Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia Disordini emorragici Prof. Giovanni Davì Disordini emorragici difetto dei vasi (porpora vascolare) TROMBOCITOPENIA (diminuzione del numero delle piastrine) TROMBOCITOPATIA (alterata funzione piastrinica) alterata emocoagulazione aumento dell’attività fibrinolitica Inquadramento clinico del paziente emorragico 1. Analisi del tipo di emorragia 2. Raccolta accurata dell’anamnesi 3. Esame fisico generale 4. Indagini di laboratorio Tipo di emorragia Piastrine importanti nell’arresto del sanguinamento da piccoli vasi (petecchie, porpora, gengivorragie gengivorragie… …), coagulazione essenziale per l’arresto di emorragie da vasi più grandi (ecchimosi > 6 cm, emorragie muscolari, ematomi profondi, emartri) emartri).. L’emorragia da difetto piastrinico si arresta con la pressione locale mentre quella dovuta a coagulopatia risponde scarsamente ad essa essa.. Le alterazioni del fattore vascolare provocano solitamente emorragie in sedi preferenziali tendenti alla recidiva (epistassi giovanile recidivante, emorragie in sedi di malformazione vascolare nella teleangiectasia ereditaria) . Talvolta le lesioni vascolari possono essere diffuse su ampie zone di cute, come nelle vasculiti non piastrinopeniche piastrinopeniche.. Principali manifestazioni emorragiche glossario • Petecchie Petecchie:: piccole macchie rosse della grandezza di una capocchia di spillo, dovute a fuoriuscita di sangue dai vasi per alterazione della loro permeabilità.. Sono generalmente raggruppate e si presentano in pazienti permeabilità con trombocitopenia o trombocitopatia trombocitopatia.. • Porpora Porpora:: petecchie molto numerose con tendenza a confluire in macchie più grandi grandi.. • Ecchimosi Ecchimosi:: spandimento di sangue fuoriuscito dai vasi in seguito a trauma.. Frequenti in pazienti con disordini piastrinici o vascolari trauma vascolari.. Principali manifestazioni emorragiche glossario • Ematoma Ematoma:: ecchimosi estesa che infiltra il tessuto sottocutaneo o muscolare con discromie e deformazioni.. deformazioni Non scompare con la compressione.. Può essere associato a difetto coagulativo nella emofilia, in compressione corso di leucemia, iperfibrinolisi, eccessiva somministrazione di anticoagulanti orali orali.. • Teleangiectasie, Angiomi:: Angiomi dovuti a malformazioni vascolari che determinano la comparsa di macchie rosse rosse.. Sono legati a presenza di sangue in vasi dilatati e scompaiono con la pressione pressione.. • Emartro Emartro:: emorragia intrarticolare tipica di gravi coagulopatie come l’emofilia.. l’emofilia • Ematuria Ematuria:: presenza di sangue nelle urine, può essere espressione di lesioni locali (calcolosi o carcinoma renale) o di gravi disordini coagulativi (emofilia, sovradosaggio di anticoagulanti orali) orali).. Anamnesi L’anamnesi familiare assume particolare valore per le modalità di trasmissione caratteristiche di alcune malattie (trasmissione legata al sesso della emofilia A e B, anche se 1/3 degli emofilici ha una storia familiare negativa).. negativa) L’anamnesi personale è fondamentale : • tempo di comparsa della manifestazione emorragica, per stabilire la natura congenita o acquisita del difetto (emorragie dal cordone ombelicale, alla caduta dei denti decidui dopo eventuale circoncisione circoncisione.. • storia dell’emorragia dell’emorragia:: precedenti epistassi, gengivorragie, sanguinamento da piccole punture, eccessive perdite mestruali, sanguinamento abnorme a seguito di estrazioni dentarie … Esame fisico generale • Ricerca di emorragie cutanee (petecchie, ecchimosi …) e profonde (ematomi sottofasciali, muscolari, emartri) emartri).. • Ricerca di segni di pregressi episodi emorragici articolari (deformità articolari di ginocchio, gomito …). • Ricerca di alterazioni vasali (teleangectasie delle dita o del cavo orale …). • Ricerca di segni di una eventuale malattia primitiva (emorragie secondarie).. secondarie) Indagini di laboratorio Consentono una prima diagnosi qualitativa del paziente emorragico e successivamente una precisazione quantitativa del difetto.. difetto Indagini di primo livello livello:: • Conta piastrinica • Tempo di protrombina • Tempo di tromboplastina parziale attivata • Tempo di emorragia Diagnosi differenziale fra malattie emorragiche congenite ed acquisite Malattie emorragiche congenite Età di insorgenza Sesso Quasi sempre pediatrica (ma emofilie lievi e von Willebrand anche in età adulta) Prevalenza maschile Anamnesi familiare Spesso, ma non obbligatoriamente positiva Sindrome emorragica Di tipo «plasmatico»: ematomi, epistassi, emorragie tubo digerente e app. genitogenito-urinario ecc. Emorragie post--chirurgiche post Altra patologia Nessuna associata o dominante Malattie emorragiche acquisite «Plasmatiche » «Piastriniche» Neonati e adulti Tutte le età Maschi e femmine Prevalenza femminile Negativa Negativa Di tipo «plasmatico»: ematomi, epistassi, emorragie tubo digerente. Non emartri Di tipo «piastrinico»: porpora, epistassi, gengivorragie, ematuria, metrorragie, ecc. Prematurità, epatopatie ostruzioni biliari, terapia anticoagulante Nessuna, oppure - collagenopatie e malattie autoimmuni - ematopatie - aplasie midollari - farmaci Classificazione patogenetica delle porpore centrale (amegacariocitica) o da difetto di produzione midollare piastrinopenica da esaltata distruzione periferica (megacariocitica) Porpora da consumo da difetto intrinseco piastrinico (piastrino(piastrinopoiesi inefficace) da fattore antipiastrinico da sequestro (da alterata distribuzione) da piastrinopatia non piastrinopenica da piastrinemia da difetto vascolare malattia di von Willebrand sindrome di BernardBernard-Soulier tromboastenia di Glanzmann aspirin--like disease aspirin storage pool disease Caratteristiche principali delle porpore Porpora piastrinopenica - tempo di sanguinamento allungato (Ivy > 6 min.) - conta piastrinica <140.000/mm3 - prove di funzionalità piastrinica normali o, più frequentemente, alterate ben rappresentati ( piastrinopenie da alterata distribuzione o da ridotta permanenza delle - megacariociti piastrine in circolo) scarsi (piastrinopenie arigenerative) - prove di esplorazione del fattore vascolare normali o alterate Caratteristiche principali delle porpore Porpora da alterazione funzionale delle piastrine - tempo di emorragia - conta piastrinica = (o lievemente ) - funzionalità piastrinica alterata con comportamento diverso a seconda del tipo di difetto funzionale - megacariociti di solito normali (tranne che in singole forme) - talvolta chiare alterazioni morfologiche delle piastrine - prove di esplorazione del fattore vascolare di solito normali Caratteristiche principali delle porpore Porpora vascolare - tempo di emorragia di solito normale ( talvolta lievemente allungato) - conta piastrinica di solito normale - prove di funzionalità piastrinica di solito normali (ad eccezione della malattia di von Willebrand) - prove di esplorazione del fattore vascolare alterate Difetti vascolari Caratteristiche:: Caratteristiche • soffusioni emorragiche • emorragie spontanee Patogenesi:: Patogenesi Difetto legato a modificazione della struttura dei vasi o ad alterazioni vasali legate a processi infiammatori e a disordini immunologici o, infine, ad alterazione del connettivo perivasale Quadro clinico clinico:: Emorragie non gravi, cutanee, solitamente insorgenti subito dopo il trauma Laboratorio:: Laboratorio Tests di screening lievemente o per nulla alterati Difetti vascolari ereditari Teleangiectasia emorragica ereditaria • autosomica dominante, rara • vasi sanguigni abnormemente dilatati per alterazione del connettivo subendoteliale • comparsa teleangiectasie generalmente in età adulta (sedi più frequenti:: viso, mani, piedi, mucose del naso e della bocca) frequenti • manifestazione clinica più frequente frequente:: epistassi • eventuale anemia sideropenica da stillicidio cronico Altri: sindrome di EhlersEhlers-Danlos osteogenesi imperfetta pseudoxantoma elastico Difetti vascolari acquisiti Porpora semplice • benigna, frequente in giovani donne in età fertile • causa sconosciuta, comunque legata ad aumentata fragilità dei vasi cutanei • comparsa di ecchimosi circoscritte, spontanea o in seguito a trauma Porpora senile • Tipica degli anziani • Sedi più frequenti frequenti:: superficie estensoria degli avambracci, mani • Cute anelastica, sottile nelle sedi colpite, con marcata atrofia del collageno Difetti vascolari acquisiti Infezioni e farmaci • Infezioni Infezioni:: da formazione di microtrombi e da alterazioni dell’endotelio vasale causate da tossine batteriche circolanti circolanti;; eventuale coesistenza di CID CID.. Occasionalmente, soprattutto nei bambini, la porpora può essere la prima manifestazione di un’infezione latente latente.. • Farmaci Farmaci:: la porpora generalmente scompare a pochi giorni dalla sospensione del farmaco e ricompare ad ogni sua nuova assunzione.. Alcuni farmaci responsabili di porpora vascolare assunzione possono causare anche porpora trombocitopenica trombocitopenica.. Difetti vascolari acquisiti Sindrome di Schönlein Schönlein--Henoch • Patogenesi Patogenesi:: reazione di ipersensibilità con infiammazione acuta diffusa dei capillari e delle arteriole arteriole,, aumento della permeabilità vasale, essudazione e stravasi emorragici emorragici.. • Cause Cause:: infezioni delle prime vie aeree (streptococco emolitici gruppo A), farmaci, eziologia sconosciuta sconosciuta.. • Manifestazioni cliniche cliniche:: comparsa improvvisa a poussée di macule emorragiche e porpora (bilaterali e simmetriche su natiche, gomiti, superfici estensorie di gambe, ginocchia, piedi) dolori articolari e gastrointestinali, ematuria ematuria.. Difetti vascolari acquisiti Scorbuto • Causa Causa:: carenza di vitamina C, indispensabile per la normale sintesi del collageno collageno.. • Manifestazioni perifollicolari), cliniche:: cliniche più ecchimosi frequenti su e gambe petecchie e zone (spesso soggette a traumatismi.. traumatismi Malattia di Cushing • Cause Cause:: ipersecrezione di ormoni corticosteroidei o a trattamento prolungato con dosi elevate di cortisonici, con conseguente perdita del tessuto sottocutaneo di sostegno sostegno.. • Manifestazioni cliniche cliniche:: ecchimosi, petecchie e porpora su tutto il corpo Maturazione dei megarociti 2 4 8 16 Proliferazione Maturazione 8 16 8 8 Immissione in circolo 16 16 Trombopoietina Trombopoietina aumenta il numero aumenta l’entità della maturazione citoplasmatica produzione di piastrine Livelli circolanti di piastrine e trombopoietina in diverse patologie ematologiche Piastrine Soggetti sani Trombopoietina = = Trombocitosi reattiva Trombocitopenia post--chemioterapia post Anemia aplastica Trombocitopenia autoimmune = Leucemia mieloide cronica Trombocitemia essenziale Leucemia mieloide acuta Megacariocitopoiesi Fattori TPO ILIL-1alpha ILIL-3 ILIL-6 GG-CSF GMGM-CSF SCF LIF proliferativi Fattori TPO EPO ILIL-3 ILIL-6 ILIL-11 maturativi Fattori di inibizione TGF--beta IFN PF4 TGF Fattori di inibizione PF4 cellula staminale progenitore multipotente SCF TPO progenitore megacariocitario megacariocita immaturo SCF, ILIL-1, Flt--3, ILFlt IL-3, IL--6, ILIL IL-11, G-CSF, TPO megacariocita maturo IL--6; ILIL IL-11, TPO TPO Rappresentazione schematica della differenziazione megacariocitaria megacariocitaria.. Sono indicate le citochine emopoietiche responsabili della regalazione ai diversi livelli livelli.. Cinetica delle piastrine 20%nella milza sopravvivenza : 88-10 giorni 80%in circolo Produzione: 4 giorni Fase piastrinica dell’emostasi 1) Adesione e aggregazione primaria 2) Reazione di rilascio (ADP, amine vasoattive, etc) etc).. e di disponibilità del FP3 3) Formazione dell’aggregato secondario 4) Contrazione piastrinica (retrazione) 5) Stabilizzazione dell’aggregato (trombo piastrinico) Screening on platelet abnormalities bleeding time normal prolonged platelet count platelet count increased thrombocytosis normal increased thrombo-no abnormalities thrombo cythaemia normal thrombocytopathy von Willebrand Disease vasopathy decreased thrombothrombocytopenia thrombocyto-thrombocyto pathy Cause di trombocitopenia 1. mancata produzione Cellule staminali 2. ridotta sopravvivenza Megacariociti 3. aumentato sequestro Milza 1. Difetto di produzione Una diminuita produzione di piastrine può essere legata ad un numero ridotto di magacariociti o ad una minore produzione di piastrine in presenza di un numero normale di megacariociti 1. Difetto di produzione Trombocitopoiesi inefficace Diminuita quantità di megacariociti A. B. cellule staminali megacariociti Diminuzione del numero di megacariociti nel midollo midollo.. megacariociti piastrine Diminuzione del numero delle piastrine in circolo, associata ad un numero normale di megacariociti.. megacariociti 2. Aumentata distruzione a) Meccanismo immune b) Aggregazione piastrinica da trombina (trombosi intravasale) c) Altre forme di danneggiamento Se lo stimolo alla distruzione piastrinica è modesto ed in grado di determinare solo una lieve riduzione della sopravvivenza piastrinica, la conta risulta approssimativamente normale in quanto i meccanismi di compenso midollare sono sufficienti a bilanciare la perdita Porpore piastrinopeniche periferiche 1. Da aumentata distruzione a) meccanismo immunologico b) meccanismo non immunologico 2. Da abnorme distribuzione a) aumentato sequestro splenico (splenomegalie) b) in corso di anestesia ipotermica 3. Da emodiluizione trasfusioni massive 4. Da perdita emorragie imponenti Porpore piastrinopeniche periferiche 1. Da aumentata distruzione a) meccanismo immunologico - porpora piastrinopenica acuta e cronica - piastrinopenie da farmaci - porpore piastrinopeniche congenite - piastrinopenia postpost-trasfusionale - piastrinopenie in corso di malattie autoimmuni e di altre malattie b) maccanismo non immunologico - da coagulazione intravascolare - porpora trombotica trombocitopenica - in corso di malattie infettive - piastrinopenia in corso di varie condizioni (somministrazione di ristocetina, protesi valvolari, circolazione extra corporea, uremia etc.) Porpore piastrinopeniche immunologiche congenite da autoanticorpi acquisite porpora piastrinopenica ereditaria ? piastrinopenie da passaggio di autoanticorpi materni porpora trombocitopenica idiopatica cronica sindrome di Evans lupus eritematoso ed altre condizioni con autoanticorpi autoanticorpi indotti da farmaci congenite incompatibilità maternomaterno-fetale (porpora isoiso-immune) acquisite porpora postpost-trasfusionale da isoanticorpi da farmaci da anticorpi allergici in corso di malattie con formazione di immunocomplessi (vaccinazioni, malattie infettive, allergie etc.) Trombocitopenie neonatali: quadro sinottico • Trombocitopenie ereditarie iporigenerative • Trombocitopenie ereditarie iperrigenerative • Infezioni batteriche (sifilide, sepsi), protozoarie (toxoplasmosi), virali (rosolia,CMV) fetali • Leucemie ed aplasie midollari congenite • Megaloblastosi congenita o da deficienza materna di Vit. B12 o acido folico • Porpora trombocitopenica idiopatica connatale • Trombocitopenia da farmaci o da tossici • Passaggio transplacentare di anticorpi in corso di trombocitopenia materna immunologica • Malattia embolica del neonato • Incompatibilità piastrinica maternomaterno-fetale • Trombocitopenia del prematuro • Sindrome di KasabachKasabach-Merritt • Trombocitopenia da trombosi delle vene renali Trombocitopenie ereditarie Forme iporigenerative, per diminuita trombocitopoiesi 1. Da trombocitopoiesi insufficiente – Ipoplasie megacariocitiche isolate – Ipoplasie megacariocitiche in corso di: - m. di AlbersAlbers-Shönberg - m. di NiemannNiemann-Pick, m. di Gaucher, altre tesaurismosi - m. di Fanconi e forme assimilabili - displasia congenita con assenza del radio 2. Da trombocitopoiesi inefficace – Deficienza congenita di trombopoietina – Anomalia di MayMay-Hegglin – Anemia perniciosa congenita e forme assimilabili – Altre trombocitopenie ereditarie Trombocitopenie ereditarie Forme iperrigenerative, per esaltata trombocitolisi 1. Da difetto piastrinico intrinseco – s. di WiskottWiskott-Aldrich e forme assimilabili – altre trombocitopatie trombocitopeniche ad alta ereditarietà autosomica 2. Da difetto piastrinico estrinseco – di origine immunologica – di origine non immunologica Classificazione patogenica delle trombocitopenie Trombocitopenie iperrigenerative (o centrali, da diminuita produzione di piastrine) 1) Ipomegacariocitiche (trombocitopoiesi insufficiente): – aplasie megacariocitiche (isolate o combinate) – aplasie midollari acquisite e stati mieloftisici 2) Megacariocitiche (trombocitopoiesi inefficace) – trombocitopenie congenite da trombopoiesi inefficace (alcune trombocitopenie ereditarie, isolate o associate a trombocitopatia) – pancitopenie megaloblastiche – stati preleucemici e m. di Di Guglielmo Classificazione patogenetica delle trombocitopenie Trombocitopenie iperrigenerative (o periferiche, da esaltata trombocitolisi) 1) Da causa intracorpuscolare intracorpuscolare:: – trombocitopenie trombocitolitiche ereditarie da difetto intriseco 2) Da causa extracorpuscolare extracorpuscolare:: a) da aumentata distruzione distruzione:: – trombocitopenie trombocitolitiche ereditarie da difetto estrinseco – circolazione extracorporea – lesione diretta di natura tossi tossi--infettiva – interazione antigene antigene--anticorpo anticorpo:: - eteroimmune (adsorbimento di complessi immuni anti anti--infettivi o antifarmaco) - isoimmune (neonatale, trasfusionale) - autoimmune (idiopatica, secondaria) Classificazione patogenetica delle trombocitopenie Trombocitopenie iperrigenerative (o periferiche, da esaltata trombocitolisi) 2) Da causa extracorpuscolare: b) da aumentata utilizzazione: – a livello di superfici estranee – a livello di alterazioni endoteliali o di letti vascolari anomali – da coagulazione intravascolare disseminata c) da sequestro o emodiluizione – iperslepenismo – emorragie profuse – trasfusione massiva Cause più frequenti di piastrinopenia nel bambino • leucemia acuta • anemia aplastica • porpora trombocitopenica idiopatica acuta (post (post--infettiva) • piastrinopenie da coagulazione intravascolare sepsi meningococcica infezioni batteriche non meningococciche infezioni virali e da rickettsie purpura fulminans sindrome di Kasabach Kasabach--Merritt • sindrome emolitico emolitico--uremica • piastrinopenie eredo eredo--familiari sindrome di Wiskott Wiskott--Aldrich sindrome di Fanconi anomalia di May May--Hegglin altre forme di piastrinopenia ereditaria • piastrinopenie da cause diverse da cardiopatie cianotiche da splenomegalia Cause più frequenti di piastrinopenia nell’adulto • infiltrazione midollare (leucemie, neoplasie, etc.) • anemia aplastica • porpora trombocitopenica idiopatica cronica • piastrinopenie da farmaci e da tossici • piastrinopenie da splenomagalia • piastrinopenie da coagulazione intravascolare • piastrinopenie in corso di malattie infettive • piastrinopenia da alcoolismo • piastrinopenia in corso di lupus sistematico • porpora trombotica trombocitopenica • sindrome emoliticoemolitico-uremica • piastrinopenie postpost-trasfusionali • piastrinopenie carenziali Classificazione etiologica delle piastrinopenie Primarie 1) Porpora trombocitopenica idiopatica 2) Piastrinopenie ereditarie recessive legate al cromosoma X (Wiskott(Wiskott-Aldrich) autosomiche dominanti(Maydominanti(May-Hegglin) 3) Forme non classificate Secondarie 1) Da agenti chimici o fisici 2) Da malattie ematologiche (aplasia midollare, leucemie, infiltrazioni metastatiche del midollo, mieloma, mielofibrosi) carenza di vitamina B12 o di acido folico gravi carenze di ferro anemie emolitiche (carenza G6PDH; A.E. microangiopatica; A.E autoimmuni, da protesi valvolari) 3) Da splenomegalia (congestizia, infiltrativa, infettiva, neoplastica) 4) Da infezioni (virali, batteriche, da rickettsie, micotiche) 5) In corso di varie condizioni (isoimmunizzazione dopo trasfusioni o incompatibilità maternomaterno-fetali, malattie epatiche, uremia, CID acuta o cronica) Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 1. Da deficiente piastrinopoiesi a) ipoplasia megacariocitica agenti chimici e fisici aplasia midollare primitiva processi mieloaplastici (settici, virali) b) piastrinopoiesi inefficace carenza di vitamina B12 o di acido folico alcune forme ereditarie e acquisite c) alterazioni dei fattori di controllo carenza di trombopoietina? Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 2. Da accelerata distruzione e da aumentato consumo A) per meccanismo immunologico 1) autoanticorpi • porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) • porpora da farmaci • LES • anemie emolitiche primitive o secondarie 2) isoanticorpi • post post--trasfusionale • incompatibilità maternomaterno-fetale 3) altri processi immunologici (allergia, complessi immuni, reazioni anafilattiche) B) per meccanismi non immunologici 1) CID 2) processi microangiopatici - protesi valvolare - porpora trombotica trombocitopenica 3) varie - infezioni, trafusioni massive - circolazione extracorporea, alcune forme ereditarie Classificazione patogenetica delle piastrinopenie 3.Da alterata distribuzione 1) splenomegalie 2) anestesia in ipotermia Classificazione delle piastrinopenie 1. Piastrinopenia da ridotta o difettosa produzione piastrinica a) ereditarie e congenite - sindrome di Fanconi - piastrinopenia con assenza del radio (TAR) - piastrinopenie ereditarie (trasmesse in modo gonosomico, autosomico dominante o autosomico recessivo) b) acquisite - anemia aplastica - infiltrazione midollare (carcinoma, leucemia, mielofibrosi, tubercolosi, ecc.) - radiazioni ionizzanti, farmaci mielotossici - aplasia megacariocitaria - infezioni virali (rosolia, parotite, ecc.) - farmaci o sostanze ad azione specifica sulla produzione piastrinica (alcool, diuretici tiazidici) - difetti nutrizionali (vit. B12, acido folico, ferro) Classificazione delle piastrinopenie 2. Piastrinopenia da iperdistruzione periferica su base non immune - porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emoliticoemolitico -uremica - emangiomi - farmaco indotte - veleno di serpente - sindrome da insufficenza respiratoria acuta (ARDS) - turbolenza circolatoria (by(by-pass cardiopolmonare, stenosi aortica severa, ecc.) Classificazione delle piastrinopenie 3. Piastrinopenia da iperdistruzione periferica su base immune - porpora trombocitopenica idiopatica - infezione da HIV - piastrinopenia ciclica - farmaco farmaco--indotta - eparino eparino--indotta - porpora postpost-trasfusionale Classificazione delle piastrinopenie 4. Piastrinopenia da sequestro - ipersplenismo - ipotermia 5. Piastrinopenia da emodiluizione: conseguente ad abbondante supporto trasfusionale con globuli rossi concentrati 6. Pseudopiastrinopenia Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza Turnover piastrinica piastrinico I Gruppo Fortemente ridotti Ridotta Aplasie midollari congenite:: sindrome di produzione di congenite megacariociti Fanconi, piastrinopenia con assenza di radio (TAR) Acquisite: idiopatiche e secondarie (qgenti fisici, chimici, infettivi, ecc.) Neoplasie midollari (LAM, LAL, mieloma, LLC, ecc.) Infiltrazione neoplastica del midollo (linfomi, carcinomi, ecc.) Normale Ridotto Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza Turnover piastrinica piastrinico II Gruppo Ridotta produzione di piastrine Deficit di vit. B12, acido folico Sindromi preleucemiche (anemie diseritropoietiche, ecc.) Piastrinopenie familiari Sindrome di WiskottWiskottAldrich Normali o aumentati Normale o lievemente ridotta Ridotto Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza Turnover piastrinica piastrinico III Gruppo Aumentata distruzione delle piastrine • Porpora Cause extracor-- trombocitopenica extracor puscolari idiopatica o m. Werlhof • alloanticorpi farmaci e infezioni • collagenopatie • anemie emolitiche autoimmuni • malattie linfoproliferative Aumentati Fortemente ridotta Aumentato (ma anche normale o ridotto) Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza Turnover piastrinica piastrinico IV Gruppo Aumentato consumo di piastrine Coagulazione intravasale Aumentati disseminata (CID) Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) Sindrome uremicouremicoemolitica di Gasser Ridotta Aumentato Classificazione delle piastrinopenie Megacariociti Sopravvivenza Turnover piastrinica piastrinico Normale Normale o V Gruppo Marginazione delle Splenomegalia Normali o piastrine aumentati Emangiomi giganti Emangiomi diffusi aumentato Porpore trombocitopeniche immunologiche P.T. idiopatica (m. di Werlhof) P.T. associata a malattie autoimmuni - Anemia emolitica autoimmune (Fisher(Fisher-Evans) - Collagenopatie (LES) P. T. associata a malattie linfoproliferative - Leucemia linfatica cronica - Linfomi Hodgkin e non Hodgkin - Paraproteinemia P.T. da farmaci - Clorotiazide - Chinino - Chinidina ... P.T. da alloanticorpi - Immunizzazionze maternomaterno-fetale - Trasfusioni Caratteristiche cliniche della piastrinopenia immunologica (ATP) Piastrine N. (x 109/L) > 50 Sintomi _ Esame obbiettivo _ 30--50 30 Ecchimosi postpost-traumatiche Ecchimosi nelle sede dei traumi 10--30 10 Ecchimosi spontanee, menorragia Porpora generalizzata, prevalente agli arti < 10 Ecchimosi spontanee, emorragie mucose, rischio di emorragia cerebrale Porpora generalizzata, epistassi, emorragia gastrointestinale e genitogenitourinaria, alterazione del sistema nervoso centrale Caratteri per la diagnosi di piastrinopenia immunologica 1. Ridotta sopravvivenza piastrinica * 2. Aumento dei megacariociti midollari 3. Presenza di anticorpi antipiastrine * 4. Esclusione di altre cause di piastrinopenia 5. Assenza di splenomegalia palpabile 6. Risposta al trattamento (corticosteroidi, splenectomia, lg e.v.) * non indispensabile per la diagnosi; utile in casi particolari Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) acuta Più frequente nei bambini (85 85% % dei casi) particolarmente al di sotto degli otto anni.. anni Caratteristica l’insorgenza (80 % dei casi) dopo un’infezione acuta batterica (soprattutto a carico delle prime vie aeree) o virale (più frequentemente rosolia, morbillo, varicella) varicella);; più raramente fa seguito ad alcune vaccinazioni vaccinazioni.. Osservata un’incidenza stagionale della malattia (più frequente in primavera) probabilmente in rapporto con l’andamento stagionale delle infezioni scatenanti.. scatenanti Intervallo fra l’insorgenza della porpora e la precedente infezione infezione:: 1-2 settimane.. settimane Tale periodo di latenza consente di differenziare la PTI acuta dalle piastrinopenie che possono accompagnare la fase acuta viremica di molte infezioni.. infezioni PTI acuta Diagnosi 1. Inizio improvviso della porpora con estrema frequenza in pazienti con infezione recente 2. Grave piastrinopenia inferiore a 20.000 p/mm3 con = o n° di megacariociti 3. Riduzione del tempo di sopravvivenza delle piastrine 4. Guarigione spontanea in 2 settimane - 4 mesi Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) cronica La PTI cronica è più frequente negli adulti ed ha una chiara predilezione per il sesso femminile con un rapporto di 2- 4 a 1. Si può ritenere tuttavia che la frequenza sia più alta perché molti individui hanno un numero di piastrine < 150 150..000 000/mm /mm3 (e pertanto con il 95 95% % di probabilità di essere anormali), ma ignorano la propria malattia perché non hanno mai avuto manifestazioni emorragiche emorragiche,, che compaiono soltanto con conta piastrinica < 30 30..000 000--50 50..000 000/mm /mm3 . Vi sono infine soggetti con stato piastrinolitico compensato, cioè non piastrinopenici, ma nei quali la sopravvivenza piastrinica è ridotta.. ridotta Porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) cronica Diagnosi 1. Esclusione di ogni forma di piastrinopenia secondaria secondaria.. Il mancato ritorno alla normalità del numero delle piastrine dopo 7-10 giorni in un paziente senza lesioni epatiche o renali e che non sia stato trattato con sali d’oro consente di escludere una piastrinopenia da farmaci farmaci.. Accurate ricerche devono essere rivolte ad accertare l’esistenza di un LES, di un linfoma, della tubercolosi e della sarcoidosi sarcoidosi.. 2. Accertamento di una ridotta sopravvivenza piastrinica piastrinica,, la quale può coesistere anche con un normale numero di piastrine (stato piastrinolitico compensato).. Una utile spia di un’aumentata produzione piastrinica è data compensato) dall’aumento dei megacariociti megacariociti.. 3. Aumentato numero dei megacariociti midollari midollari.. 4. Presenza di anticorpi antipiastrine in assenza di precedenti numerose trasfusioni di sangue o di piastrine piastrine.. Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome di Moschowitz Manifestazioni cliniche Affezione ad andamento fatale, caratterizzata da febbre, anemia emolitica, piastrinopenia con o senza porpora e segni di interessamento del SNC SNC.. Ha spesso un andamento sub sub--cronico, e può insorgere in soggetti apparentemente sani oppure già sofferenti di altre affezioni (ipertensione, vasculiti, artrite reumatoide, sindrome uremico uremico--emolitica) emolitica).. Può esordire acutamente con la manifestazione purpurica, di solito modesta, febbre, grave prostrazione, obnubimamento del sensorio, e segni fugaci di diffuso interessamento neurologico centrale centrale.. Frequenti subittero o ittero discreto, modesta tumefazione splenica e manifestazioni petecchiali petecchiali-ecchimotiche diffuse diffuse.. Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome di Moschowitz Indagini di laboratorio • piastrinopenia (piastrine di solito < 50 50..000 000/mm /mm3 ) e anemia discreta discreta.. La piastrinopenia è data da un aumentato consumo, la sopravvivenza delle piastrine è notevolmente ridotta e la durata di vita media delle piastrine può essere anche solo di un’ora un’ora.. Particolarmente caratteristica è la presenza sullo striscio periferico di numerosi sferociti, di emazie a elmetto e di emazie frammentate o schistociti (anemia emolitica microangiopatica) microangiopatica).. • tempo di sanguinamento microvascolare.. microvascolare Lo studio allungato della per la coagulazione piastrinopenia;; piastrinopenia mostra fragilità l’esistenza di coagulazione intravascolare latente latente.. • progressiva compromissione dela funzione renale che evolve verso l’insufficenza.. l’insufficenza Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) o sindrome di Moschowitz Etiopatogenesi 1. Frequente associazione con altre malattie (LES, glomerulonefrite, ipertensione maligna, anemia emolitica autoimmune, vasculiti) vasculiti).. 2. Decorso di solito breve, ma può essere anche prolungato prolungato.. 3. Stretti rapporti con la sindrome uremico uremico--emolitica (SUE) sia sul piano morfologico che sul piano clinico clinico.. Anche nella SUE può aversi oltre all’esaltato consumo di piastrine una vera e propria sindrome da coagulazione intravascolare.. L’elemento caratteristico della PTT è la vasculite diffusa che intravascolare potrebbe riconoscere etiologie diverse e complicarsi per il grave danno endoteliale con la formazione di trombi arteriolo arteriolo--capillari prevalentemente formati da piastrine piastrine.. Questo può spiegare l’esaltato consumo piastrinico e la piastrinopenia.. In alcuni casi insorge una vera e propria sindrome da piastrinopenia coagulazione intravascolare, come è dimostrato dall’aumentato turnover del fibrinogeno.. fibrinogeno Eventi clinici associati alla piastrinopenia da eparina (HIT) • Anomalie della conta piastrinica - Piastrinopenia - Riduzione del numero della piastrine di almeno il 40% (dal 5° 5° giorno di somministrazione di eparina) • Complicanze trombotiche venose - Trombosi venose profonde (prossimali degli arti inferiori); possono progredire verso la “flegmasia cerulea dolens” o la gangrena - Embolia polmonare - Infarto emorragico surrenale (verosimilmente secondario alla trombosi della vena surrenalica) - Trombosi venosa cerebrale • Trombosi arteriose - Trombosi periferiche - Ischemia cerebrale - Infarto miocardico - Trombosi aortica - Trombosi dell’arteria renale - Occlusioni dell’innesto vascolare • Reazioni cutenee - Placche eritematose - Necrosi cutanea Profilassi e trattamento delle trombosi nei pazienti con piastrinopenia da eparina (HIT) • Profilassi - Danaparoid Danaparoid:: 750 unità antianti-Xa x 2 o 3/die s.c. • Terapia - Danaparoid: * dose carico: 2.250 unità in bolo e.v., seguito da 400 unità/h, poi * mantenimento: 150150-200 unità/ora (range terapeutico: 0.50.5-0.8 unità/ml); oppure - Irudina ricombinante: ricombinante: * dose carico: 0.4 mg/kg in bolo, seguito da * mantenimento: 0.15 mg/kg/ora in infusione (range terapeutico: aPTT 1.51.5 -3.0 volte il valore di base) Provvedimenti antiemorragici generali in pazienti con piastrinopenia - Diagnosi rapida e controllo delle infezioni - Evitare manovre invasive non necessarie - Evitare farmaci interferenti con la funzione piastrinica (es (es.. aspirina) - Considerare farmaci antifibrinolitici (es (es.. emorragie mucose) - Diagnosi rapida di alloimmunizzazione e ricerca di donatori isocompatibili - Estrogeni per il controllo delle mestruazioni in donne in età fertile - Diagnosi rapida e trattamento di coagulopatie associate (es (es.. carenza di vit vit.. K; acido retinoico nella coagulopatia della leucemia acuta promielocitica) - Prevenzione e trattamento dell’insufficenza renale - Trasfusioni di globuli rossi quando Hb< Hb<8 8.0 g/dl Trombocitopenia cronica autoimmune A. IDIOPATICA B. SECONDARIA: - Lupus Eritematosus - Malattia di Hodgkin - Leucemia linfoide cronica La trombocitopenia cronica autoimmune è generalmente idiopatica e nella maggior parte dei casi non si accompagna ad altra patologia patologia.. Si osserva comunque anche in associazione ad alcune malattie come il lupus eritematoso sistematico, il linfoma di Hodgkin e la leucemia linfoide cronica cronica.. Colpisce più frequentemente i giovani adutli, soprattutto le donne donne.. Nel corso di questa forma si ha la copmarsa in circolo di anticorpi contro strutture piastriniche piastriniche.. Questi anticorpi rivestono le piastrine del paziente paziente:: così modificate queste vengono poi disrutte dal sistema reticoloendoteliale reticoloendoteliale.. Le piastrine a cui hanno adeso un basso numero di anticorpi, vengono distrutte principalmente dalla milza, le altre dalle cellule de SRE sia del fegato che degli altri organi organi.. Piastrinopatie congenite ereditarie - Complessivamente non rare - Conta piastrinica = (o lievemente ) - Tempo di sanguinamento allungato - Funzionalità piastrinica alterata - Difetto piastrinico a livello della membrana o del sistema dei granuli endo endo--piastrinici - Prevalenza di porpora cutanea e di emorragie mucose Recettori piastrinici di membrana • E’ stato dimostato che diversi recettori della membrana piastrinica sono indispensabili per i processi di adesione e aggregazione piastrinica e per i successivi fenomeni di coagulazione coagulazione.. Con la cromatografia sono state isolate diverse glicoproteine di membrana.. E’ stato dimostrato che le glicoproteine che si separano membrana nelle frazioni Gpla e GPlb sono responsabili del legame con il fattore di von Willebrand Willebrand.. Nella sindrome di Bernrd Bernrd--Soulier si osserva un deficit di queste frazioni frazioni.. Recettori piastrinici di membrana • il disordine emocoagulativo è probabilemente legato all’alterazione del legame tra il fattore VIII e la superficie piastrinica.. Le frazioni glicoproteiche Iib e IIIa legano l’ADP piastrinica alla superficie piastrinica e sono assenti nella tromboastenia conconseguente deficit dell’aggregazione e allungamento del tempo di emorragia emorragia.. Si avrà cioè un’alterazione del processo emocoagulativo in seguito alla mancata disponibilità dei siti recettoriali.. recettoriali Alterata adesività piastrinica •Malattia di von Willebrand •Sindrome di BernardBernard-Soulier •Ipergammaglobuline Malattia di von Willebrand Nella malattia di von Willebrand è presente una alterazione qualitativa o quantitativa della frazione di von Willebrand del fattore VB III; III; viene pertanto inibito il legame tra le piastrine e il collegamento sottoendoteliale sottoendoteliale.. In realtà non si tratta di un disordine prorpio delle piastrine ma la diminuzione del fattore di von Willebrand ostacola la loro normale partecipazione al processo emostatico emostatico.. Sindrome di BernardBernard-Soulier Si osserva una anomalia della membrana piastrinica legata all’assenza della glicoproteina di membrana Ib che normalmente agisce da recettore per la frazione di von Willebrand del fattore VIII VIII.. Di conseguenza le piastrine non aderiscono al tessuto sottoendoteliale sottoendoteliale.. In soggetti con sindrome di Bernard Bernard--Soulier si osservano in circolo piastrine giganti incapaci di intervenire nel normale processo emocoagulativo.. emocoagulativo Piastrinopatie congenite ereditarie Sindrome di Bernard Bernard--Soulier Trasmissione:: AR Trasmissione Eziopatogenesi: carenza congenita del complesso glicoproteico Eziopatogenesi: Ib Ib -Ib Ib -V-IX che induce difetto di adesività piastrinica al subendotelio Sintomatologia: variabile, spesso presente dal’infanzia (porpora, Sintomatologia: emorragie mucose e d’organo) d’organo);; rari emartri emartri;; miglioramento con il progredire dell’età Laboratorio: BT ; MPV con modica piastrinopenia Laboratorio: piastrinopenia;; emivita piastrinica ; aggregazione in vitro assente a ristocetina, normale ad altri stimoli stimoli;; GP Ib o assente assente.. Terapia:: sostitutiva quando indicata Terapia Ipergammaglobulinemia Sono state descritte alterazioni dell’adesività piastrinica al tessuto sottoendoteliale in corso di ipergammaglobulinemie ipergammaglobulinemie.. Tali alterzioni sarebbero da imputare al rivestimento delle piastrine da parte delle immonoglobuline con conseguente ostacolo alla loro adesione alle strutture sottendoteliali sottendoteliali.. Difetto di aggregazione Deficit della aggregazione piastrinica in presenza di ADP possono osservarsi in una rara ma ben conosciuta malattia primitiva:: primitiva tromboastenia che lagata all’assenza di uno specifico recettore glicoproteico della superficie piastrinica che sembra responsabile dell’alterazione tra ADP e piastrine piastrine.. I soggetti con trmboastenia presentano importanti manifestazioni emorragiche (porpora, ecchimosi, e petecchie) petecchie).. Piastrinopatie congenite ereditarie Tromboastenia di Glanzmann Trasmissione:: AR Trasmissione Eziopatogenesi:: carenza congenita del complesso glicoproteico Eziopatogenesi Iib--IIIa che induce difetto di aggregazione piastrinica Iib Sintomatologia:: come nella sindrome di Bernard Soulier Sintomatologia Laboratorio:: BT ; piastrinopenia assente Laboratorio assente;; emivita piastrinica ; aggregazione in vitro assente a ADP, collagene, trombina, adrenalina;; GP Iib adrenalina Iib--IIIa o assenti assenti;; retrazione del coagulo assente assente.. Terapia:: come nella sindrome di Bernard Soulier Terapia Insufficiente liberazione dell’ADP e del TxA2 • Riduzione della quantità di adenosin--di adenosin di--fosfato (storage pool desease):: desease) diminuzione numerica dei granuli contenenti ADP (granuli densi) e mostrano una normale aggregazione in presenza di collageno, trombina e adrenalina adrenalina.. La malattia è a carattere familiare, il tempo di sanguinamento è allungato, le manifestazioni emorragiche possono essere più o meno gravi gravi.. Insufficiente liberazione dell’ADP e del TxA2 • Alterazione dei meccanismi di liberazione piastrinica piastrinica:: Quantità normali di ADP all’interno dei granuli che, tuttavia, non lo rilasciano in quantità sufficiente in risposta alla stimolazione del collageno o dell’adrenalina.. dell’adrenalina In molti casi è stata rilevata un’alterazione della sintesi prostaglandinica con conseguente deficit del mediatore della reazione di liberazione piastrinica, il TxA2 . Insufficiente liberazione dell’ADP e del TxA2 Quando la piastrine vengono sottoposte a stimolazione con collageno, trombina, adrenalina, viene attivato un enzima presente sulla loro superficie, la fosfolipasi A2 che distacca l’acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana membrana.. L’Acido arachidonico viene ossidato dalla ciclo ciclo--ossigenasi e endoperossidasi, PGG2 e PGH2. La PGH2 una volta convertita a trombossano A2 dalla trombossano--sintetasi, induce la liberazione di adenosindifosfato da trombossano parte dei granuli densi e determina l’aggregazione piastrinica anche independentemente dalla liberazione di ADP ADP.. Alterazione dell’attività coagulante piastrinica A seguito dell’aggregazione piastrinica in risposta a vari stimoli, si ha l’esposizione di specifici recettori molecolari di superficie, probabilmente per variazioni conformazionali della membrana membrana.. I fattori della coagulazione si legano a questi recettori dando così l’avvio alla cascata coagulativa coagulativa.. Se non avviene l’aggregazione piastrinica o se i recettori sono alterati è inibita l’interazione tra questi ultimi e le piastrine piastrine.. Difetti associati Alterazioni associate alla liberazione e dell’aggregazione piastrinica si manifestano con insufficienza renale, malattie mieloproliferative ed ipergammaglobulinemie ipergammaglobulinemie.. La piastrinopatia che compare nel corso di insufficienza ranale è reversibile con la dialisi ed è dovuta alla ritenzionedi un metabolita dell’acido guanidinsuccinico in grado di interferire con la funzionalità piastrinica piastrinica.. Sindromi emorragiche da inibitori acquisiti 1. Carenza ereditaria del fattore XIII - fisiopatologia - patogenesi - quadro clinico - diagnosi - terapia 2. Difetti acquisiti - diagnosi 1. Carenza congenite dei fattori del complesso protrombinico - carenza congenita del fattore II - carenza del fattore V - carenza combinata dei fattori V e VIII - carenza del fattore VII - carenza congenita dei fattori VII e VIII - carenza del fattore X 2. Carenze acquisite dei fattori del complesso protrombinico 1. Afibrinogenemia - malattia emorragica del neonato 2. Ipofibrinogenemia - malattie epatiche 3. Disfibrinogenemia congenita - carenza di vitamina K 4. Disfibrinogenemia acquisita - terapia Sindromi emorragiche da inibitori acquisiti 1. Difetto del fattore Hageman - fisiopatologia - quadro clinico - diagnosi 2. Difetti del fattore Fletcher - fisiopatologia - diagnosi 3. Difetto di chininogeno ad alto peso molecolare 4. Difetto del fattore Passovoy
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