 47% with every
passage through the dialyser.
The total decrease of
ibandronate plasma
concentration during the first 4
h of haemodialysis was 78% of
plasma peak levels. The
ibandronate dialysis plasma
clearance was determined at
92±19 ml/min. The total amount
excreted at the first dialysis using
the recovery rate measure was
364±98 microg and using the
mean difference in
inflow/outflow (arteriovenous)
concentration (A-V difference
method) it was 371±132 microg.
About 36% of the total amount
of ibandronate administered (1
mg) was removed by the first
dialysis treatment.
Conclusion: Ibandronate was
efficiently removed by
haemodialysis. After three
haemodialysis sessions the
ibandronate plasma levels were
close to quantification limit. One
monthly dose of 1 mg
ibandronate would not result in
elevated plasma levels in patients
with ESRD on haemodialysis
treatment three times a week. In
haemodialysis patients,
ibandronate should be
administered after the
haemodialysis session.
ABSTRACT
The bisphosphonate ibandronate
promotes apoptosis in MDA-MB-231
human breast cancer cells in bone
metastases
Hiraga T, Williams PJ, Mundy GR et al.
Division of Endocrinology and
Metabolism, Department of Medicine,
The University of Texas Health Science
Center at San Antonio, USA
CANCER RES 2001; 61(11):
4418-24
Bisphosphonate (BP), a specific
inhibitor of osteoclasts, has
been widely used as a beneficial
agent for the treatment of bone
metastases in patients with
breast cancer. It is well
recognized that BP reduces
osteolysis by promoting
apoptosis in osteoclasts.
However, recent animal and
human data suggest that BPs not
only reduce osteolysis associated
with metastatic breast cancer,
but also decrease tumor burden
in bone. The mechanisms by
which tumor burden is
decreased following BP
administration are unknown.
Here we examined the effects of
the BP ibandronate on MDA-231
human breast cancer cells in
bone metastases in a wellcharacterized animal model of
bone metastasis. Ibandronate,
which was administered (s.c.
daily; 4 microg/mouse/day)
after bone metastases were
established, inhibited the
progression of established
osteolytic bone metastases as
assessed by radiographic
analysis. Histological and
histomorphometrical
examination revealed that
ibandronate reduced
osteoclastic bone resorption,
with increased apoptosis in
osteoclasts. Furthermore,
ibandronate also significantly
decreased the MDA-231 tumor
burden, with increased
apoptosis in MDA-231 breast
cancer cells in bone metastases.
In contrast, ibandronate failed
to inhibit MDA-231 tumor
formation with no effects on
apoptosis in MDA-231 breast
cancer cells in the orthotopic
mammary fat pads. These data
suggest that the effects of
ibandronate on apoptosis in
MDA-231 breast cancer cells are
restricted in bone in which
ibandronate selectively deposits.
Consistent with these in vivo
results, a relatively high
concentration of ibandronate
(100 microM) increased
caspase-3 activity and induced
DNA fragmentation in MDA-231
breast cancer cells in culture.
Moreover, a caspase inhibitor, zVal-Ala-Asp-fluoromethyl
ketone, blocked ibandronateinduced DNA fragmentation in
MDA-231 cells, suggesting an
involvement of caspase-3 in
ibandronate-induced apoptosis.
Our results suggest that BP
suppresses bone metastases
through promotion of apoptosis
in metastatic cancer cells as well
as in osteoclasts. However, it still
remains open whether BP has
direct anticancer actions in vivo.
Intravenous zoledronic acid
in postmenopausal women
with low bone mineral density
Reid IR, Brown JP, Burckhardt P et al.
Department of Medicine, University of
Auckland, New Zealand
N ENGL J MED 2002; 346(9):
653-61
Background: Bisphosphonates
are effective agents for the
management of osteoporosis.
Their low bioavailability and low
potency necessitate frequent
administration on an empty
stomach, which may reduce
compliance. Gastrointestinal
intolerance limits maximal
dosing. Although intermittent
intravenous treatments have
been used, the optimal doses
20
and dosing interval have not
been systematically explored.
Methods: We studied the effects
of five regimens of zoledronic
acid, the most potent
bisphosphonate, on bone
turnover and density in 351
postmenopausal women with
low bone mineral density in a
one-year, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial.
Women received placebo or
intravenous zoledronic acid in
doses of 0.25 mg, 0.5 mg, or 1
mg at three-month intervals. In
addition, one group received a
total annual dose of 4 mg as a
single dose, and another
received two doses of 2 mg each,
six months apart. Lumbar-spine
bone mineral density was the
primary end point.
Results: There were similar
increases in bone mineral
density in all the zoledronic acid
groups to values for the spine
that were 4.3 to 5.1 percent
higher than those in the
placebo group (P<0.001) and
values for the femoral neck that
were 3.1 to 3.5 percent higher
than those in the placebo group
(P<0.001). Biochemical markers
of bone resorption were
significantly suppressed
throughout the study in all
zoledronic acid groups. Myalgia
and pyrexia occurred more
commonly in the zoledronic
acid groups, but treatmentrelated dropout rates were
similar to that in the placebo
group.
Conclusions: Zoledronic acid
infusions given at intervals of up
to one year produce effects on
bone turnover and bone density
as great as those achieved with
daily oral dosing with
bisphosphonates with proven
efficacy against fractures,
suggesting that an annual
infusion of zoledronic acid
might be an effective treatment
for postmenopausal
osteoporosis.
ABSTRACT
The bisphosphonate, zoledronic
acid, induces apoptosis of breast
cancer cells: evidence for synergy
with paclitaxel
Jagdev SP, Coleman RE, Shipman CM
et al.
YCR Department of Clinical Oncology,
Division of Biochemical and
Musculoskeletal Medicine, Weston Park
Hospital Sheffield, University of Sheffield
Medical School, Sheffield, UK
BR J CANCER 2001; 84(8): 1126-34
Bisphosphonates are well
established in the management
of breast-cancer-induced bone
disease. Recent studies have
suggested that these compounds
are effective in preventing the
development of bone
metastases. However, it is
unclear whether this reflects an
indirect effect via an inhibition
of bone resorption or a direct
anti-tumour effect. The breast
cancer cell lines, MCF-7 and
MDA-MB-231 cells were treated
with increasing concentrations
of the bisphosphonate,
zoledronic acid, for varying time
periods, in the presence or
absence of paclitaxel. The
effects of zoledronic acid were
determined by assessing cell
number and rate of apoptosis by
evaluating changes in nuclear
morphology and using a
fluorescence nick translation
assay. Zoledronic acid caused a
dose- and time-dependent
decrease in cell number (P<
0.001) and a concomitant
increase in tumour cell
apoptosis (P< 0.005). Short-term
exposure to zoledronic acid was
sufficient to cause a significant
reduction in cell number and
increase in apoptosis (P< 0.05).
These effects could be
prevented by incubation with
geranyl geraniol, suggesting that
zoledronic acid-induced
apoptosis is mediated by
inhibiting the mevalonate
pathway. Treatment with
zoledronic acid and clinically
achievable concentrations of
paclitaxel resulted in a 4-5-fold
increase in tumour cell
apoptosis (P< 0.02).
Isobologram analysis revealed
synergistic effects on tumour
cell number and apoptosis when
zoledronic acid and paclitaxel
were combined. Short-term
treatment with zoledronic acid,
which closely resembles the
clinical setting, has a clear antitumour effect on breast cancer
cells. Importantly, the
commonly used anti-neoplastic
agent, paclitaxel, potentiates the
anti-tumour effects of zoledronic
acid. These data suggest that, in
addition to inhibiting bone
resorption, zoledronic acid has a
direct anti-tumour activity on
breast cancer cells in vitro.
Bisphosphonate treatment inhibits
the growth of prostate cancer cells
Lee MV, Fong EM, Singer FR et al.
Gonda Research Laboratories, John
Wayne Cacer Institute, Santa Monica,
California, USA
CANCER RES 2001; 61(6): 2602-8
The presence of skeletal
metastases in patients suffering
from cancer leads to a variety of
clinical complications.
Bisphosphonates are a class of
drugs with a potent bone
resorption inhibition activity
that have found increasing
21
utility in treating and managing
patients with metastatic bone
disease. Several clinical trials
have demonstrated that
bisphosphonates have clinical
value in the treatment and
management of skeletal
metastases derived from
advanced prostate cancer.
Currently, the mechanism(s)
through which bisphosphonates
exert their activity is only
beginning to be understood. We
have studied the effects of
bisphosphonate treatment on
the growth of prostate cancer
cell lines in vitro. Treatment of
PC3, DU145, and LNCaP cells
with pamidronate or
zoledronate significantly
reduced the growth of all three
cell lines. Using flow cytometry,
pamidronate treatment (100
microM) was shown to induce
significant amounts of cell death
in all three cell lines studied. In
contrast, treatment with
zoledronate (100 microM) did
not induce cell death, instead
exerting dramatic effects on cell
proliferation, as evidenced by a
major increase in cells present
in the G0-G1 and S phase.
Although both drugs reduced
prostate cancer cell growth in
the presence of serum,
zoledronate was more potent
under these conditions,
disrupting growth at doses as
low as 25 microM in the
presence of 5% fetal bovine
serum. These results raise the
intriguing possibility that the
observed clinical utility of
bisphosphonates in managing
skeletal metastases may in part
derive from direct inhibition of
prostate cancer cell growth in
the bone microenvironment.
AGGIORNAMENTO
IN
TEMA
DI
B I S F O S F O N AT I
A GGIORNAMENTO
DELLA
L ETTERATURA
Numero 3 - Dicembre 2002
Questo aggiornamento della letteratura elenca i
lavori riguardanti i bisfosfonati pubblicati negli
ultimi mesi sulle più importanti riviste scientifiche internazionali.
7.
Bisphosphonates for cancer patients: why, how,
and when?
Body JJ, Mancini I
S UPPORT C ARE C ANCER . 2002; 10 (5): 399-407
8.
Novel therapeutic options for osteoporosis.
Biskobing DM, Novy AM, Downs Jr R
C URR O PIN R HEUMATOL . 2002; 14 (4): 447-52
9.
Bisphosphonates influence the proliferation and
the maturation of normal human osteoblasts.
Fromigue O, Body JJ
J E NDOCRINOL I NVEST . 2002; 25(6):539-46
I lavori sono numerati in ordine progressivo.
1.
2.
Synthesis, characterization and biodistribution of
bisphosphonates Sm-153 complexes: correlation
with molecular modeling interaction studies.
Neves M, Gano L, Pereira N et al.
N UCL M ED B IOL 2002; 29 (3): 329-38
Paget’s disease of the spine and its management.
Hadjipavlou AG, Gaitanis LN, Katonis PG et al.
E UR S PINE J 2001; 10 (5): 370-84
3.
The effect of the bisphosphonate ibandronate on
breast cancer metastasis to visceral organs.
Michigami T, Hiraga T, Williams PJ et al.
B REAST C ANCER R ES T REAT 2002; 75 (3) :249-58
4.
SB 242784, a selective inhibitor of the osteoclastic
V-H+ATPase, inhibits arterial calcification in the rat.
Price PA, June HH, Buckley JR et al.
C IRC R ES . 2002; 91 (6) :547-52
5.
Bisphosphonates: biological response modifiers
in breast cancer.
Paterson AH
C LIN B REAST C ANCER 2002; 3 (3): 206-16
6.
10. Total administered dose of ibandronate
determines its effects on bone mass and
architecture in ovariectomized aged rats.
Bauss F, Wagner M, Hothorn LH
J R HEUMATOL . 2002; 29 (5):990-8
11. Bisphosphonates in the treatment of metastatic
breast cancer.
Body JJ
J M AMMARY G LAND B IOL N EOPLASIA . 2001; 6 (4):
477-85
12. Effects of long-term intravenous ibandronate
therapy on skeletal-related events, survival, and
bone resorption markers in patients with
advanced multiple myeloma.
Menssen HD, Sakalova A, Fontana A et al.
J C LIN O NCOL . 2002; 20 (9): 2353-9
13. Bisphosphonates for prevention of
postmenopausal osteoporosis.
Ravn P
D AN M ED B ULL . 2002; 49 (1): 1-18
Highly potent geminal bisphosphonates. From
pamidronate disodium (Aredia) to zoledronic
acid (Zometa).
Widler L, Jaeggi KA, Glatt M et al.
J M ED C HEM . 2002; 45 (17): 3721-38
14. Bisphosphonates for breast cancer.
Pavlakis N, Stockler M
C OCHRANE D ATABASE S YST R EV . 2002; (1):
CD003474
22
AGGIORNAMENTO
DELLA
15. Association between pharmacokinetics
of oral ibandronate and clinical response
in bone mass and bone turnover in women
with postmenopausal osteoporosis.
Ravn P, Neugebauer G, Christiansen C
B ONE . 2002; 30 (1): 320-4
L E T T E R AT U R A
25. Ibandronate decreases bone disease development
and osteoclast stimulatory activity in an in vivo
model of human myeloma.
Cruz JC, Alsina M, Craig F et al.
E XP H EMATOL . 2001; 29 (4): 441-7
26. Structure-activity relationships for inhibition of
farnesyl diphosphate synthase in vitro and
inhibition of bone resorption in vivo by nitrogencontaining bisphosphonates.
Dunford JE, Thompson K, Coxon FP et al.
J P HARMACOL E XP T HER . 2001; 296 (2): 235-42
16. Ibandronate treatment decreases
the effects of tumor-associated lesions
on bone density and strength
in the rat.
Kurth AA, Kim SZ, Sedlmeyer I et al.
B ONE . 2002; 30 (1): 300-6
27. Use of zoledronate to treat osteoblastic versus
osteolytic lesions in a severe-combinedimmunodeficient mouse model.
Lee YP, Schwarz EM, Davies M et al.
C ANCER R ES . 2002; 62 (19): 5564-70
17. The amino bisphosphonate ibandronate
prevents vitamin D toxicity and inhibits
vitamin D-induced calcification
of arteries, cartilage, lungs
and kidneys in rats.
Price PA, Buckley JR, Williamson MK
J N UTR . 2001; 131 (11): 2910-5
28. The role of bisphosphonates in breast cancer
management: review article.
Pickering LM, Mansi JL
C URR M ED R ES O PIN . 2002; 18 (5): 284-95
18. Ibandronate: a comparison of oral daily dosing
versus intermittent dosing in postmenopausal
osteoporosis.
Riis BJ, Ise J, von Stein T et al.
J B ONE M INER R ES . 2001; 16 (10): 1871-8
29. American Society of Clinical Oncology clinical
practice guidelines: the role of bisphosphonates
in multiple myeloma.
Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA et al.
J C LIN O NCOL . 2002; 20 (17): 3719-36
19. Adjuvant bisphosphonate therapy: the future.
Paterson AH
S EMIN O NCOL . 2001; 28 (4 S UPPL 11): 81-5
30. Novel antiangiogenic effects of the
bisphosphonate compound zoledronic acid.
Wood J, Bonjean K, Ruetz S et al.
J P HARMACOL E XP T HER . 2002; 302 (3): 1055-61
20. Dosing regimens and main adverse events of
bisphosphonates.
Body JJ
S EMIN O NCOL . 2001; 28 (4 S UPPL 11): 49-53
31. Novel approaches to the management of bone
metastases in patients with breast cancer.
Hortobagyi GN
S EMIN O NCOL . 2002; 29 (3 S UPPL 11): 134-44
21. Should bisphosphonates be the treatment of
choice for metastatic bone disease?
Coleman RE
S EMIN O NCOL . 2001; 28 (4 S UPPL 11): 35-41
32. Adaptive dose finding for phase I clinical trials
of drugs used for chemotherapy of cancer.
Potter DM
S TAT M ED . 2002; 21 (13): 1805-23
22. Analysis of skeletal-related events in breast
cancer and response to therapy.
Lo Russo P
S EMIN O NCOL . 2001; 28 (4 S UPPL 11): 22-7
33. An investigation of bone resorption and
Dictyostelium discoideum growth inhibition by
bisphosphonate drugs.
Szabo CM, Martin MB, Oldfield E
J M ED C HEM . 2002; 45 (14): 2894-903
23. Effect of ibandronate on bone loss and renal
function after kidney transplantation.
Grotz W, Nagel C, Poeschel D et al.
J A M S OC N EPHROL . 2001; 12 (7): 1530-7
34. Zoledronate once-yearly increases bone
mineral density - implications for
osteoporosis.
Doggrell SA
E XPERT O PIN P HARMACOTHER . 2002; 3 (7): 1007-9
24. New advances in the biology and treatment of
myeloma bone disease.
Berenson JR
S EMIN H EMATOL . 2001; 38 (2 S UPPL 3): 15-20
23
AGGIORNAMENTO
DELLA
35. Distinct mechanisms of bisphosphonate action
between osteoblasts and breast cancer cells:
identity of a potent new bisphosphonate
analogue.
Reinholz GG, Getz B, Sanders ES et al.
B REAST C ANCER R ES T REAT . 2002; 71 (3): 257-68
L E T T E R AT U R A
44. Early detection of bone metastases in a murine
model using fluorescent human breast cancer
cells: application to the use of the
bisphosphonate zoledronic acid in the treatment
of osteolytic lesions.
Peyruchaud O, Winding B, Pecheur I et al.
J B ONE M INER R ES . 2001; 16 (11): 2027-34
36. Treatment of malignant hypercalcaemia.
Hurtado J, Esbrit P
E XPERT O PIN P HARMACOTHER . 2002; 3 (5): 521-7
45. Zoledronic acid versus pamidronate in the
treatment of skeletal metastases in patients with
breast cancer or osteolytic lesions of multiple
myeloma: a phase III, double-blind, comparative
trial.
Rosen LS, Gordon D, Antonio BS et al.
C ANCER J. 2001; 7 (5): 377-87
37. The bisphosphonate zoledronic acid impairs
membrane localisation and induces cytochrome
c release in breast cancer cells.
Senaratne SG, Mansi JL, Colston KW
B R J C ANCER . 2002; 86 (9): 1479-86
46. A microcosting analysis of zoledronic acid and
pamidronate therapy in patients with metastatic
bone disease.
DesHarnais Castel L, Bajwa K, Markle JP et al.
S UPPORT C ARE C ANCER . 2001; 9 (7): 545-51
38. Bisphosphonates inhibit stromelysin-1 (MMP-3),
matrix metalloelastase (MMP-12),
collagenase-3 (MMP-13) and enamelysin
(MMP-20), but not urokinase-type plasminogen
activator, and diminish invasion and
migration of human malignant and
endothelial cell lines.
Heikkila P, Teronen O, Moilanen M et al.
A NTICANCER D RUGS . 2002; 13 (3): 245-54
47. Bisphosphonates and nephrocalcinosis in a rabbit
leg lengthening model: a histological and
therapeutic comparison.
Williams PR, Smith NC, Cooke-Yarborough C et al.
P HARMACOL T OXICOL . 2001; 89 (3): 149-52
39. Bisphosphonates pamidronate and
zoledronic acid stimulate osteoprotegerin
production by primary human
osteoblasts.
Viereck V, Emons G, Lauck V et al.
B IOCHEM B IOPHYS R ES C OMMUN . 2002; 291 (3):
680-6
48. Bisphosphonates for osteoporosis.
Review
D RUG T HER B ULL . 2001; 39 (9): 68-72
49. The effects of MMP inhibitors on human salivary
MMP activity and caries progression in rats.
Sulkala M, Wahlgren J, Larmas M et al.
J D ENT R ES . 2001; 80 (6): 1545-9
40. Myeloma interacts with the bone marrow
microenvironment to induce
osteoclastogenesis and is dependent
on osteoclast activity.
Yaccoby S, Pearse RN, Johnson CL et al.
B R J H AEMATOL . 2002; 116 (2): 278-90.
50. Safety and efficacy of bisphosphonates beyond
24 months in cancer patients.
Ali SM, Esteva FJ, Hortobagyi G et al.
J C LIN O NCOL . 2001; 19 (14): 3434-7
41. Multiple myeloma: present and future.
Hussein MA, Juturi JV, Lieberman I
C URR O PIN O NCOL . 2002; 14 (1): 31-5
51. Zoledronic acid.
Cheer SM, Noble S
D RUGS . 2001; 61 (6): 799-805
42. Conventional treatment of hypercalcemia of
malignancy.
Davidson TG
A M J H EALTH S YST P HARM . 2001; 58 S UPPL 3: S8-15
52. Preclinical studies with zoledronic acid and other
bisphosphonates: impact on the bone
microenvironment.
Mundy GR, Yoneda T, Hiraga T
S EMIN O NCOL . 2001; 28 (2 S UPPL 6): 35-44
43. Advances in the biology and treatment of
myeloma bone disease.
Berenson JR.
A M J H EALTH S YST P HARM . 2001; 58 S UPPL 3:
S16-20
53. Zoledronic acid in cancer patients with bone
metastases: results of Phase I and II trials.
Berenson JR
S EMIN O NCOL . 2001; 28 (2 S UPPL 6): 25-34
24
AGGIORNAMENTO
I NDICE
Questo indice elenca in ordine
alfabetico gli Autori
dei lavori citati nella sezione
Aggiornamento della Letteratura.
Il numero a lato rimanda al lavoro
di riferimento.
IN
TEMA
DI
B I S F O S F O N AT I
PER AUTORE
Downs Jr R
Dunford JE
8
26
E
Emons G
Esbrit P
Esteva FJ
39
36
50
F
Fontana A
Fromigue O
12
9
Gaitanis LN
Gano L
Getz B
Glatt M
Gordon D
Grotz W
2
1
35
6
45
23
June HH
Juturi JV
4
41
K
Katonis PG
Kim SZ
Kurth AA
Kyle RA
2
16
16
29
L
Larmas M
Lauck V
Lee YP
Lieberman I
Lo Russo P
49
39
27
41
22
M
Mancini I
Mansi JL
Markle JP
Martin MB
Menssen HD
Michigami T
Moilanen M
Mundy GR
7
28, 37
46
33
12
3
38
52
N
Nagel C
Neugebauer G
Neves M
Noble S
Novy AM
23
15
1
51
8
O
Oldfield E
33
P
Paterson AH
AUTORI
A
Ali SM
Alsina M
Antonio BS
50
25
45
G
B
Bajwa K
Bauss F
Berenson JR
Biskobing DM
Body JJ
Bonjean K
Buckley JR
46
10
24, 29, 43, 53,
8
7, 9, 11, 20
30
4, 17
H
C
Cheer SM
Christiansen C
Coleman RE
Colston KW
Cooke-Yarborough C
Coxon FP
Craig F
Cruz JC
51
15
21
37
47
26
25
25
I
D
Davidson TG
Davies M
Des Harnais Castel L
Doggrell SA
42
27
46
34
J
Hadjipavlou AG
Heikkila P
Hillner BE
Hiraga T
Hortobagyi G
Hortobagyi GN
Hothorn LH
Hurtado J
Hussein MA
Ise J
2
38
29
3, 52
50
31
10
36
41
18
Jaeggi KA
Johnson CL
6
40
25
5, 19
INDICE
Pavlakis N
Pearse RN
Pecheur I
Pereira N
Peyruchaud O
Pickering LM
Poeschel D
Potter DM
Price PA
R
Ravn P
Reinholz GG
Review
Riis BJ
14
40
44
1
44
28
23
32
4, 17
13, 15
35
48
18
PER AUTORE
Rosen LS
Ruetz S
45
30
S
Sakalova A
Sanders ES
Schwarz EM
Sedlmeyer I
Senaratne SG
Smith NC
Stockler M
Sulkala M
Szabo CM
12
35
27
16
37
47
14
49
33
T
Teronen O
Thompson K
38
26
26
V
Viereck V
von Stein T
39
18
W
Wagner M
Wahlgren J
Widler L
Williams PJ
Williams PR
Williamson MK
Winding B
Wood J
10
49
6
3
47
17
44
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Yaccoby S
Yoneda T
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AGGIORNAMENTO
IN
TEMA
DI
B I S F O S F O N AT I
C ALENDARIO C ONGRESSI
7-9 novembre 2002. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Barcellona, Spagna
Third International Meeting on Social and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis
Segreteria Organizzativa: YP Communication. Boulevard Kleyer, 108, 4000 Liege, Belgium
Tel. +32 - (4) - 254-1225, Fax +32 - (4) - 254-1290
e-mail: [email protected]
31 dicembre 2002 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Svezia
29th Scandinavian Congress on Rheumatology
Segreteria Organizzativa: Medicalconferences, The Silk Mill House, 196 Huddersfield Road, Meltham, W. Yorks HD7 3AP, United Kingdom
Tel. +44 0 1484 854575, Fax +44 0 1484 859464
e-mail: [email protected]
4-6 febbraio 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lione, Francia
12th Advanced Training Course on Osteoporosis
Segreteria Organizzativa: IOF. 71, Cours Albert Thomas, 69447 Lyon, France
Tel. +33 - (4) 7291 4177, Fax +33 - (4) 7236 9052
[email protected]
http://www.osteofound.org
12-15 febbraio 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Los Angeles (CA), USA
ISCD Annual Scientific Meeting
Segreteria Organizzativa: ISCD Headquarters. 2025 M Street, NW, Suite 800, Washington, DC 20036-3309
Tel. +1 - (202) - 367-1132, Fax +1 - (202) - 367-2132
e-mail: [email protected]
http://www.iscd.org
15-18 febbraio 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Davos, Svizzera
2nd International Workshop on the Genetics of Bone Metabolism and Disease
Segreteria Organizzativa: European Calcified Tissue Society. PO Box 4, Dursley, Glos GL11 6YL, UK
Tel. +44 (0) 1453 549929, Fax +44 (0) 1453 548919
e-mail: [email protected]
http://www.ectsoc.org
6-8 marzo 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Torino, Italia
3rd International Congress on Glucocorticoid Induced Osteoporosis (GIO 2003)
Segreteria Organizzativa: A. Angeli, E. Canalis, A. Giustina. Symposium, Via Gozzano 14, 10073 Cirie, Torino, Italy
Tel. 011 - 921-1467, Fax 011 - 922-4992
e-mail: [email protected]
http://www.symposium.it/gio2003
24-27 marzo 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glasgow, UK
BES 2003 - EEnd Joint Meeting of the British Endocrine Societies
Segreteria Organizzativa: Society for Endocrinology, 17/18 The Courtyard, Woodlands, Bradley Stoke, Bristol BS32 4 NQ, UK
Tel. +44 1454 642200, Fax +44 1454 642222
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CALENDARIO CONGRESSI
31 marzo 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dresda, Germania
Microdamage in Osteoporosis, Bone Quality and Remodelling
Segreteria Organizzativa: Professor Clive Lee. Department of Anatomy, Royal College of Surgeons in Ireland, St Stephen’s Green, Dublin 2, Ireland
Tel. 353 1 402 2264, Fax 353 1 402 2355
e-mail: [email protected] - http://www.anat.mu-luebeck.de/anatcong.html
2-5 aprile 2003. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genova, Italia
Second International Conference on Osteoporosis in Men
Segreteria Organizzativa: Dr. Gerolamo Bianchi. c/o Aristea, Salita di Santa Caterina, 4, 16123 Genova, Italy
Tel. 010 - 583 224, Fax 010 - 553 1544
e-mail: [email protected]
8-12 maggio 2003. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Roma, Italia
30th European Symposium on Calcified Tissues - ECTS 2003
Segreteria Organizzativa: Calcified Tissue Society. P.O.Box 4, Dursley GL11 6YL, UK
Tel. +44 - (1453) 549929, Fax +44 - (1453) 548919
e-mail: [email protected] - http://www.ectsoc.org
14-17 maggio 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Losanna, Svizzera
5th International Symposium on Nutritional Aspects of Osteoporosis
Segreteria Organizzativa: Madeleine Rueger c/o AKM Congress Service, Clarastrasse 57, P.O.Box, 4005 Basel, Switzerland
Tel. +41 - 61 - 686 7711, Fax +41 - 61 - 686 7788
e-mail: [email protected]
3-7 giugno 2003. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Osaka, Giappone
1st Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society (IBMS) and the Japanese Society for Bone and
Mineral Research (JSBMR
Segreteria Organizzativa: Ms. Keiko Nishimoto (JSBMR) or Mr. Thomas Reiser (IBMS) c/o JSBMR, Keihanshin Fudosan Yodoyabashi Bldg. 4th
Floor, 4-4-7 Imabashi, Chuo-ku, Osaka-shi, Osaka 530-0047, Japan - or - IBMS, 2025 M Street, NW, Suite 800, Washington, DC 20036, USA
Tel. +81 (6) 6221-5933 (JSBMR) - o - +1 (202) 367-1121 (IBMS), Fax +81 (6) 6221-5939 (JSBMR) - o - +1 (202) 367-2121 (IBMS)
e-mail: [email protected] (JBMR) - or - [email protected] (IBMS)
http://www.IBMS-JSBMR2003.org
10-13 giugno 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sunshine Coast, Queensland, Australia
International Conference on Metabolic Bone Disease 2003
Segreteria Organizzativa: Ivone Johnson c/o ANZBMS, Macquarie Street, Sydney, NSW, 2000, Australia
Tel. +61 (2) 9256-5405, Fax +61 (2) 9241-4083
e-mail: [email protected] - http://www.racp.edu.au/anzbms
18-21 giugno 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lisbona, Portogallo
Annual European Congress of Rheumatology
Segreteria Organizzativa: Medicalconferences, The Silk Mill House, 196 Huddersfield Road, Meltham, W. Yorks HD7 3AP, United Kingdom
Tel. +44 0 1484 854575, Fax +44 0 1484 859464
e-mail: [email protected]
19-22 giugno 2003. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Philadelphia (PA), USA
2003 Annual Meeting of the Endocrine Society
Segreteria Organizzativa: The Endocrine Society. 4350 East-West Highway, Suite 500, Bethesda, MD 20814-4410, USA
Tel. +1 (301) 941-0200, Fax +1 (301) 941-0259
e-mail: [email protected] - http://www.endo-society.org
22-26 giugno 2003. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bath, UK
National Osteoporosis Society 9th Bath Conference on Osteoporosis
Segreteria Organizzativa: Jackie Brown. National Osteoporosis Society, Camerton, Bath BA2 0PJ, UK
Tel. +44 (0) 1761 471771, Fax +44 (0) 1761 471104
e-mail: [email protected] - http://www.nos.org.uk
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