Recovery of body weight by rats after a period of caloric restriction [adapted with permission from Mitchel and Keesey (1977)]. Keesey R E , and Hirvonen M D J. Nutr. 1997;127:1875S-1883S ©1997 by American Society for Nutrition Regolazione Bilancio Energetico Controllo fame e sazietà Controllo dispendio energetico Regolazione Bilancio Energetico Controllo fame e sazietà DEFINIZIONI • Appetito: Impulso a nutrisi per soddisfare un piacere. Stimolo Psicologico (esterno) spesso in assenza di fame (edonistico) spesso per particolari tipi di cibo • Fame: Sensazione del bisogno di cibo Stimolo fisiologico (interno) • Ripienezza: Sensazione di interrompere la nutrizione • Sazietà: Sensazione di soddisfazione associata a soppressione della fame Alternanza nutrizione-digiuno APPETITO FAME RIPIENEZZA SAZIETA’ 8 13 SAZIETA’ SAZIETA’ 20 24 8 Le fasi del comportamento relativo alla ingestione Sensoriale ripienezza Post-ingestione Cognitiva Centrale Postassorbimento Metabolica sazietà Feedback Positivo Inizio fase appetito Feedback Negativo precoce Inizio alimentaz. Fine alimentaz tardivo Tempo Vista Olfatto Tatto Memoria Gusto Metaboliti (Glucosio, Chetoni) Fatt psicologici Afferenze neurali (vagali) Sistema cortico-limbico • Ricerca cibo • Scelta cibo • Inizio Ingestione • Fine Ingestione Ormoni (Leptina, Insulina, Cortisolo) Ipotalamo Peptidi intestin. (Grelina, CCK, PYY, GLP1) Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i segnali di controllo del consumo di cibo APO LH DMH PFH VMH ARC PVN APO = Area PreOttica LH = Lateral Hypothalamus DMN = DorsoMedial Nucleus PFH = PeriFornicolal Hypothalamus VMH = VentroMedial Hypothalamus ARC = Arcuatus Nucleus PVN = ParaVentricular Nucleus IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA FAME (blu) E ALLA SAZIETA’ (giallo) Tataranni et al, 1999 IPOTALAMO AREA LATERALE (Dopamina) FAME AREA VENTROMEDIALE (Serotonina) SAZIETA’ Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • Neurotrasmettitori ORESSIGENI • Ormoni • Citochine • Neuropeptidi ANORESSIGENI • Nutrienti ematici Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • • • • • Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici • Neurotrasmettitori – Noradrenalina – Dopamina – Serotonina – GABA – NO Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • Ormoni – Glucocorticoidi – Aldosterone – Estrogeni – Insulina – Colecistochinina – GLP-1 – PYY – Grelina – Amilina • • • • • Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • Citochine – Leptina – Resistina – Adiponectina – IL-6 – TNF-alfa • • • • • Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • Neuropeptidi – Neuropeptide Y – Grelina – Galanina – Oppioidi – Endocannabinoidi – GHRH – CRH – MCH – Orexina – CART – AGRP – POMC – OXM • • • • • Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • Nutrienti ematici – Glucosio – Acidi grassi ? – Aminoacidi – Corpi chetonici • • • • • Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Controllo centrale • Serotonina • Neuropeptide Y • Oppioidi • Endocannabinoidi • Orexine • AGRP • CART • POMC Controllo periferico • Segnali della fame – Grelina • Segnali della sazietà • Leptina – Resistina – Adiponectina – Insulina – Colecistochinina – GLP-1 – PYY – Amilina – Oxintomodulina CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO Assunz cibo PVN AREA IPOTALAMICA LATERALE +- MCH + - NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO POMC NUCLEO ARCUATO Assunz cibo SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • • • MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi • • Anandamide Oppioidi endogeni • • • • ART/AgRP β-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina SEGNALI ORESSIGENI • • • • • • NPY (Neuropeptide Y) • ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi • Anandamide Oppioidi endogeni • β-Endorfine • Dinorfine • Encefaline Grelina Galanina NPY (Neuropeptide Y) • E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC • Proietta afferenze a PVN, DMN e LH • E’ il più importante attivatore di consumo di cibo; risponde sia al digiuno che alla restrizione calorica • Stimola la produzione di altri segnali oressigeni, quali le ß-endorfine • E’ co-espresso con AgRP (Agouti Related Protein) CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO PVN AREA IPOTALAMICA LATERALE +- MCH + - Assunz cibo NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO POMC NUCLEO ARCUATO • Digiuno • Grelina • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Ritmo circadiano Figure . NPY administration into the lateral ventricle acutely increases food intake. Geerling JJ, Wang Y, Havekes LM, Romijn JA, et al. (2013) Acute Central Neuropeptide Y Administration Increases Food Intake but Does Not Affect Hepatic Very Low-Density Lipoprotein (Vldl) Production in Mice. PLoS ONE 8(2): e55217. doi:10.1371/journal.pone. 0055217 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055217 ng*mg-1*min-1 Effetto della i.c.v. di NPY sull’utilizzazione insulino-mediata di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Controlli Dopo NPY ** ** Muscolo Tess. adiposo Vettor, 1994 Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB), obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/- OB/OB ob/ob Erickson Science 1996: 274 ;1704 ob/ob NPY -/- SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • • • MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi • • Anandamide Oppioidi endogeni • • • • ART/AgRP β-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina MCH (Melanin Concentrating Hormone) • E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale • Proietta afferenze a molte aree ipotalamiche • Attiva il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY • La sua azione è potenziata dal NPY e dagli Endocannabinoidi CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO • Digiuno • Endocannabinoidi PVN AREA IPOTALAMICA LATERALE +- MCH + - NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO POMC NUCLEO ARCUATO Assunz cibo L’ormone MCH è un mediatore critico del fenotipo leptino-carente Segal-Lieberman et al, 2003 PNAS 100::10085 SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • • • MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi • • Anandamide Oppioidi endogeni • • • • ART/AgRP β-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina Endocannabinoidi (Anandamide) • Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari • I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi, specie NPY e β-Endorfine • Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY • La loro azione è potenziata dal NPY e dalle β-Endorfine ed inibita dalla leptina • La loro azione è simile a quella del Δ9-THC (cannabis) Sistema endocannabinoide endogeno risposta allo stress Attivazione transitoria che produce: rilassamento riposo protezione introduzione di cibo ENDOCANNABINOIDI Sono prodotti a domanda dalle membrane cellulari Phospholipid Remodeling R1O Phospholipid-derived precursors O O O O-R2 O P O N H O-R3 O CH O- OH NAPE-PLD DAG Lipase O Endocannabinoids O N H OH OH O CH OH Anandamide OOHH2NOHHOCHOHOHFatty 2-Arachidonoylglycerol Acid Amide HydrolaseMAG Lipase Degradation products Sono immediatamente metabolizzati dopo la loro azione Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nell’intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo. Cota et al, 2003 I livelli di endocannabinoidi ipotalamici variano in relazione al digiuno e all’alimentazione 2-arachidonoil-glicerolo (nmol/g peso tessuto umido) Kirkham TC et al,Br J Pharm, 2002. 20 * Topi controllo Topi alimentati Topi in sazietà Topi a digiuno 15 10 * 5 0 Hypothalamus Cerebellum Endocannabinoidi incrementano l’intake di cibo attraverso l’attivazione del recettore CB1 2.1 (g/100 g body weight) Cumulative food intake La somministrazione di Anandamide nell’ipotalamo induce iperfagia in ratti sazi * 1.8 1.5 1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 AEA (ng) Rimonabant (µg) -- 50 -- -- 150 -- 50 -- 30 30 Jamshidi et al, Br J Pharm, 2001 In vari modelli di animali (roditori) obesi il sistema endocannabinoide nell’ipotalamo diventa permanentemente overattivato provocando iperfagia food intake (gr x mouse) Effetti di un inibitore CB1 su assunzione cibo in ratti db/db non a digiuno. Vehicle Inibitore CB1 1 2 hours 3 Di Marzo et al, 2001 SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • • • MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi • • Anandamide Oppioidi endogeni • • • • ART/AgRP β-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina Oppioidi endogeni (β-Endorfine) • Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN • Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia • Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP • La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi LH - Ipotalamo laterale MCH PVN ARC (Nucleo Paraventricolare ) (Nucleo Arcuato ) CB-1 • Digiuno • EC • NPY POMC cells Leptina • Digiuno • Grelina • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Ritmo circadiano α-MSH MC3 MC4 AgRP NPY • CART • GLP1 CB-1 ß-endorfine SEGNALI ORESSIGENI • NPY (Neuropeptide Y) • • • MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi • • Anandamide Oppioidi endogeni • • • • ART/AgRP β-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina GRELINA Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo GRELINA " Prodotta da stomaco e ipotalamo " é DURANTE DIGIUNO " ê IN PRESENZA DI NUTRIENTI NELLO STOMACO " L A SOMMINISTRAZIONE CENTRALE INCREMENTA L’ESPRESSIONE IPOTALAMICA DI NPY " RUOLO NELLA REGOLAZIONE DEL PESO CORPOREO A LUNGO TERMINE GHRELIN Wren MA et al, 2001 Intraperitoneal injection Central injection GHRELIN : orexigenic effects " Increase of food intake independently from GH and GHRH release " The increased expression of hypothalamic NPY mRNA is abolished by co-injection of Y1 receptor antagonist " The satiety effect of leptin is abolished by co-injection of ghrelin ⇒ leptin / ghrelin antagonism (NPY/Y1 pathway) " Orexigenic effect mediated partly by increases of AgRP production, leading to the inhibition of hypothalamic melanocortin system Ruolo della grelina nella regolazione centrale dell’alimentazione MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409, 194 - 198 (2001); Oxintomodulina sopprime appetito e riduce food intake nell’uomo (Cohen et al, 2003). Brain Food Intake Gut Ghrelin OXM Gut (post postprandially) Grelina (%) Livelli (%) di grelina in anoressia nervosa (AN) con restrizione calorica con binge eating Tanaka et al, 2003 Livelli e secrezione della grelina nel ratto Digiuno gastrica del mRNA Post-prandiali * * Lee et al, 2002 (modified) OBESITA’ BMI leptina ANORESSIA NERVOSA + + NPY FAME + - GRELINA + + ETA’ + - PASTO Leptina IRI Glicemia Distensione gastrica DIGIUNO Glicemia IRI Leptina Svuotamento gastrico Fame Citokine IL 1-ß (Cachetizzanti) CENTRI CHE REGOLANO ASS CIBO PVN AREA IPOTALAMICA LATERALE +- MCH + Assunz cibo - NPY/ AGRP TERZO VENTRICOLO POMC NUCLEO ARCUATO GRELINA B=Breakfast L=Lunch D=Dinner Incremento preprandiale grelina Cummings et al., 2001 SEGNALI ANORESSIGENI • • • • • • Leptina Insulina Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) • • α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) Corticotropin Releasing Hormone (CRH) • Urocortina SEGNALI ANORESSIGENI • • • • • • • Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated- transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) • α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) La Leptina è un ormone proteico che regola il peso corporeo, il metabolismo e le funzioni riproduttive. Essa è codificata dal gene dell’obesità (ob) ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! La leptina è espressa prevalentemente dagli adipociti. Piccole quantità vengono prodotte nello stomaco e nella placenta. I recettori specifici per la leptina sono particolarmente espressi nell’ipotalamo, nei linfociti T e nelle cellule endoteliali Azioni della leptina • • • • • Riduce l’introito di cibo Aumenta il dispendio energetico Regola l’attività tiroidea Facilita l’ematopoiesi Regola il sistema riproduttivo e immunologico • Regola la formazione dell’osso Fattori che regolano la secrezione di leptina • Stimolanti – Massa adiposa – Dimensione adipociti – Iperalimentazione – Insulina – Acidi grassi – Glucocorticoidi – TNFα-IL1 • Inibenti – Digiuno – Freddo – Esercizio fisico intenso – Androgeni – Ipertono simpatico – Catecolamine – Ormone della crescita LEPTINA • Livelli circolanti aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato • Ha un ritmo circadiano con acrofase durante la notte e nadir durante il pomeriggio • Ha una pulsatilità opposta ad ACTH e Cortisolo • Effetti: inibizione appetito e effetto su GH-RH e GnRH • LIVELLI PLASMATICI PROPORZIONALI ALLA MASSA ADIPOSA (Tale condizione porta a supporre che nell’uomo l’obesità sia legata ad un’azione di resistenza all’azione della leptina a livello dei suoi centri ipotalamici piuttosto che a un suo deficit secretorio). LA LEPTINA ATTIVA AMPK NEL MUSCOLO SCHELETRICO PER INCREMENTARE L’OSSIDAZIONE DI AC. GRASSI . (Froguel et al, 2001) LH - Ipotalamo laterale MCH PVN ARC (Nucleo Paraventricolare ) (Nucleo Arcuato ) CB-1 • Digiuno • EC • NPY POMC cells Leptina • Digiuno • Grelina • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Ritmo circadiano α-MSH MC3 MC4 AgRP NPY • CART • GLP1 CB-1 ß-endorfine Modificazioni del peso corporeo nelle 24 ore a seguito di i.c.v. Air et al, 2002 Peso corporeo (g) 0 -5 * -10 * -15 -20 ** -25 fisiologica leptina insulina leptina + insulina MODELLI ANIMALI TOPO ob/ob Genotipo: mutazione nel gene della leptina Fenotipo: Assenza di leptina circolante Obesità Iperfagia Infertilità La somministrazione di leptina corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità Topo ob/ob mouse x topo NPY ko: fenotipo intermedio MODELLI ANIMALI TOPO db/db e RATTO Zucker Genotipo: recettore per la leptina non funzionante Fenotipo: Obesità Diabete Iperfagia Infertilità La somministrazione di leptina NON corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità L’iniezione quotidiana di leptina ricombinante nel ob/ob mice (i.e. mutanti incapaci di sintetizzarla) ha portato ad una drammatica riduzione dell’assunzione di cibo ed ad una perdita di peso del 50% in un mese ! 69! La perdita di peso è il risultato di almeno due effetti fondamentali: ! ! 1. Meno fame e consumo di cibo per l’inibizione della sintesi di neuropeptide Y! 2. Aumento del consumo di energia, misurato come aumento del consumo di ossigeno, della temperatura e diminuzione della massa grassa ! ! 70! Ratti ob/ob (Leptina-deficient) trovano cibi nascosti 10 volte più velocemente rispetto ai controlli Il trattamento con leptina normalizza questo aspetto Getchell et al., Physiol Behav, 2006 Food-finding time (s) ob/ob+ 5 µg leptin wildtyp e ob/ob+ 1 µg leptin ob/ob+ vehicle ob/ob db/db Immunohistochemical localization of leptin receptors in the nasal mucosa Leptin-deficiency sensitizes reward Farooqi et al., Science, 2007 pathways Strong activation of neural activity in nucleus accumbens in response to food images in leptindeficient state is readily abolished by leptin injection Without leptin, even unpalatable foods become desired in the satiated state Night Eating Syndrome • Alterazione del ritmo circadiano della leptina • Alterazione del ritmo circadiano della melatonina • Aumento della produzione del cortisolo • Bassi livelli di serotonina INSULINA (Controllo a lungo termine) é TERMOGENESi ê FOOD INTAKE Sistema nervoso centrale NPY, melanocortina é Attività sistema nervoso simpatico Food intake + Insulina SEGNALI ANORESSIGENI • • • • • • • Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated- transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) • α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) GLP-1 • Il Glucagon-like-peptide-1 è un peptide di 30 aa espresso e secreto dalle cellule endocrine-L della mucosa intestinale a livello dell’ileo e del colon GLP-1 - Attività • capacità di aumentare la secrezione di insulina e di sopprimere quella di glucagone nella fase postprandiale • rallenta lo svuotamento gastrico e quindi attenua la risposta insulinica indotta dal cibo • inibisce anche l’appetito e riduce l’introito di cibo ( nel ratto, la somministrazione centrale di GLP-1 inibisce l’introito di cibo e acqua con un effetto specifico) LH - Ipotalamo laterale MCH PVN ARC (Nucleo Paraventricolare ) (Nucleo Arcuato ) CB-1 • Digiuno • EC • NPY POMC cells Leptina • Digiuno • Grelina • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Ritmo circadiano α-MSH MC3 MC4 AgRP NPY • CART • GLP1 CB-1 ß-endorfine Livelli di GLP-1 nell’obesità e nell’anoressia 3 2,6 GPL-1 pmol/l 2,5 2 1,6 1,7 1,5 1 0,5 0 Controlli Obese Anoressiche Tomazik et al, 2002 SEGNALI ANORESSIGENI • • • • • • • Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated- transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) • α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo Correlazione tra livelli plasmatici di Peptide YY (PYY) e Body-Mass Index. Batterham et al, 2003 24-Hr Caloric Intake (Kcal) Caloric Intake by Obese and Lean Subjects after Infusion of Peptide YY3–36 (PYY) or Saline. 4000 3500 3000 Obese * Lean ** 2500 2000 1500 1000 500 0 Batterham et al, 2003 LH - Ipotalamo laterale PVN ARC MCH (Nucleo Paraventricolare ) (Nucleo Arcuato ) CB-1 • Digiuno • EC • NPY POMC cells Leptina PYY α-MSH MC3 MC4 AgRP NPY • Digiuno • Ritmo circadiano • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Grelina • CART • GLP1 CB-1 ß-endorfine SEGNALI ANORESSIGENI • • • • • • • Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated- transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) • α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) Colecistochinina (CCK) • Prodotta dall’intestino tenue, su stimolo AA e lipidico • Attiva i segnali di sazietà (inibisce la produzione di β-endorfine?) • Riduce la motilità gastrica • Attiva la contrazione della colecisti • Attiva la secrezione pancreatica • Aumenta la motilità del colon • Favorisce la memoria (del cibo?) • La sua somministrazione centrale riduce il food intake Leptin/CCK synergy might promote weight loss through: " é resting metabolic rate " é thermogenesys " ê efficiency of absorption and storage of nutrients Matson CA et al, 2000 SEGNALI ANORESSIGENI • • • • • • • Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated- transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) • α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) EFFETTO DI i.c.v. DI CART IN RATTI NON-DIGIUNI, DURANTE LA PRIMA ORA DOPO L’INIEZIONE 4,5 Consumo di cibo (grams) 4 3,5 3 2,5 * 2 * p < 0.05 1,5 1 * 0,5 0 0 Nature, 393, 7 May 1998 1 2 CART (µg) LH - Ipotalamo laterale PVN ARC MCH (Nucleo Paraventricolare ) (Nucleo Arcuato ) CB-1 • Digiuno • EC • NPY POMC cells Leptina PYY α-MSH MC3 MC4 AgRP NPY • Digiuno • Ritmo circadiano • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Grelina • CART • GLP1 ß-endorfine CB-1 CCK SEGNALI ANORESSIGENI • • • • • • • Leptina Insulina GPL-1 Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated- transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) • α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) LH - Ipotalamo laterale PVN ARC MCH (Nucleo Paraventricolare ) (Nucleo Arcuato ) CB-1 • Digiuno • EC • NPY POMC cells Leptina PYY α-MSH MC3 MC4 AgRP NPY • Digiuno • Ritmo circadiano • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Grelina • CART • GLP1 ß-endorfine CB-1 CCK LIVELLI DI POMC-mRNA NEL MBH DI RATTI ZUCKER 0,8 POMC mRNA (pg/µg RNA) 0,7 * p < 0.05 0,6 0,5 * 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Magri Obesi Korner et al,1999 POMC-DERIVED PEPTIDE LEVELS FROM HYPOPTHALAMUS OF LEAN AND OBESE ZUCKER RATS 8 ng/mg protein 7 * 6 5 Lean Obese 4 3 * p < 0.05 * 2 1 0 α-MSH γ3-MSH Korner et al,1999 EFFECT OF i.c.v. LEPTIN INJECTION ON POMC GENE EXPRESSION IN HYPOPTHALAMUS OF LEAN ZUCKER RATS * 1,4 POMC mRNA 1,2 1 0,8 * p < 0.05 0,6 0,4 0,2 0 Control 1 hr 3 hrs Korner et al,1999 CENTRAL ADMINISTRATION OF INSULIN INCREASES EXPRESSION OF POMC RELATIVE TO FASTING P < 0.01 Expression (% of fed) 140 120 100 * 80 60 40 20 0 FED SALINE FASTED SALINE FASTED INSULIN Benoit et al, 2002 VMH - Ipotalamo Ventromediale LH - Ipotalamo laterale ARC MCH PVN (Nucleo Paraventricolare ) (Nucleo Arcuato ) CB-1 • EC • NPY Leptina CCK-A MC4 CRH POMC cells α-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY PYY • Digiuno • Ritmo circadiano • Steroidi (Test, Estr, Cort) • Grelina • CART • GLP1 ß-endorfine CB-1 CCK Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione • Nutrienti ematici – Glucosio – Acidi grassi ? – Aminoacidi – Corpi chetonici • • • • • Neurotrasmettitori Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Glucostatic hypothesis Mayer J. Glucostatic mechanism of regulation of food intake. N Engl J Med 249: 13–16, 1953. “Glucose is an obvious candidate as a signal regulating energy intake. Hunger is a feature of hypoglycaemia, and there are neurones within the DMH, VMH and anterior hypothalamus that contain glucose-sensitive neurones, some of which may also be responsive to insulin. It has also been suggested that relatively small changes in glucose might trigger the onset of meals under some circumstances.” L’ipoglicemia può influenzare la regolazione centrale del consumo di cibo aumentando la sintesi e la liberazione di NPY (ARC e VMH) e di Oressina (LH). Una situazione di insulino resistenza centrale potrebbe essere responsabile di una relativa diminuzione della captazione di glucosio da parte delle cellule del SNC. Perciò, un difetto primario della captazione di glucosio da parte del SNC potrebbe interferire con l’attività del network dei neuropeptidi oressigeni. Si può configurare l’ipotesi che la captazione a livello cerebrale di glucosio sia ridotta nei ratti geneticamente obesi e nei pazienti con grande obesità (Prader-Willi). Local cerebral glucose utilization is decreased in different areas of obese rat brain and also in the thalamic and hypothalamic areas of obese Prader-Willi patients. A selective hypothalamic insulin resistance might be relevant for bringing about the behavioral and neuroendocrine changes that occur in these syndromes of obesity and insulin resistance. Endogeno Esogeno SUBSTRATI ENERGETICI Insulina Leptina IPOTALAMO Fatty acids 1. The accumulation of long-chain fatty acid-CoA and changes in the rate of lipid oxidation in selective hypothalamic neurons provides a signal of "nutrient abundance" to discrete areas within the CNS and activates a chain of neuronal events designed to promote a switch in fuel sources from carbohydrates to lipids and to limit the further entry of exogenous and endogenous nutrients in the circulation. 2. This restraint may be required for the maintenance of energy and metabolic homeostasis, and its failure could contribute to weight gain and glucose intolerance. Despite the potential for fat and fat metabolism to inhibit food intake, there is abundant evidence that consumption of diets high in energy from fat leads to increased energy intake, weight gain, and obesity in animals and humans. Exogenous and endogenous fuels differently influence the hypothalamic neuropeptide network. Glucose inhibition of hypothalamic NPY seem to be long lasting, while an increased availability of lipid fuels only transiently inhibits the neuropeptide. Some data suggest that lipid fuels may act as modulators of leptin signalling reducing, in some conditions, its action at the CNS. Regolazione Bilancio Energetico Controllo dispendio energetico Anoressizzanti Oressizzanti POMC alpha MSH NPY Appetito Anoressizzanti Oressizzanti POMC alpha MSH NPY Appetito Spesa energetica Metabolismo citochine Oressizzanti Infiammazione POMC alpha MSH NPY Appetito Spesa energetica Metabolismo NPY e spesa energetica • Central administration of NPY also reduces energy expenditure, resulting in reduced brown fat thermogenesis (Billington et al. 1991), suppression of sympathetic nerve activity (Egawa et al. 1991) and inhibition of the thyroid axis (Fekete et al. 2002).