II° EDIZIONE
PREVENIRE E CURARE
IL DOLORE NEL BAMBINO
Dalla teoria alla pratica
I farmaci nel trattamento del dolore:
dall’uso off-label alla razionalità
della prescrizione
Federico Marchetti
Clinica Pediatrica
IRCCS Burlo Garofolo Trieste
I TERMINI DEL PROBLEMA
DOLORE
INTENSITA’
PATOLOGIA
CONTESTO
TRATTARE-PREVENIRE
(anche con)
RAZIONALI
- FARMACI -
•Efficacia
•Profilo beneficio/rischio
•Comfort
•Gestione
(rapida, sicura, formulazioni adeguate)
I PROBLEMI CORRENTI
IN AMBITO
DI UTILIZZO DEI FARMACI
IN ETA' PEDIATRICA
I pediatri spesso sono nella condizione di trattare i
bambini con farmaci che non hanno un adeguato
profilo di sicurezza ed efficacia
Solo un terzo dei farmaci presenti sul mercato ha
adeguate sperimentazioni pediatriche (di efficacia
e di sicurezza); in circa la metà dei casi il ricorso
alla terapia risulta essere di fatto “improprio”
300 farmaci autorizzati vs 1000 circa di uso per i
bambini
OFF-LABEL
(uso al di fuori dei termini della licenza)
Somministrare un farmaco:
• senza licenza per uso pediatrico
• ad un dosaggio diverso da quello indicato
• ad una frequenza diversa da quella indicata
• per una indicazione non riportata nella licenza
• al di fuori della fascia di età autorizzata
• per una via di somministrazione alternativa
• la cui formulazione è stata modificata
Making medicines that children can take
Nunn AJ, Arch Dis Child 2003; 88:369
 Il problema riguarda in modo particolare la preparazione di
alcuni farmaci (preparazioni galeniche)
 Manca una normativa nazionale - europea che consenta una
uniformità nelle preparazioni che non hanno adeguata
formulazione pediatrica
 Rischi di inefficacia, sovra o sottodosaggio
 Alcuni esempi: midazolam, antiipertensivi, caffeina, cloralio
idrato
MA LA PRESCRIZIONE
OFF-LABEL E' UN
PROBLEMA?
Il pediatra si trova a volte di fronte ad ambiti decisionali
terapeutici di difficile scelta, in particolare per situazioni
clinicamente rilevanti.
Il ricorso all'uso di molecole potenzialmente innovative viene
estrapolata spesso nel suo utilizzo dai dati ricavati da studi
sull’adulto, con limiti importanti che riguardano il profilo di
sicurezza/efficacia, di farmacocinetica e farmacodinamica, che
possono risultare essere completamente diversi in età pediatrica
Tuttavia a volte il problema è di "adeguamento degli
organismi competenti alle indicazioni di uso", piuttosto che di
uso inappropriato o inadeguato da parte dei medici
(informazioni disponibili ma latenza nell'aggiornamento delle
indicazioni)
Per alcuni problemi clinici (a volte rari) la mancanza di
adeguate formulazioni riflette una scarsa attenzione (culturale
e di interesse) dell'industria ai problemi dei bambini
Altre volte il problema ripropone una logica prescrittiva
informata secondo le regole di una "buona pratica clinica"
Il problema dei farmaci off-label coinvolge dal 11%
all'80% delle prescrizioni pediatriche a seconda dei
contesti (30 studi dal 1984 al 2004)
11-37% nella pediatria di famiglia
16-62% negli ospedali
80% nelle terapie intensive neonatali
Italia: in ambito ospedaliero il 60% delle prescrizioni sono
off-label e riguardano l'89% dei bambini ospedalizzati
Pandolfini C. and Bonati M, Eur J Pediatr 2005
LA PRESCRIZIONE
OFF LABEL DEGLI
ANALGESICI-SEDATIVI
E MOTIVAZIONI
Unlicensed and off-label analgesic use in pediatric
pain mangement
Conroy S, Peden V-Paediatric Anaesthesia 2001;11:431
Top sei analgesici
N° prescrizioni
(% totale) N=715
%
off label
Paracetamolo
286 (40)
30%
Ibuprofene
145 (20)
8%
Codeina fosfato
82 (11)
9%
Diclofenac
48 (7)
98%
Petidina
47 (7)
100%
Morfina
47 (7)
79%
Dose: 12%; Via somministrazione: 7%; Età: 7%; Indicazione: 7%; Peso: 1%
ProParacetamolo
Diclofenac
Flurbiprofene
Nimesulide
Chetorolac
Tramadolo
Propofol
Midazolam
FARMACI ANALGESICI-SEDATIVI E
USO RAZIONALE
FARMACI ANALGESICI-SEDATIVI E MOTIVAZIONI
DI USO OFF LABEL (ragionevoli e non)
•Paracetamolo
Dose (sotto o sovradosato)
•Ibuprofene
Non autorizzato 3 mesi
•Diclofenac
Non autorizzato per dolore acuto, ma si AIG
•Nimesulide
Non autorizzato (nota ministero: no <14 aa)
•Chetorolac
Non autorizzato
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
•Tramadolo
Non autorizzato<12 anni
•Morfina
Autorizzato tutte le età (Inadeguate formulazioni)
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
•Propofol
Non consigliato <3 aa per anestesia
•Cloralio
Mancanza formulazione
•Midazolam
Non autorizzato <6 mesi per pre-medicazione,
sedazione; mancanza formul. via orale-nasale
DA UN USO OFF LABEL
AD UN USO DI RAZIONALITA’
PRESCRITTIVA
• I farmaci analgesici-sedativi e gli studi
clinici
• Il profilo di sicurezza
I FANS:
PARADIGMA DELL'AMBIGUITA'
PRESCRITTIVA
____________________________________________________________
 In Italia 18 tipi di FANS disponibili sul mercato di cui 6 con indicazione
pediatrica
 In Inghilterra e USA per il trattamento della febbre e del dolore minore
si usano paracetamolo ed ibuprofene
 Largo consumo per la "cura" delle infezioni respiratorie acute
(ambiguità sul significato terapeutico per la famiglia)
 Posologie-tempi di somministrazione inadeguati per il dolore
 Rischio di effetti collaterali non trascurabile se usati a sproposito
(sindrome di Reye per ASA, aplasia midollare per dipirone,
epatotossicità per nimesulide (?), reazioni cutanee per ac niflumico (?))
CHETOROLAC
Non sicura evidenza di maggiore efficacia vs altri Fans in età
pediatrica - Pochi dati sul profilo di sicurezza - Nell’adulto
indicazione di uso per 1-2 gg per gastrolesività
Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective
COX-2 inhibitors, traditional non-aspirin NSAIDs, aspirin, and
combinations.
Lanas A et al- Gut. 2006 May 10; [Epub ahead of print]
Non-aspirin-NSAID use increased the risk of UGIB (RR: 5.3;95%CI 4.5-6.2).
Among non-aspirin- NSAIDs, aceclofenac (RR: 3.1;2.3-4.2) had the lowest
RR, whereas ketorolac (RR:14.4; 5.2-39.9) had the highest. Rofecoxib therapy
increased the risk of UGIB (RR:2.1;1.1-4.0), whereas celecoxib, paracetamol
or concomitant use of a PPI with an NSAID presented no increased risk.
PARACETAMOLO VS
PARACETAMOLO+CODEINA
• Una review della Cochrane evidenzia che nel post
operatorio del paziente adulto il paracetamolo è
un analgesico efficace con bassa incidenza di
eventi avversi.
L’aggiunta della codeina produce un effetto
analgesico maggiore (NNT: 7.7 per una riduzione
del dolore di almeno il 50%), ma comporta
maggiore sonnolenza e vertigini
• Dati controversi nei pochi studi comparativi nel
bambino anche per il dolore ambulatoriale (modello
otite)
TRAMADOLO
• Oppioide minore, meno efficace della Morfina
• 10 RCT su pochi bambini ne hanno definito
l’efficacia e la sicurezza
• Un recente review afferma l’opportunità di un uso
ammesso in pediatria
• Può dare dipendenza per uso in cronico
• Necessità di ulteriori RCT (efficacia) e di
sorveglianze sul campo (profilo di sicurezza)
PROPOFOL
(e altri sedativiMidazolam, Ketamina)
• Deep Sedation With Propofol by Nonanesthesiologists- A
Prospective Pediatric Experience
Arch Pediatr Adolesc Med. 2003;157:1097-1103
Barbi E, Gerarduzzi T, Marchetti F, Neri E, Verucci E, Bruno I, Martelossi S,
Zanazzo G, Sarti A, Ventura A
• Safe and Efficacious Use of Procedural Sedation and Analgesia
by Nonanesthesiologists in a Pediatric Emergency Department
Arch Pediatr Adolesc Med. 2003;157:1090-96
Pitetti R, Singh S, Pierce MC
• Procedural sedation and analgesia in children
Lancet. 2006;367(9512):766-80
Krauss B, Green SM
LE REGOLE PER UNA BUONA
PRATICA CLINICA NEL TRATTAMENTO
DEL DOLORE PEDIATRICO
•
La razionalità prescrittiva protocolli di
gestione condivisi (medici-infermieri)
• L’esperienza sul campo
I° REGOLA:
CONOSCERE-VALUTARE
E POI TRATTARE
Scala di valutazione del dolore di McGrath
Scala CHEOPS* per i bambini sotto i 6 anni
Item
Pianto
Comportamento
Assenza di pianto
1
Lamento
2
Pianto
Pianto disperato
Faccia
Parole
Score
Item
Dorso
2
3
Comportamento
Normale
1
Sgusciante
2
Teso
2
Tremante
2
Dritto
2
Immobilizzato
2
Non tocca
1
Normale
1
Sofferente
2
Sorridente
0
Allunga la mano
2
Silenzio
1
Tocca
2
Lamentele su altre cose
1
Stringe
2
Lamentele di dolore
2
Immobilizzato
2
Normali
1
Tatto
Gambe
Lamentele su l'una e l'altra
cosa
2
Contorcenti/scalcianti
2
Positive
0
Dritte/irrigidite
2
Distese
2
Immobilizzate
2
U.O. Pronto Soccorso e Primo Accoglimento IRCCS “Burlo Garofolo” - Trieste
(bambino 6-10 anni)
Score
3
4
2
1
Valutazione soggettiva del dolore:
grave
score
>8
moderato
score
6-8
lieve
score
<6
5
6
7
8
9
Disegni di Barbara Pansa
U.O. Pronto Soccorso e Primo Accoglimento IRCCS “Burlo Garofolo” - Trieste
II° REGOLA:
TRATTARE (ANCHE) CON FARMACI
CON ALCUNE RACCOMANDAZONI...
1. Trattare anche nel “dubbio” di presenza del dolore
2. Non attendere che torni o, peggio, che passi da solo
3. Quando possibile “prevenirlo”
4. Avere un protocollo condiviso
5. Fare le cose semplici, efficaci e sicure, senza pregiudizi
Il primo scalino: dolore lieve (<6)
Prevede l’uso del paracetamolo o di un FANS.
•
A)
Paracetamolo :
minimo 10, max 20 mg/kg/os, rettale 15-20 mg/kg
alcuni schemi ad alto dosaggio per dolore post-operatorio prevedono una prima
dose rettale di 40 mg/kg e successive dosi di 15-20 mg/kg con dose massima di
90 mg/kg/die
•
B)
Ibuprofene :
5-10 mg/kg/dose os per 4 dosi massimo die.
Privilegiare a seconda del contesto clinico la maggiore tollerabilità gastrica e il ridotto
rischio di sanguinamento (paracetamolo) o il miglior profilo di sicurezza epatico
(ibuprofene).
Possibile uso del PARACETAMOLO per via e.v.
Il secondo scalino: dolore moderato (6…8)
Prevede l’utilizzo di:
1) Paracetamolo+codeina:
os paracetamolo 10-20 mg/kg/dose, codeina 0.5-1 mg/kg/dose.
2) Tramadolo:
Orale:
I.V. bolo:
1-3 mg/kg/dose
2-2,5 mg/kg/dose
I.V. inf cont.
0,1-0,25 mg/kg/ora
Il terzo scalino, dolore grave (8..10)
Morfina
-per via orale: 0,2-0,4 mg/kg/dose
-in infusione continua dopo eventuale dose di carico.
0.02-0.1 mg/kg/dose ev; 0.04-0.06 mg/kg/ora in infusione
continua
Il Fans o paracetamolo inizialmente utilizzato nel primo o secondo
scalino può essere vantaggiosamente lasciato in terapia in modo da
svolgere un effetto sinergico con l’oppioide e da limitarne la necessità di
alti dosaggi.
In chi non tollera la morfina (trattamento cronico) pensare ad oppioidi
alternativi
I FARMACI PER “SCALE” DI DOLORE
Paracetamolo (e/o Ibuprofene)
Paracetamolo+codeina
Tramadolo
(1-2mg/kg/dose)
Morfina per os
(0,2-0,4 mg/kg/dose)
Morfina in infusione continua
Analgesia peridurale continua
(fentanyl+bupivacaina)
• Ragazza di 14 aa con
pancreatite acuta; In
una scala di dolore
intensità pari a 8-9;
inizia petidina per via
e.vcontrollo parziale;
si decide per analgesia
peridurale
continua
con scomparsa del
dolore
LA MORFINOFOBIA…
Analisi dei consumi ospedalieri degli analgesici oppiacei
GIFC 2006;20(1):15
Codeina28%
Morfina19%
Tramadolo26%
Petidina 2%
Fentanil24%
CONCLUSIONI
(in 4 slogan e un’immagine)
• E’ off-label il medico-infermiere che non si (pre)occupa del dolore
• Doing the simple things better (pochi farmaci, per un
uso familiare e consapevole)
• La ricerca sul campo sui farmaci del dolore è un
dovere morale, per un progetto di conoscenza ed
(auto)-apprendimento
• Il relatore dichiara che la sua conoscenza su come
trattare il dolore del bambino inizia solo ora…