Obesità
Barbara Cresci
SOD Endocrinologia
Epidemiologia
Percentuale
sovrappeso/obesi
%
2010, Sperimentazione del Sistema di Sorveglianza della popolazione italiana PASSI
(Progressi delle Aziende Sanitarie per la Salute in Italia )
Proiezioni di prevalenza
2010
2030
Proiezione USA 2010 vs 2030
della percentuale di sovrappeso/obesità
per fasce di età
Disponibilità di cibo negli USA
nel periodo 1910-2006
REQUISITI DELLE MISURE
ANTROPOMETRICHE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Semplice determinazione
Non invasività
Riproducibilità nel tempo
Affidabilità
Sensibilità
Predittività
Basso costo
BMI (kg/m2)
Sottopeso
< 18.5
Normopeso
da 18.5 a
24.9
Rischio comorbilità (DM2, IMA,
stroke, ipertensione, dislipidemia,
cancro, osteoartrite):
Sovrappeso
da 25.0 a
29.9
Aumentato
Obesità di classe I
(moderata)
da 30.0 a
34.9
Moderato
Obesità di classe II
da 35.0 a
39.9
Severo
Obesità di classe III
BMI > 40
Molto severo
Negli asiatici:
18.5-22.9 kg/m2 (normopeso),
23-24.9 kg/m2 (sovrappeso),
25-29.9 kg/m2 (obesità I classe),
30 kg/m2 (obesità II classe).
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006,2 adapted from World
Health Organization, 2000
Equazione per ricavare la percentuale di
massa grassa dal BMI :
Percentuale di massa grassa = (1.20 x BMI)
+ (0.23 x Età) - (10.8 x sesso) - 5.4
maschio= 1, femmina=0.
Limiti:
Attività fisica
Allettamento
H<150 cm o >200 cm
Circonferenza vita
• Posizionarsi a fianco del paziente. Localizzare
l’ultima costa e l’estremità superiore della cresta
iliaca.
• Piedi uniti, braccia rilasciate lungo i fianchi, al
termine di una normale espirazione misurare la
circonferenza passante per il punto intermedio
tra il margine inferiore della gabbia toracica e
l’estremità superiore della cresta iliaca.
Training and Practical Guides; Section 3:
Guide to Physical Measurements (Step 2)
WHO STEPS Surveillance
Last Updated: 12 December 2008
Circonferenza vita
•
W> 94 cm nei M e > 80 cm nelle F
rischio aumentato di comorbilità
W> 102 cm nei M e > 88 cm nelle F rischio molto alto
Nei maschi asiatici Waist patologico >90 cm
Nelle femmine asiatiche Waist patologico >80 cm
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006
International Diabetes Federation, 2005
World Health Organization, 2000
• Se BMI≥35 kg/m2 la misura della circonferenza
vita aggiunge poco alla stima del rischio di
comorbilità ottenuto mediante BMI.
• Se BMI< 35 kg/m2 è fondamentale associare la
misura della circonferenza vita
BMI
Sottopeso
<18.5
Normopeso 18.5-24.9
Sovrappeso 25-29.9
Obesità
>30
Waist
M 94-102
F 80-88 cm
Waist
M >102
F >88 cm
-
aumentato
aumentato
alto
alto
molto alto
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006
BMI & Waist nel management del paziente
Waist
normale
Sovrappeso
Obesità I
Dieta+
attività fisica
Waist
M 94-102
F 80-88 cm
Waist
M >102
F >88 cm
Comorbilità
Dieta+
attività fisica
Dieta+ attività
fisica
+ farmaci
Dieta+
attività fisica
Dieta+ attività
fisica
+ farmaci
Obesità II
+ farmaci
+ farmaci
+ farmaci
+ chirurgia
Obesità III
+ chirurgia
+ chirurgia
+ chirurgia
+ chirurgia
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2006
Circonferenza fianchi
• Posizionarsi a fianco del paziente.
• Il paziente deve stare a piedi uniti, braccia
rilasciate lungo i fianchi.
• Posizionare il metro orizzontalmente lungo
i fianchi e misurare in corrispondenza della
massima circonferenza.
Training and Practical Guides; Section 3:
Guide to Physical Measurements (Step 2)
WHO STEPS Surveillance
Last Updated: 12 December 2008
Waist/Hip Ratio
• Corrisponde al rapporto tra circonferenza
vita/circonferenza fianchi.
• Misura di grasso viscerale.
• Non esiste consensus sui valori soglia.
• Viene in genere considerato patologico
se nei M ≥ 1.0
se nelle F ≥ 0.85
Plicometria cutanea
• Ricava lo spessore (pliche) della cute
e del tessuto adiposo sottocutaneo in
alcuni punti ben definiti per poi stimare
con equazioni empiriche il contenuto
di massa grassa.
• Metodica molto economica ma poco
accurata e scarsamente riproducibile
(operatori diversi misure diverse).
• Da 3 a 9 siti corporei in cui eseguire
misurazioni
Come valutare la composizione corporea?
• La pesatura idrostatica
(Hydrostatic weighting) si
basa sul principio di
Archimede per stimare la
densità corporea da cui
ricavare mediante
equazione di Siri la FM.
E’ attualmente
considerato il Gold
standard tra le misure
indirette della
composizione corporea
Come valutare la composizione corporea?
• TC e RMN forniscono misure dirette della FM.
Non applicabili su larga scala per costi e per la
TC a causa dell’esposizione a radiazioni. Non
applicabili per la valutazione in itinere.
• Proposte scansioni di siti corporei specifici (es
addominale) per la valutazione del grasso
viscerale. In corso di validazione.
Come valutare la composizione corporea?
DEXA total body
• Metodica per la misura dei solidi
corporei tramite emissione di raggi
ad alta energia in grado di fornire
mappa di distribuzione e superficie
dei diversi distretti corporei in
funzione della maggiore o minore
attenuazione legata alla densità.
Precisa nella valutazione della FM.
• Costosa,rapida (15’), minima
esposizione a radiazioni, richiede
personale tecnico.
Come valutare la composizione corporea?
• Pletismografo ad aria
Misura il volume del corpo
attraverso tecnica di
sottrazione. Associando il
volume del corpo al peso,
stima la densità ricavando FM
e FFM. Pochi studi di
validazione. Costoso.
Bioimpedenziometria corporea
La Bioimpedenziometria corporea
misura la resistenza offerta dal corpo al
passaggio di una corrente alternata.
Nella metodica standard si usa una
corrente alternata con frequenza di 50
Hz che attraversa il corpo per via
transcutanea mediante due elettrodi di
superficie (iniettori). Una seconda
coppia di elettrodi (sensori) registra la
resistenza del corpo al passaggio della
corrente. Tale ostacolo al passaggio
della corrente è definito IMPEDENZA.
Questa è costituita da resistenza e
reattanza.
I vantaggi della BIA
- Semplice, relativamente non costosa, altamente riproducibile, non invasiva, innocua.
- Correla altamente con i dati antropometrici ricavati dalla plicometria cutanea, dal
BMI, dalla DXA e dalla pletismografia ad aria
Come si esegue ?
fattori
genetici
abitudini
alimentari
fattori genetici
stile di vita
stile di vita
sedentario
sedentario
disturbi dell’umore
disturbi d’ansia
COMPORTAMENTO
- iperfagia prandiale
- grignottage
- disturbo da alimentazione
incontrollata
malattie
endocrine
forme
genetiche
aumentato
introito
alimentare
disturbi
mentali
malattie
neurologiche
ridotto consumo
energetico
essenziale
obesità da
farmaci
Secondaria
OBESITA’
The physiology of weight gain
Energy input
Energy output
Control factors
Genetic make-up
Diet
Exercise
Basal metabolism
Thermogenesis
Vecchi e nuovi punti di vista
•
•
•
I centri cerebrali e il sistema nervoso sono
strettamente correlati con la regolazione del
metabolismo, dal punto di vista della generazione
della sensazione della fame e del controllo
dell’accumulo di energia. Per questo motivo non si
può ridurre il controllo del peso e il trattamento
dell’obesità a un semplice bilancio tra calorie
introdotte ed energia utilizzata.
Le recenti ricerche hanno evidenziato che se da una
parte il metabolismo viene influenzato dai processi
neurofisiologici è d’altra parte anche la stessa
condizione di obesità ad alterare i processi che
interessano le regolazioni neurologiche: infatti
emerge dagli studi come il tessuto adiposo abbia a
sua volta una attività neuroendocrina, capace quindi
di interferire con il normale funzionamento
dell’organismo.
Per questo motivo è bene superare
l’atteggiamento attuale ancora molto presente
che considera l’obesità come un problema di
semplice bilancio calorico
Fat
Stores
Meccanismi di regolazione di
fame e sazietà
Cosa influenza l’assunzione di
cibo e la spesa energetica
1 – l’assunzione di cibo è regolata a livello ipotalamico in modo da
rispondere a segnali di fame e di sazietà con una rete di diversi
mediatori chimici e nervosi
2 - la spesa energetica si divide in varie voci:
- metabolismo basale
- attività fisica
- attività dinamico specifica degli alimenti
3 – la spesa energetica può subire variazioni dovute a:
- cambiamenti di rendimento della catena respiratoria
- cambiamenti di rendimento del lavoro fisico
Fattori volontari nella bilancia
energetica
Gli unici fattori completamente volontari e quindi
modificabili nella bilancia energetica sono:
- l’assunzione di cibo
- l’attività fisica
Fame e sazietà
• Fame e sazietà sono due sensazioni che sono il risultato
dell’ integrazione a livello corticale di diversi segnali di varia
provenienza e che hanno il compito di regolare l’assunzione
di cibo
• Il punto critico è che la pressione evolutiva ha reso più
efficiente il meccanismo che fa capo alla sensazione di fame
piuttosto che quello che presiede alla sensazione di sazietà
• Il rischio di non avere sufficienti calorie per sopravvivere è
stato considerato più pericoloso del rischio di incorrere in
handicap o patologie collegate al sovrappeso.
Alcune definizioni
• Fame
– bisogno di qualsiasi cibo; non
necessariamente piacevole.
• Appetito
– desiderio* di un particolare cibo;
piacevole.
• Pienezza
- fine del bisogno di cibo
• Sazietà
– mancanza di fame. Sensazione
prolungata, determina l’intervallo fra
un pasto e l’altro.
* Mediato da fattori non energetici
Regolazione dell’appetito:
teoria classica
Corteccia
Ipotalamo
Centro della
fame (NA)
Centro della
sazietà (5HT)
Segnali
metabolici
L’ipotalamo ha un ruolo
centrale nella regolazione
dell’assunzione di cibo
Sistema di regolazione
complesso
Coinvolgimento di diverse
vie centrali e periferiche
Aree ipotalamiche coinvolte
nell’assunzione di cibo
• Nucleo paraventricolare (PVN)
• Nucleo arcuato
• Nucleo ventromediale (VMN):
tradizionalmente definita “centro
della sazietà”
• Area ipotalamica laterale
(LHA): tradizionalmente definita
“centro della fame”
• Area perifornicale (PFA)
Dalla periferia giungono segnali che regolano
l’attività di queste aree ipotalamiche
External factors
Brain
Central Signals
Stimulate
Inhibit
NPY
Orexin-A
AGRP dynorphin
galanin
α-MSH
CART
CRH/UCN NE
GLP-I
5-HT
Peripheral signals
Glucose

CCK, GLP-1,
Apo-A-IV
Vagal afferents
Peripheral organs
Gastrointestinal
tract
Food
Intake
Insulin
+

+
Ghrelin
Emotions
Food characteristics
Lifestyle behaviors
Environmental cues
Leptin
Adipose
tissue
Cortisol
Adrenal glands
Regolazione dell’appetito
1. I neurotrasmettitori e neuromodulatori coinvolti nella
regolazione del comportamento alimentare sono molto
numerosi
2. Nell’ipotalamo non esiste un vero centro della fame e
della sazietà, ma numerosi nuclei con popolazioni
neuronali funzionalmente eterogenee, interconnesse in
maniera complessa
3. Vari centri sottocorticali extraipotalamici partecipano
alla regolazione della fame e della sazietà (amigdala,
nucleo del tratto solitario, necleus accumbens, etc)
4. I segnali periferici non sono soltanto metabolici, ma
anche endocrini e nervosi
Regolazione dell’appetito
Altre aree corticali
Area gustativa secondaria
Nucleus
accumbens
Vie
efferenti
Pallido
Talamo
Area tegmentale ventrale
mesencefalica
Nucleo del tratto
solitario
Amigdala
Ipotalamo
Nucleo parabrachiale laterale del ponte
Control of Energy Balance
Blood Nutrients
Glucose
Fatty Acids
Amino Acids
Lactate
Ketone Bodies
Hormones
Glucocorticoids
Aldosterone
Estrogen
Insulin
Cholecystokinin
GLP-1
PYY
Ghrelin
Obestatin
Neurotransmitters
Noradrenaline
Dopamine
Serotonine
GABA
NO
Tissue signals
Leptin
Resistin
Adiponectin
IL-6
TNFα
Visfatin
Neuropeptides
Neuropeptide Y
Grelin
Peptide YY
Galanin
Opioids
Endocannabinoids
GHRH
CRH
MCH
Orexin
CART
AGRP
POMC
Nesfatin-1
network serotoninergico
Serotonina

Potenzia la sazietà

Riduce il consumo dei carboidrati

Agisce tramite recettori 5HT1D
SEROTONINA
• Agonisti del sistema serotoninergico inducono
un’immediata e rilevante diminuzione
dell’assunzione di cibo.
• Antagonisti serotoninergici invece ne causano un
aumento.
• La serotonina sopprime l’assunzione di cibo (↓CHO
vs proteine) interagendo soprattutto con un
particolare tipo di recettori post-sinaptici 5HT1D
concentrati nel nucleo ipotalamico mediale.
network simpatico noradrenergico
Noradrenalina
Nel nucleo paraventricolare,
stimola l’assunzione di cibo (via
recettori 2)

Nell’ipotalamo laterale, inibisce
l’assunzione di cibo (via recettori )

I neuroni noradrenergici del PVN sono
stimolati dall’ipoglicemia e funzionano
quindi come gluco-recettori
Principali peptidi implicati nel
controllo dell’omeostasi energetica
oressizzanti
NPY: neuropeptide Y
AGRP: agouti-related protein
MCH: melanin concentrating
hormone
Ipocretina 1 e 2
Galanina
NA: noradrenalina
anoressizzanti
-MSH: -melanocyte
stimulating hormone
CRH: corticotropin releasing
hormone
TRH: tyrothropin-releasing
hormone
CART: cocaine and
amphetamine regulated
transcript
Ossitocina
Segnali oressigeni
•
•
•
•
NPY (Neuropeptide Y)
MCH (Melanin Concentrating Hormone)
Endocannabinoidi
Oppioidi endogeni
• -Endorfine
• Dinorfine
• Encefaline
• Grelina
NPY (Neuropeptide Y)
• E’ sintetizzato prevalentemente nel nucleo
arcuato dell’ipotalamo
• E’ il più importante attivatore di consumo di
cibo; risponde sia al digiuno che alla
restrizione calorica
• La somministrazione intracranica di NPY
determina uno stato di obesità
NPY: azioni centrali e periferiche
Recettore
Effetto biologico
Effetti periferici
Y1 (Y2, Y5) Vasocostrizione arteriolare
Y1 ?
Ipertrofia miocardica, effetto cronotropo
negativo
Y1
Stimolazione contrazione muscolatura liscia
gastroenterica
Y1
Effetto broncodilatatore
Effetti centrali
Y1
Riduzione frequenza cardiaca e pressione
arteriosa
Y2
Aumento pressione arteriosa
Y1
Stimolazione secrezione biliare
Y1, Y2, Y4, Azione antiepilettica
Y5
?
Mediazione della nocicezione
?
Stimolazione secrezione CRH e LHRH,
inibizione secrezione TRH
Y5 (Y1)
Stimolazione dell’appetito
Regolazione della secrezione di NPY
nel PVN da parte dei neuroni del
nucleo arcuato
Stimolatori
Inibitori
Oppioidi
Serotonina (via 5HT1D)
GABA
Ciliary Neurotrophic Factor
Galanina
Insulina
Glucocorticoidi
Leptina
Noradrenalina
CRH
Endocannabinoidi
• Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi
recettori (specie CB-1) sono ubiquitari
• I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi,
specie NPY e β-Endorfine
• Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al
digiuno, indipendentemente dal NPY
• La loro azione è potenziata dal NPY e dalle βEndorfine ed inibita dalla leptina
Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che
amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando
gradualmente nell’intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello
critico quando scatta la necessità di cibo.
Siti di Azione dei CB1 ant
Woods SC. Am J Med. 2007; 120:S19-S25.
Grelina
• La grelina è una proteina
prodotta dallo stomaco
• E’ un potente segnalatore
di fame
• I suoi effetti sono in parte
mediati dal’NPY
• Tende anche a far
diminuire il dispendio
calorico (riducendo
l’attività fisica)
SEGNALI ANORESSIGENI
Leptina
Insulina
Peptide YY (PYY)
CCK (Colecistochinina)
CART (cocaine -anphetamine-regulatedtranscript)
Pro-opiomelacortina (POMC)
a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone)
Corticotropin Releasing Hormone (CRH)
Leptina
• Già più di 40 anni fa un biochimico di fama,
Kennedy, aveva formulato l’ipotesi del lipostato,
cioè di un sistema di regolazione dell’accumulo di
grasso nel tessuto adiposo
• Da qui è iniziata la ricerca di un gene e della
relativa proteina che svolgesse questa funzione
• Jeffrey Friedman dell’Università Rockeffeller di
New York nel 1991 ha identificato per primo tale
proteina e l’ha denominata leptina (dalla radice
greca leptos che significa magro).
• Il gene è stato denominato ob e ratti privi di ob
diventano obesi.
• Nell’uomo però le relazioni fra obesità e gene ob
sono più complesse e il fenomeno più probabile
che si instaura è uno stato di RESISTENZA alla
leptina, così come avviene per l’insulina nel
diabete di tipo II.
Leptina
• E’ considerata una citochina
• Espressa a livello del tessuto adiposo e di altri tessuti
• I livelli circolanti di leptina sono associati all’entità della
massa adiposa, aumentano dopo il pasto e si riducono nel
digiuno prolungato
• Attraversa la barriera ematoencefalica con un sistema di
trasporto specifico, saturabile
• Agisce a livello ipotalamico attraverso uno specifico
recettore, determinando riduzione dell’appetito
TOPO ob/ob
Genotipo:
Fenotipo:
mutazione nel gene della leptina
Assenza di leptina circolante
Obesità
Iperfagia
Infertilità
La somministrazione di leptina corregge eccesso
di peso, iperfagia e infertilità
DEFICIT DI
LEPTINA E
TERAPIA
CON
LEPTINA
Leptina ed obesità: Leptino-resistenza?

I topi ob/ob (carenti di leptina) sono obesi
I pazienti obesi hanno generalmente leptinemia elevata; il
trattamento con leptina ha effetti modesti sul peso

I casi di obesità dovuti a deficit di leptina sono rari (Montague et al,
1997; Strobel et al, 1998; O’Rahilly, 1998)

I
topi db/db (carenti del recettore per la leptina) sono obesi
I pazienti obesi hanno generalmente un recettore per la leptina
normale

I casi di obesità dovuti a deficit del recettore per la leptina sono rari
(Clement et al, 1998)


Non si possono escludere difetti post-recettoriali
Principal sites of synthesis of GI peptides implicated in
the regulation of food intake
Colecistochinina (CCK)
• Prodotta in risposta al pasto dall’intestino tenue
• Attiva i segnali di sazietà (forse inibendo la
produzione di -endorfine/meccanismo periferico?)
• Riduce la motilità e rallenta lo svuotamento gastrico
• Attiva la contrazione della colecisti
• Attiva la secrezione pancreatica
• Aumenta la motilità del colon
• Favorisce la memoria (del cibo?)
CCK1R agonists: a promising target for the pharmacological treatment of
obesity.
Szweczyk JR. Curr Top Med Chem. 2003;3(8):837-54.
GLP-1
Ormone gastrointestinale prodotto a
partire dal pro-glucagone in risposta al pasto

Stimola la secrezione di insulina indotta dal
glucosio

Inibisce l’appetito per azione diretta
sull’ipotalamo (PVN)

Terapia del Diabete Mellito di tipo 2
Azioni del GLP-1 nell’uomo
Dopo assunzione di cibo…
• Stimola la secrezione insulinica
glucosio-dipendente
• Sopprime la secrezione di glucagone
• Rallenta lo svuotamento gastrico
• Riduce l’introito di cibo
• Migliora la sensibilità insulinica
il GLP-1 è secreto
dalle cellule L dell’intestino e.....
Effetti a lungo termine
dimostrati nell’animale…
• Aumenta la massa beta-cellulare
e ne mantiene l’efficienza
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412
Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
Fattori periferici di regolazione
dell’appetito

Fattori metabolici

Fattori nervosi

Fattori endocrini
Fattori metabolici
Agenti direttamente sul SNC: glicemia
(neuroni noradrenergici del PVN), corpi
chetonici, scorie azotate

Agenti tramite il fegato: livelli
intraepatocitari di glucosio, riserve
epatiche di glicogeno, ossidazione
intraepatica di FFA

Segnali nervosi
• La distensione delle pareti gastriche
rappresenta un potente segnale di sazietà
• Il segnale capace di indurre sazietà a livello
gastrico sarebbe la DISTENSIONE della
parete*, la quale attiverebbe delle
AFFERENZE VAGALI dirette al SNC
*BAROCETTORI e CHEMOCETTORI
(sensibili alla composizione degli alimenti
ingeriti)
Fattori endocrini: Insulina
Insulina
Riduzione glicemia
Periferia
SNC
Stimolazione
appetito
Aree corticali
Inibizione
appetito
LH
PVN