Giuliana Guazzaloca
U.O.Angiologia e Malattie della Coagulazione
S.Orsola Malpighi
Bologna
Definiamo come trombofilia la predisposizione allo
sviluppo di trombosi per anomalie congenite o
acquisite della coagulazione
Definiamo screening trombofilia l’insieme di esami che
servono per valutare questa predisposizione
Definimo utile un esame quando il risultato può
modificare la nostra condotta clinica
Esami di primo livello
Antitrombina
Proteina C
Proteina S
Resistenza alla PC attivata (FVL)
Mut. G20210A (Protrombina)
Omocisteinemia
Lupus Anticoagulant (LAC) ricerca anticorpi antifosfolipidi,
anticardiolipina, anti-beta2 glicoproteinaI
Rischio relativo e prevalenza dei
difetti trombofilici
Difetti trombofilici
RR
Prevalenza(%)
Fattore V Leiden eterozigote
3-5
4
Fattore V Leiden omozigote
10
0.05
Mutazione gene protrombina eterozigote
2-4
1.5
Mutazione fattore V + fattore II
5
0.05
Deficit di Antitrombina (tipo 1)
10-20
0.02
Deficit di Proteina C
5-15
0.3
Deficit di Proteina S
incerta
0.1
Prevalenza delle alterazioni trombofiliche
in pazienti con trombosi venosa (1)
Prevalenza
Difetto AT
1%
Difetto Proteina C
3%
Difetto Proteina S
1-2%
Mut. R506Q (FV Leiden)
15-20%
Mut. G20210A (Protrombina)
6%
Iperomocisteinemia
10%
Aumento FVIII
25%
LAC
5%
Eterozigosi per il FVL presente nel 18% OR 4,4
Eterozigosi per PT20210A presente nel 7% OR 2,8
Omozigosi per il FVL OR 11.4
Omozigosi per la PT20210A OR 6.7
Doppia etrozigosi OR 3,4
(B. Simone Eur J Epidemiol. 2013)
Una spiegazione all’evento trombotico del singolo individuo
Una spiegazione per la presenza di più eventi nei consaguinei
La presenza di fattori di rischio individuali che potrebbero
consentirci di gestire al meglio i portatori in presenza di fattori di
rischio ambientali
Lo facciamo perché crediamo che la combinazione di dati clinici e
di laboratorio possa migliorare la gestione del rischio
Soggetti sintomatici per patologia trombotica:
- Con uno o più eventi di tromboembolia venosa idiopatica
- Comparsa dell’evento in età giovanile (< 50 anni)
- Con trombosi venose superficiali recidivanti su vena sana
- Trombosi in sedi non usuali
Soggetti asintomatici con familiarità positiva per eventi
tromboembolici ricorrenti
Familiari di I°di soggetti portatori di trombofilia eredo-familiare
Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali
Porpora fulminante neonatale
Donne con pregressa patologia della gravidanza
-aborti ricorrenti
-morte endouterina fetale
- ritardo di crescita fetale
-preclampsia, HELLP syndrome, abruptio placentae,
Fase iniziale: terapia anticoagulante per almeno 3 mesi
La presenza di trombofilia non modifica il trattamento
Fase secondaria: prevenzione delle recidive
La terapia anticoagulante riduce del 90% il rischio di recidiva, ma
comprta un rischio di emorragia maggiore del 1-2% anno
Occorre pertanto discriminare i pazienti che potrebbero sospendere
Valutazione del rischio di ricorrenza individuale
(stratificazione di paz. a basso/alto rischio)
Fattori da valutare
Tipo di evento idiopatico vs provocato
Sede della trombosi prossimale vs distale
TEV PROVOCATO VS. NON PROVOCATO:
RISCHIO DI RECIDIVA
Non provocato: 1 anno : 10%
5 anni : 30%
Provocato : < 2-3% per anno
Provocato:
Basso rischio di recidiva
Breve periodo di TAO
Prandoni Haematologica 2007; 92:199-205
SEDE DELLA TVP: RISCHIO DI RECIDIVA
TVP Distali :
Basso rischio
incidenza per anno:
2% (DOTAVK)
durata breve del
trattamento
Eichinger S J Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl. 1): 291.
Sappiamo che la valutazione del residuo trombotico e del D-Dimero
dopo un mese di sospensione dell’anticoagulante possono aiutarci a
screenare il pz
Se TEV non provocato, in presenza di residuo trombotico e con DD
positivo è lecito proseguire l’anticoagulazione a tempo non definito
con rivalutazione annuale del paziente
Nei pazienti in cui potremmo sospendere l’anticoagulazione la
presenza di un’alterazione trombofilica può aumentere il rischio di
recidiva ? E quindi modificare la nostra gestione?
Thrombophilia is not associated with
Risk of VTE Recurrence
N = 474
HR = 1.3 (95% CI, 0.8 – 2.0)
Christiansen et al. JAMA 2005;293(19):2353-61
Thrombophilic Defects Are Not
Associated with a Higher Risk of
Recurrent VTE
Kearon C et al. Blood 2008;112:4432-6
Trombofilia e rischio di recidiva
Trombofilia e rischio di recidiva
Prevalence of thrombophilia and relative risk estimates for various clinical manifestations
S. Middeldorp Hematology Am Soc Hematol 2011
Rischio di recidiva in difetti
combinati o in omozigoti
Rischio > 4 volte in omozigoti di F. V Leiden
(Lindmarker T&H 1999)
RR 2,65 (Segal JAMA 2009)
Segnalate più frequenti recidive in casi con difetti
combinati FVL + FII RR 2.6 (De Stefano NEJM 1999)
Sono però condizioni rare =< 3% dei casi con 1° TEV
Palareti et al,
Circulation, 2003
E’ ancora utile lo screening
trombofilia in soggetti con primo
TEV idiopatico ?
La bassa incidenza della presenza di alterazioni
trombofiliche nelle recidiva ha indotto molti clinici a
considerare lo screening per la trombofilia di scarsa utilità in
questi pazienti con un rapporto costo/efficacia non
giustificato.
Tuttavia la presenza o l’assenza di un’alterazione
trombofilica può contribuire alla valutazione totale del
rischio individuale del paziente (età, sesso, obesità, presenza
di varici, presentazione dell’evento) ed essere d’aiuto nella
decisione di proseguire o sospendere l’anticoagulante orale
Rischio di TEV nei famigliari
(Rossi et al Thrombosis and Haemostasis 106.4/2011)
Se nel probando la diagnosi è stata fatta in seguito a TEV il rischio nei
famigliari portatori dell’alterazione è stimata a
1,6 per 1000 individui / anno
Se probando senza TEV
0,6 per 1000 individui / anno
Rischio aumentato di 9 volte in soggetti con deficit di AT e 5,5 volte in
soggetti con difetti multipli
la maggior parte degli eventi registrati nello studio era secondaria a
fattori di rischio transitori
(Rossi Thromb and Haemost 2011)
 La possibilità di individuare nei famigliari la
presenza di un’alterazione trombofilica può
consentire, in questi soggetti di attuare misure
di profilassi nelle condizioni a rischio tali da
ridurre l’incidenza di eventi tromboembolici
anche in quelle situazioni che normalmente non
la richiederebbero, ciò è vero soprattutto se il
probando con TEV, la storia famigliare da sola
può non essere sufficiente

Nelle donne gravide l’embolia polmonare rappresenta la prima
causa di morte
Le donne gravide hanno, un rischio di TEV 5 volte superiore
rispetto a donne non gravide di pari età
Rischio ancora più alto nel puerpuerio con una maggiore incidenza
di embolia polmonare.
Trombofilia e patologia dell a gravidanza
Il rischio assoluto di TEV in relazione alla presenza di trombofilia è
basso, stimato 0.8 % e non giustifica uno screening di massa
La presenza di un’alterazione trombofilica è da ricercare in donne
con precedente TEV e in quelle con storia famigliare positiva per
TEV o con presenza di alterazione trombofilica
Rappresentano più del 20% delle richieste di screening
Incidenza stimata in donne giovani di età< 40 aa: TVP 2 su 10.000
anno, decessi per EP 6 su 100.000 anno
Il contraccetivo orale aumenta il rischio relativo di 4 volte
La presenza di alterazione trombofilica determina un ulteriore
aumento del rischio in misura variabile
FVL
15.6
Deficit di AT
12.6
Deficit di Prot C 6.3
Deficit di Prot S 4.8
Doppia eterozigosi 7.8
(O.WU Thromb Haemos 2008)
Il rischio assoluto è comunque basso pari a 1.5-4.8 eventi per 1000
donne / anno per il FVL
Screening generalizzato pre pillola
Presupponendo una prevalenza di FVL del 5%
400.000 screening per trombofilia = 20.000 portatrici a cui vietare
l’assunzione di CO per un anno, per evitare 1 decesso per EP
8.000 screening per trombofilia = 400 portatrici a cui vietare
l’assunzione di CO per un anno per evitare 1 TVP
Considerando il costo di 1 screening = 480 euro
400.000 x 480= 192.000.000
8.000 x 480 = 3.840.000
WHO Drug Information Vol. 28 No. 1, 2014
Istituto superiore di sanità (ISS)
Centro nazionale epidemiologia, sorveglianza e promozione della salute (CNESPS)
Lo screening trombofilia “generalizzato”per la prevenzione del TEV
prima della prescrizione del cotraccetivo orale presenta un alto costo
economico e una bassa efficacia di prevenzione del TEV
Uno screening trombofilia negativo potrebbe comunque generare una
falsa sicurezza
Uno screening trombofilia positivo può avere ripercussioni psicologiche
negative sulla donna e indurre all’uso di metodi contraccetivi alternativi
di minore efficacia con aumento di gravidanze indesiderate
Lo screening trombofilia può essere indicato in presenza di storia
famigliare positiva per TEV con alterazione trombofilica documentata, in
assenza di questa perde di efficacia (possibile presenza di alterazione non
ancora identificata)
Il rischio non è uguale per tutte le trombofilie
Il rischio non è uguale per tutte le donne, fattori individuali possono
aumentare il rischio (obesità, sedentaietà ecc)
Il rischio non è uguale per tutti gli estroprogestinici
Il rischio non è uguale per le diverse vie di somministrazione
Il rischio non è sempre uguale aumenta in presenza di fattori di rischio
(immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici)
Il rischio non è sempre uguale nel tempo è più alto nei primi 3-6 mesi
Screening trombofilia eseguiti negli
ultimi anni
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
U.O. Angiologia e Malattie della Coagulazione Bologna
Screening trombofilia:Tipologia di
richiesta (1/1al 31/8)
Motivo richiesta
Tot
%
Pre OC / TOS
413
19.3
FIVET/PMA
252
11.8
Complicanze ostetriche
115
5,4
Familiarità per trombofilia (soggetti asintomatici)
163
7.6
Soggetti con TVP/EP
406
19.0
Ictus, TIA, IMA
253
11.8
Familiarità per trombosi (con/senza trombofilia)
259
12.1
Altro (emicrania, ecc)
277
13.0
U.O di Angiologia e Malattie della Coagulazione Bologna