Farmaci del sangue
Farmaci che influenzano la aggregazione
piastrinica e la coagulazione.
Farmaci che modificano
colesterolo e trigliceridi.
il
trasporto
di
Farmaci antiaggreganti
piastrinici
• Caratteristiche delle piastrine
• Fenomeno della aggregazione piastrinica
• Patologie associate alla aggregazione
piastrinica
Piastrine
•Cellule senza nucleo (assenza di sintesi proteica ex novo)
•Origine dalla frammentazione di megacariociti
•Vita media 7-10 gg
•250.000/mm3 nel sangue
•Alta concentrazione di granuli contenenti attivatori della
aggregazione.
•Presenza di numerosi recettori di membrana per il legame
con fattori di attivazione o di inattivazione
•Presenza di diverse glicoproteine di adesione
Aggregazione piastrinica
Modulazione attività piastrinica
• L’aggregazione piastrinica è modulata dalla presenza
di attivatori ed inibitori nel sangue.
• L’endotelio intatto libera fattori inibitori come la
prostaciclina PGI2 e il monossido di azoto (NO).
• L’endotelio lesionato non rilascia più questi fattori; in
compenso, collagene ed altri fattori come quello di
von Willebrand (vWF) sono esposti alla adesione
piastrinica
tramite
legame
con
particolari
glicoproteine di membrana (GPIb).
Fasi della attivazione piastrinica
•
•
•
•
•
A: Piastrina quiescente. Rilascio di
fattori inibitori da parte dell’endotelio
intatto.
B: Endotelio danneggiato e legame
della piastrina a fattori di adesione
mediante propri recettori (GPIb).
C: Altri recettori legano ulteriori fattori
di attivazione.
D: Piastrina attivata che rilascia fattori
di amplificazione del segnale di
aggregazione e coagulazione,
soprattutto ADP e TXA2. Cambiamento
di forma.
E: aggregazione di altre piastrine
tramite fibrinogeno e recettori
GPIIb/IIIa
Attivazione piastrinica
Attivazione piastrinica
Funzionalità delle piastrine
Farmaci antiaggreganti
Farmaci antiaggreganti
Farmaci Antiaggreganti
Farmaci antiaggreganti
•
•
•
•
•
F. agenti sull’acido arachidonico
F. agenti sui recettori dell’ADP
F. attivatori adenilato ciclasi
F. inibitori delle fosfodiesterasi
F. interagenti con i recettori di adesione
Farmaci agenti sull’acido
arachidonico
• Farmaci inibitori delle PGH sintasi
• Farmaci antagonisti del trombossano
Cascata dell’acido arachidonico
Cascata dell’acido arachidonico
Cascata dell’acido arachidonico via
PGH sintasi
Inibitori cicloossigenasi
O
S
O
COOH
O
CH3
COOH
N
N
O
N
*
O
O
Acido Acetil Salicilico
Sulfinpirazone
•
•
•
Indobufene
(S) il più attivo
ma commercializzato racemo
Aspirina inibitore irreversibile COX tramite acetilazione del sito attivo.
Altri FANS (indobufene) inibiscono reversibilmente.
Sulfinpirazone è anche usato nella prevenzione della gotta favorendo
l’eliminazione di acido urico
Inibitori cicloossigenasi
• COX-1 (costitutive) e COX-2 (inducibili).
• Sfruttamento della differenza tra COX
presenti nelle piastrine e nelle cellule
endoteliali.
Effetti indesiderati dei FANS
• Il
blocco
non
selettivo
delle
cicloossigenasi
(irreversibile per l’acido acetilsalicilico) comporta
alterazioni di molti effetti mediati dai vari prodotti della
trasformazione dell’acido arachidonico.
• Per esempio, vi sono gli effetti indesiderati dovuti a
mancanza di produzione di prostaglandine (PGE)
gastroprotettive (danni gastrointestinali).
• Oppure, per l’eccesso di prodotti del metabolismo via
lipoossigenasi,
come
leucotrieni
ad
azione
broncocostrittiva (induzione di crisi asmatiche in
soggetti predisposti).
Inibitori trombossano sintasi
•
Gli inibitori della TX-sintasi possono provocare accumulo di precursori, con
effetti contrastanti, anche favorenti l’aggregazione di altre piastrine.
Antagonista recettore TXA2
N
H
N
O
H
N
N
OCH3 O
Picotamide
•
Antagonisti al recettore TXA2 sono di maggiore utilità in quanto prevengono gli
effetti indesiderati dovuti all’accumulo di endoperossidi. La picotamide associa
attività inibitoria della sintasi con l’effetto antagonista sul recettore.
Farmaci agenti sui recettori
dell’ADP
H
N
N
S
Cl
Ticlopidina
•
•
•
COOCH3
S
Cl
Clopidogrel
Ticlopidina e Clopidogrel appartengono strutturalmente alle tienopiridine. Il
clopidogrel è attivo nella configurazione S, ma è commercializzato racemo.
La loro funzione è esplicata da un metabolita attivo. Non attive in vitro.
L’interazione come antagonista su alcuni recettori dell’ADP (P2Y) provoca la
mancata attivazione di alcuni meccanismi quale l’esposizione di recettori per il
fibrinogeno, ma non di diversi altri effetti dovuti all’ADP.
Effetti indesiderati delle
tienopiridine
• Casi di porpora trombocitopenica (diminuzione del numero di
piastrine circolanti associate a sintomi quali chiazze rosse sulla
pelle) anche molto gravi. Necessità, per utilizzi prolungati di
verificare di tanto in tanto la crasi ematica.
• Casi di riduzione del numero di globuli bianchi neutrofili
(neutropenia, soprattutto da ticlopidina)
Farmaci inibitori delle
fosfodiesterasi
N
OH
N
N
N
OH
HO
N
N
HO
•
•
N
N
Dipiridamolo
Favorisce l’aumento di cAMP, ma agisce anche con altri meccanismi
non tutti noti.
A volte associato vantaggiosamente in terapia con acido acetil
salicilico, specie nei trattamenti post ictus.
Farmaci attivatori
dell’adenilato ciclasi
COOH
COOH
O
HO
HO
OH
OH
PGI2
•
•
Iloprost
Succedanei sintetici STABILI della prostaciclina.
Utilizzabili per poco tempo a causa di effetti collaterali dovuti a scarsa
selettività per le piastrine (es. vasodilatazione). Insorgenza di
desensibilizzazione del recettore col tempo.
Farmaci interagenti con le
integrine
• Glicoproteine di
adesione
• Sequenze “RGD”
(Arg-Gly-Asp) sono
riconosciute per il
legame con il
fibrinogeno
Farmaci interagenti con la
glicoproteina IIb/IIIa
• Anticorpi monoclonali anti-GPIIbIIIa
• Solo uso ospedaliero
• Abciximab
Sequenza RGD
H
N
HN
H2N
COOH
O
H
N
H
N
N
H
N
H
O
Arg
•
•
O
Gly
Asp
La sequenza Arg-Gly-Asp (RGD) è stata scoperta nel fibrinogeno quale punto di
riconoscimento da parte della glicoproteina Iib/IIIa per il legame.
Molti studi sono in corso su composti che mimino questa struttura per bloccare
la adesività piastrinica
Farmaci interagenti con la
glicoproteina IIb/IIIa
Peptidi sintetici e strutture non
peptidiche