Le Demenze
Demenza
A- Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da:
1) compromissione mnesica – apprendimento e richiamo
2) uno o più dei seguenti:
a) afasia
b) aprassia
c) agnosia
d) deficit pensiero astratto e capacità di critica
B- I deficit interferiscono significativamente sulle attività della vita quotidiana
!
C- I deficit non si manifestano esclusivamente durante uno stato
confusionale acuto (“delirium”)
Cause di demenza organica
Diagnosi neuropatologica in 400 pazienti
Studio longitudinale di Lund (1992) - DAT: demenza tipo Alzheimer
26%
9%
DAT
3%
8%
Miste (DAT + demenza
vascolare)
Demenza vascolare
Degenerazioni frontotemporali non-DAT (incl.
morbo di Pick 1%)
12%
-
Encefaliti (incl. morbo di
Creutzfeldt-Jacob)
42%
EFNS 2010
Demenza: 5.4% > 65s
8.45 milioni con MA in Europa
141 miliardi di Euro l’anno in Europa
21.000 euro l’anno per persona con demenza
Altre demenze (incl. Tumori 1%)
McKeith et al, Neurology 1996
Classificazione
!
DEMENZE SU BASE DEGENERATIVA
• Malattia di Alzheimer
• Demenza fronto-temporale
-Variante comportamentale
-Afasia primaria progressiva
-Variante semantica
-SLA demenza complex
-Demenza fronto-temporale con parkinsonismo
•
•
•
•
•
•
Malattia a corpi di Lewy
Parkinson demenza
Atrofia corticale posteriore
Paralisi sopranucleare progressiva
Degenerazione corticobasale
Corea di Huntington
Classificazione
• DEMENZA VASCOLARE
!
• DEMENZE DA DISURBI ENDOCRINI E METABOLICI
-Patologia tiroidea
-Patologia paratiroidea
-Patologia ipopituitarica
-Malattie epatiche
-Malattia di Wilson
-Demenza dialitica
-Uremia
Classificazione
•
DEMENZA E MALATTIE DA PRIONI
-M. di Creutzfeld-Jacob Kuru
-M.di Gerstmann-Sträussler-Scheinker
-Insonnia familiare fatale
-Variante della m. di Creutzfeld-Jacob
!
•
DEMENZA DA IDROCEFALO NORMOTESO
!
•
!
!
DEMENZA DA MALATTIE CARENZIALI
-Sindrome di Korsakoff-Wernicke
-Pellagra
-Malattia di Marchiafava-Bignami
-Deficit di vitamina B12
-Deficit di folati
Classificazione
!
•
DEMENZA DA ENCEFALOPATIE TOSSICHE E DA FARMACI
!
•
DEMENZA DA PATOLOGIA dell’ ENCEFALO
-Tumori cerebrali
-Traumi cranici
-Infezioni
-Sindromi paraneoplastiche
-Sclerosi multipla
-M. di Whipple
!
•
!
DEMENZA DA ENCEFALITI, MENINGITI, M.AUTOIMMUNI
-Criptoccocosi
-Neurosifilide
-AIDS
-Virus erpetici
Malattia di Alzheimer (MA)
!
! Demenza degenerativa progressiva la cui diagnosi di certezza è
anatomo-patologica (bioptica o autoptica) con il riscontro a
livello parenchimale cerebrale di placche di sostanza amiloide e
grovigli neurofibrillari, depositi di sostanza amiloide a livello
vascolare, rarefazione sinaptica e neuronale
!
!
! Epidemiologia
! - 60-80% dei casi di demenza
! - 33,9 milioni di affetti nel mondo
! - 5,3 milioni negli USA
! - Prevalenza stimata come triplicata tra 40 anni
Malattia di Alzheimer: una degenerazione progressiva dell’SNC con un quadro patologico caratteristico
Atrofia cerebrale
Placche senili
Grovigli neurofibrillari
Katzman, 1986; Cummings and Khachaturian, 1996
Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer
(criteri diagnostici di ricerca per MA NINCDS-ADRDA, 2007)
Malattia di Alzheimer probabile:
Criterio fondamentale (A) e uno o più criteri di supporto (B,C,D,o E)
Criterio fondamentale
!
A. Presenza di deficit mnesico significativo includente:
1.graduale e progressivo disturbo di memoria riportato dal paziento o dai familiari
da almeno 6 mesi.
2.evidenza di disturbo mnesico oggettivato tramite test neuropsicologici (deficit di
memoria che non migliorano significativamente dopo suggerimento)
3.il deficit mnesico può essere isolato o associato a deficit di altri domini cognitivi.
Criteri di supporto
!
B. Presenza di atrofia temporale mesiale
Atrofia ippocampale, della corteccia entorinale e dell’amigdala dimostrate con RM
dell’encefalo e misurate attraverso una quantificazione con valutazione visiva
(facendo riferimento ad una popolazione ben caratterizzata e normalizzata per età) o
attraverso misure volumetriche quantitative delle regioni d’interesse. (facendo
riferimento ad una popolazione ben caratterizzata e normalizzata per età)
Dubois B 2007 Lancet Neurol
Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer
(criteri diagnostici di ricerca per MA NINCDS-ADRDA, 2007)
!
C. Alterazione dei marcatori biologici liquorali
Riduzione della concentrazione di beta-amiloide, aumento dei livelli di proteina
Tau totale o della phospho-Tau o la combinazioni di queste.
Altri possibili marcatori scoperti in futuro andranno avvalorati.
!
D. Specifico pattern nelle immagini funzionali (PET).
Ridotto metabolismo di glucosio a livello temporo-parietale bilateralmente.
Altri possibili ligandi dovranno essere avvalorati, fra quelli che prevedibilmente
emergeranno il Pittsburg compound B o il FDDNP.
!
E. Dimostrazione di una mutazione autosomica dominante responsabile di
MA.
Dubois B 2007 Lancet Neurol
La MA come entità clinico-biologica
Dubois B 2010 Lancet Neurol
MA: una ridefinizione terminologica e concettuale
Malattia di Alzheimer (MA)
Si riferisce a tutto lo spettro clinico della Malattia (non si parla più di predemenza
o demenza) . La diagnosi è sulla base della combinazione di dati clinicobiologici . Presente quindi evidenza di alterazioni di memoria, e markers in vivo
(CSF amyloid β, tau totale, e phospho-tau; positività traccianti PET dell’amiloide;
atrofia del lobo temporale alla RM; e/o ipometabolismo temporale/parietale con
FDG-PET. Il fenotipo clinico può essere tipico o atipico. Si distinguono 2 stadi:
prodromico e di demenza.
!
MA prodromico (detto anche stadio di Predemenza della MA)
Fase iniziale di Malattia, di predemenza (vedi criteri DSM) in cui (1) perdita di
memoria episodica (soprattutto deficit di richiamo) senza compromissione della
funzionalità della vita quotidiana (2) biomarkers suggestivi di MA (liquorali e
d’immagine). Questo termine è ora all’interno della nuova definizione di MA.
!
MA demenza
MA + demenza (alterazione di memoria episodica + altro dominio cognitivo +
compromissione della funzionalità di vita quotidiana)
Dubois B 2010 Lancet Neurol
MA tipico
Prominente deficit di memoria episodica soprattutto all’esordio + 1 o più
biomarkers indicativi
!
MA atipico
Disturbi cognitivi atipici (sindromi tipo afasia progressiva primaria non fluente,
afasia logopenica, variante frontale della MA, atrofia corticale posteriore) +
evidenza in vivo di depositi di beta-amiloide (positività per I traccianti PET della
beta-amiloide) o alterazioni liquorali specifiche (riduzione di beta-amiloide,
aumento di tau e phospho-tau)
!
MA mista
MA + evidenze cliniche e/o biologiche di altre patologie (cerebrovascolari, DLB).
!
MA preclinico
• Stadio asintomatico a rischio per MA: identificabile con la dimostrazione in
vivo di deposizione di beta-amiloide.
• Stadio di MA presintomatico: stadio che è valido solo per portatori di mutazioni
monogeniche specifiche per MA
!
Mild cognitive impairment (MCI)
MCI clinico senza evidenze clinico-biologiche di MA secondo I nuovi criteri di
ricerca
Dubois B 2010 Lancet Neurol
Criteri diagnostici per Demenza di Alzheimer
(NIA-AA WG*, 2011)
Demenza quando presenti sintomi cognitivi o comportamentali che:
1.Interferiscono con il funzionamento lavorativo e delle attività
quotidiane
+
2.Rappresenta un declino rispetto ad un precedente livello cognitivo
+
3. Non spiegato da delirio o disturbo psichiatrico
4. Alterazione cognitiva dimostrata (con anamnesi, test neuropsic.)
5.Il disturbo cognitivo o comportamentale interessa almeno 2 domini
cognitivi con:
a. Disturbo di memoria
b. Disturbo funzioni esecutive (alterazione di giudizio, di ragionamento e
risoluzione di problemi)
c. Disturbo visuospaziale (difficoltà a riconescere facce o oggetti comuni)
d. Disturbo del linguaggio (leggere, scrivere, parlare), impoverimento del liguaggio
e. Cambio di personalità e comportamento (fluttuazioni dell’umore, agitazione,
apatia, rutiro sociale, perdita degli interessi, comportamento ossessivocompulsivo, atteggiamento socialmente sconveniente)
National Institute on Aging-Alzheimer’s
Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease
McKhann GM, Alzheimer & Dementia, 2011
Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer
(Criteri diagnostici per MA del NIA-AA WG, 2011)
Demenza MA probabile: Core clinical criteria
Rispetta i criteri di demenza indicati precedentementie;
inoltre devono essere presenti:
A. Esordio insidioso con insorgenza graduale dei sintomi (messi-anni)
B. Evidenza di deterioramento cognitivo progressivo
C. L’iniziale o prevalente deterioramento ha almeno una delle seguenti
caratteristiche:
a. Presentazione amnestica + coinvolgimento di altro dominio cognitivo
b. Presentazione non amnestica:
-Presentazione con alterazione del linguaggio +
coinvolgimento di altro dominio.
-Presentazione visuospaziale (agnosia, difficoltà
riconoscimento dei volti, alessia) + coinvolgimento di altro
dominio cognitivo
-Disfunzione esecutiva: sono preponderanti I deficit di
ragionamento, giudizio e risoluzione di problemi +
coinvolgimento di altro dominio cognitivo
D. Assenza di storia di stroke in relazione temporale con la demenza o la presenza
di estesi segni di encefalopatia vascolare cronica, assenza di patologie degenerative
del SNC (criteri clinici di Demenza con corpi di Lewy e demenza fronto-temporale)
McKhann GM, Alzheimer & Dementia, 2011
Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer
(Criteri diagnostici per MA del NIA-AA WG, 2011)
Demenza MA “più che” probabile:
!
1)Dimostrazione di mutazioni causative (APP, PSEN1 e PSEN2) [N.B.
presenza dell’ omozigosi E4 non è ritenuta sufficiente]
2)Dimostrazione di un progressivo declino cognitivo nel tempo con
strumenti specifici (Test Neuropsicologici)
Criteri diagnostici per Malattia di Alzheimer
(Criteri diagnostici per MA del NIA-AA WG, 2011)
Per la diagnosi di MA probabile, in presentazioni clinicamente atipiche, sono di
supporto:
-RM encefalo (atrofia prevalente a livello temporale mesiale, laterale e basale, e
corteccia parietale laterale)
-PET con FDG (ipometabolismo della corteccia temporo-parietale)
-PET con tracciante per amiloide
-Dosaggio liquorale di beta amiloide, proteina tau totale e tau-fosforilata
(aumento della tau e tau fosforilata, riduzione della beta-amiloide)
McKhann GM, Alzheimer & Dementia, 2011
Fattori di rischio per
Malattia di Alzheimer
!
!
!
!
!
!
!
Polimorfismi genetici con
aumento rischio MA:
-APOE
-SORL1
-MA giovanile nel 6%
-13% delle forme giovanili
riconoscono una
trasmissione autosomica
dominante (proteina
precursore amiloide,
presenilina 1 e 2)
Patterson C, CMAJ 2008; Barnes DE , Lancet Neurol
2011
Fattori di rischio genetico per MA
Bertram L, Handbook of Clinical Neurology 2008
Fattori di rischio genetico per MA
Mutazioni genetiche autosomiche dominanti del gene APP,
presenilina 1 e 2 (componenti del complesso γ-secretasi)
incrementano l’amiloidogenesi
Patterson C, CMAJ 2008
Quadro clinico
Declino cognitivo
!
Disturbi del
Comportamento
!
* Perdita di memoria
* Disorientamento
temporale e spaziale
* Afasia
* Aprassia
* Agnosia
* Difficoltà delle
funzioni esecutive
* Oscillazioni dell’umore
Demenza
Compromissione
funzionale
!
* IADL
* ADL
* Alterazioni della personalità
* Psicosi
* Agitazione
* Wandering
* Sintomi neurovegetativi
Iter diagnostico
•
•
•
Esami di routine
– Anamnesi e obiettività generale e neurologica
– Indagini di laboratorio
• Emocromo, elettroliti, calcio, glucosio, funzionalità epatica e renale,
vitamina B12 e folati, sierologia per la lue
Indagini mirate
– Altre indagini di laboratorio
• Test HIV, radiografia del torace, esame urine, screening tossicologico
– Test neuropsicologici (test di screening, batteria estesa), valutazione
psicocomportamentale, valutazione dello stato funzionale
– Stadiazione di gravità della demenza (CDR)
– Neuroimaging
– Puntura lombare
Indagini specifiche
– SPECT
– Test genetici (genotipizzazione APOE, mutazioni APP e preseniline)
Indagini strumentali
• TC e/o RM cranio-encefalo risultano necessarie per
escludere lesioni strutturali
•ematoma sottodurale
•tumori
•idrocefalo normoteso
•lesioni ischemiche
• Ogni paziente con demenza deve eseguire in fase
diagnostica un’indagine di neuroimaging strutturale
Sistema Colinergico:
proiezioni su aree di interesse cognitivo
Corteccia parietale
Corteccia
frontale
Nucleo del setto
mediale
Nucleo basale
Meynert
Corteccia occipitale
Ippocampo
Strategie d’intervento sulla
trasmissione colinergica
Uso di inibitori
dell’acetilcolinesterasi
Sinapsi colinergica
Terminale nervoso
pre-sinaptico
AChEI
ACh
recettore N
recettore M
Acetilcolinesterasi
N = nicotinico
M = muscarinico
ACh = acetilcolina
ACh
Terminale nervoso
post-sinaptico
Aumentata disponibilità di ACh a livello sinaptico (AChE-inibizione)
Terapia colinergica
-Rivastigmina (compresse e cerotti)
!
-Donepezil (compresse)
!
-Galantamina (compresse)
Memantina nella MA moderata-grave
•
Memantina primo ed unico
farmaco antagonista del
recettore del glutammato
NMDA per la MA
!
•
Memantina riduce i livelli
elevati di glutammato sinaptico
preservando l’attivazione
fisiologica necessaria
all’apprendimento ed alla
memoria
!
•
Memantina è autorizzata per le
forme gravi e moderate della
MA
Memantine SmPC; Danysz et al 2000