Obesità
PAOLO SBRACCIA
UNIVERSITÀ DI ROMA
“TOR VERGATA”
Dipartimento di Medicina Interna
Cattedra di Medicina Interna
Laboratorio di Medicina Molecolare
Centro per l’Aterosclerosi - Policlinico Tor Vergata
EPIDEMIOLOGIA
“La maggior parte dei pazienti
obesi non segue alcuna dieta. La
maggior parte di quelli che la
segue non dimagrisce. La maggior
parte di quelli che dimagrisce
riacquista il peso perduto”.
Stunkard, 1956
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 1985
Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16, 2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
BRFSS, 2005
(*BMI ≥30, or ~ 30 lbs overweight for 5’ 4” person)
No Data
<10%
10%–14%
15%–19%
20%–24%
Source: Behavioral Risk Factor Surveillance System, CDC.
25%–29%
≥30%
60%
EPIDEMIOLOGIA DELL’OBESITÀ IN ITALIA
50%
Uomini (n=4908)
Donne (n= 4804)
50%
40%
37%
34%
30%
22%
24%
18%
20%
10%
0%
Sovrappeso
Obesità
Obesità addominale
The Italian Cardiovascular Epidemiological Observatory It Heart J 2004 (suppl 3): 49S-92S
ASPETTI
PATOGENETICI
E
FISIOPATOLOGICI
OBESITÀ SECONDARIE AD ENDOCRINOPATIE
- Sn. di Cushing
- Ipotiroidismo
OBESITÀ SECONDARIE A LESIONI IPOTALAMICHE
- (p. es. craniofaringioma)
OBESITÀ SINDROMICHE
- Sindrome di Prader – Willi
- Sindrome di Laurence-Moon-Biedl
- Sindrome di Alström
- Sindrome di Carpenter
- Sindrome di Cohen
- Sindrome di Blount
OBESITÀ MONOGENICHE
- Mutazioni del gene della leptina
- Mutazioni del gene del recettore della leptina
Mutazioni del gene della pro-ormone convertasi 1 e del
gene della proopiomelanocortina).
FATTORI SOCIO-CULTURALI
Prevalenza di obesità
Iperalimentazione
in coppie
di gemelli
Correlazione
altamente
significativa
tra BMI
20
Il
metabolismo
basale
è un trattovs.
familiare
monozigoti:
di
coppie di gemelli
monozigoti,
scarsa
FATTORI
GENETICI
(Indiani
Pima)tra ponderale
Incremento
intra-coppia
correlazione
BMI di coppie
di gemelli
15
simile;
dizigoti,
indipendentemente
dall’essere
Bogardus et al, N Engl J Med, 1986
laurea o diploma
10
cresciuti
o meno insieme.
scuola media
Incremento ponderale inter-coppia
elementari
Stunkard et al, N Engl J Med, 1990
OBESITÀ
25.000
ANNI
5
dissimile;
Bouchard et al, N Engl J Med, 1990
0
18-64
66-74
> 74
“GENOTIPO
ECONOMO”
Anni
FATTORI AMBIENTALI
ISTAT, 2001
50 ANNI
ipotesi del thrifty genotype
società di raccoglitori
e cacciatori di gruppo
società moderna
abbondanza
abbondanza
carestia
abbondanza
carestia
abbondanza
sopravvivenza
thrifty
genotype
o
genotipo
risparmiatore
abbondanza
abbondanza
obesità
diabete mellito
ipertensione
dislipemia
mortalità CV
Somewhere, something went terribly
wrong!
Indiani Pima dell’Arizona
Alimentazione
La frequenza di
consumo di
patatine fritte e
carni grasse
predice lo
sviluppo
successivo di
obesità.
French et al., Int J Obes 1994
Prevalenza di sovrappeso ed obesità in
relazione al consumo di grassi
70
Kuwait
Nuova Caledonia
60
USA
Russia
50
Mauritius
40
Cuba
%
30
Marocco
20
Filippine
Brasile
Haiti
India
Italia
Tunisia
Malesia
Cina
Pakistan
10
Australia
R2 =0.78
P <0.01
Congo
0
15
20
25
30
% grassi nella dieta
35
40
Bray & Popkin, 1998
GLI ITALIANI E L’ATTIVITÀ
FISICA
ISTAT, 2001
72,5
80
70
60
%
50
40
30
20
18,1
9,4
10
0
Regolare
Saltuaria
Mai
TEMPO PASSATO
QUOTIDIANAMENTE ALLA TV DA
RAGAZZI 6-14 ANNI
ISTAT, 2001
40
35
30,5
30
%
21,8
25
20,4
20
15
10
5
0
2-3 ore
3-4 ore
> 4 ore
CONSUMI CALORICI vs INCIDENZA DI
OBESITÀ (USA)
FAO
FAO report,
report, 1996
1996
6000
6000
60
60
Introiti
kcal/die(kcal/die)
kcal
obesità
5000
5000
50
50
4000
4000
40
40
3000
3000
30
30
2000
2000
20
20
1000
1000
10
10
00
00
1900
1900
1945
1945
1995
1995
obesità
%
Immagine corporea
Energy Store
Lipid Buffer
ATTIVITÀ FISICA SPONTANEA
1 interno telefonico = 100 km a piedi/ anno
= 10.000 kcal = 1.5 kg di grasso
= 2.5 kg di peso corporeo
driiing!!
• Two-thirds of the increases in total daily energy expenditure was due to
increased nonexercise activity thermogenesis (NEAT), which is
associated with fidgeting, maintenance of posture, and other physical
activities;
• Changes in NEAT accounted for the 10-fold differences in fat storage that
occurred and directly predicted resistance to fat gain with overfeeding.
Science 283: 212-214 (1999)
Attualità: gli ultimi 10 anni...
0
100
Obesità
monogeniche
murine
Attualità:
gli
ultimi
10
db/db, fat/fat, tubby, agouti).
(ob/ob,
anni...
Topi transgenici iperesprimenti una data
proteina (ubiquitariamente o in modo
tessuto-specifico).
Topi KO per una data proteina (totale o
tessuto-specifico).
0
Obesità monogeniche umane
(OB, OB-R, POMC, PC1, MC4-R)
100
OMEOSTASI ENERGETICA
Centro
della fame
e della
sazietà.
Fattori:
olfattivi
visivi
emotivi
cognitivi
Attività
Fisica
Termogenesi
Metabolismo
Basale
Scorte energetiche =
introito calorico - spesa energetica
SEGNALI
AFFERENTI
SEGNALI
AFFERENTI
NPY
MCH
CRH
GLP-1
CCK
GLP-1
BOMBESINA
GLUCOSIO
SEGNALI
EFFERENTI
OPPIOIDI
GHRH
SOMATOSTATINA
ADRENALINA
ESTROGENI
INSULINA
LEPTINA
NORADRENALINA
GLUCOCORTICOIDI
ANDROGENI
Regolazione della
fame e della sazietà
Meccanismi a
LUNGO TERMINE
+
-
Leptina
Insulina
-
Regolazione della
fame e della sazietà
Obesità + Diabete
Meccanismi a
LUNGO TERMINE
-
Leptina
Leptina Recettore
-
OB-Rb
I topi KO per il- recettore
Leptina
OB-Rb
insulinico a livello + Ipogonadismo
neuronale sono iperfagici e
Bruning et al, Science,
2000 obesi.
ob/ob Insulina
db/db
Insulinico
+
TEORIA DELL’ADIPOSTATO
?
ESPERIMENTI DI PARABIOSI
ob/ob
db/db
ob/ob
db/db
Coleman et al, Am J Physiol, 1969
LEPTINA
La leptina è un ormone secreto dagli
adipociti in modo
proporzionale ai
depositi di grasso, che a livello
dell’ipotalamo inibisce l’appetito e stimola
la spesa energetica.
Nei soggetti obesi, tranne rarissime
eccezioni di pazienti con mutazioni del
LEPTINA
gene, i livelli circolanti
di leptina sono
elevati e si correlano con l’indice di
massa corporea.
LEPTINO-RESISTENZA
Barriera
Emato-encefalica
LEPTINA
LEP
Rb
Ra
NEURONE
IPOTALAMICO
JAK
éé Leptina
P
STAT
Leptino-resistenza
NUCLEO
REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ
Segnali a
LUNGO TERMINE
Segnali a
BREVE TERMINE
Stimoli meccanici
CCK, Ghrelin,
bombesina, GLP1,
glucagone, amilina.
Leptina
REGOLAZIONE DELLA FAME E DELLA SAZIETÀ
Segnali a
LUNGO TERMINE
Segnali a
BREVE TERMINE
Stimoli meccanici
CCK, Ghrelin,
bombesina, GLP1,
glucagone, amilina.
CCK, Ghrelin,
Leptina
CCK
COLECISTOCHININA
CCK
Meal Size
Salina
Meal Frequency
Total Intake
*
*
Moran TH, Nutrition, 2000
Ghrelin
Nel 1996 è stato clonato il recettore per i
“Growth hormone secretagogues” (GHS-R)
Nel 1999 è stato identificato il ligando
endogeno: un peptide di 28 a.a.
denominato Ghrelin.
Ghrelin è prodotto da cellule endocrine
gastriche.
Nel 2000 viene dimostrata la sua azione
oressizzante.
POMC
(aMSH)
AgRP
IPOTALAMO
Nucleo
Arcuato
AgRP:
Agouti-related
Meccanismi
peptide Effettori
Forma monogenica causata da una
Ipofisi:
Stimoli del gene della POMC
mutazione
Il topo Agouti
esprime in modo ectopico
ae
oressizzanti
TRH-R TSH
da una
obesità proteina
grave
altroe
livello caratterizzata
ipotalamico
OB-R
NPY
precoce,
insufficienza
normalmente espressa
a livellosurrenalica
cutaneo. Il e
AgRP
pigmentazione
rossiccia
dei capelli.
TRH
blocco dei
MC4-R+provoca
obesità.
NPY-R
Corteccia
Ipotalamo
Aree
4°
olfattorie
MCH
MCH-R
Forma
di
obesità
monogenica
causata
da
GABA
MC4-R: Recettore
melanocortinico
MC4-R
+ delMC4-R
una mutazione
gene altri
della Pro-ormone
OB-R
Il
4-5%
dei
pazienti
morbigena
convertasi
1,
che acon
suaobesità
volta causa
anche
POMC
Leptina
(aMSH)
presenta
mutazioni
del MC4-R.
un deficit
di sintesi
della POMC, e
CART
MC4-R
Simpatico
caratterizzata
da
molteplici
alterazioni
Stimoli
Parasimpatico
CART-R
anoressizzanti
endocrinologiche.
Area
gustativa
primaria
Area
gustativa
secondaria
Nucleo
Paraventr.
Ipotalamo
Laterale
Nucleo
Nucleo
Arcuato
Arcuato
5HT
NA
DA
Nucleo
del tratto
solitario
Sistema nervoso simpatico
Aree
tattili
olfattive
visive
Regolazione del bilancio
energetico/sensibilità insulinica
Infusioni intra-cerebro-ventricolari di
aMSH ad un dosaggio inferiore a
quello necessario per inibire l’appetito
si sono mostrate in grado di stimolare
la captazione insulino-mediata di
glucosio
e
di
sopprimerne
la
produzione epatica.
Obici et al, J Clin Invest, 2001
EFFETTI DELLA LEPTINA SULLA
CAPTAZIONE DI GLUCOSIO
*
% del controllo
2-deossiglucosio
400
300
*
MUSCOLO
DENERVATO
200
100
0
Leptina
c ev icv
- + +
c ev icv
- + +
Kamohara et al, Nature, 1997
AZIONI EXTRA-IPOTALAMICHE
DELLA LEPTINA?
Il recettore attivo della leptina (OB-Rb) è
espresso in moltiRiproduzione
tessuti.
Turn over osseo
La leptina sempre più si sta rivelando un
Ematopoiesi
Leptina
ormone pleiotropico.
Risposta immune
Mediante iperespressione tessuto-specifica
Pressione Angiogenesi
(fegato, beta-cellule)
arteriosa del recettore della
leptina in topi fa/fa (totalmente privi di
recettori funzionanti) è stata dimostrata
un’azione anti-steatosica e, in generale,
anti-lipotossica della leptina.
Recettore
leptinico
I topi KO per il recettore della
leptina selettivamente a livello
neuronale sono obesi e mostrano
caratteristiche simili ai topi ob/ob,
inclusa la steatosi epatica.
Recettore
leptinico
I topi KO per il recettore della
leptina selettivamente a livello
epatico sono normali e non hanno
steatosi epatica.
Cohen et al, J Clin Invest, 2001
anti-steatosica si
Recettore L’attività
leptinico evidenzia solo in condizioni di
LEPTINA
Recettore
leptinico
LEPTINA
marcata iperleptinemia, quale
si riscontra nei topi fa/fa, sia
pure
con
iperespressione
epatica del recettore leptinico.
Nel topo con sola delezione
del recettore epatico della
leptina i livelli dell’ormone
sono comparabili a quelli di
topi di controllo
IPOTESI
?
LEPTINA
Effetto
anti-steatosico
anti-lipotossico
SPESA ENERGETICA
Attività
Fisica
Termogenesi
Metabolismo
Basale
Digestione e
metabolismo dei
nutrienti
Cibo
Termogenesi
Freddo
Brivido-dipendente
Cicli
Futili
Stress
+
Leptina
Tono simpatico
+
UCP1
Cicli
Futili
Cervello
Fegato
Rene
Cuore
Polmone
UCP2
UCP3
éUCP3
Iperfagici
Magri
UCP3
Non Ipotermici
Non Obesi
UCP2
BILANCIO
ENERGETICO
Numero:
POSITIVO
D
Stimoli
pro-adipogenici
Volume :
lipogenesi
BILANCIO ENERGETICO
Numero:
NEGATIVO
D
Stimoli
anti-adipogenici
Volume :
lipolisi
PREADIPOCITI
ADIPOCITI
ADIPOCITI
MATURI
ADD1/SREBP1
PPARg
C/EBP b e d
GLITAZONICI
C/EBP a
ADIPOCITA IPERTROFICO
FFA
TNF-a
RESISTINA (?)
ADIPONECTINA (?)
ADIPOCITA IPERTROFICO
FFA
Effetto
“adipotossico”
?
L
I
P
O
T
O
S
S
I
C
I
T
À