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16 Maggio 2005
Basi razionali della
terapia della embolia
polmonare
Dott. Marco Marietta
Sezione di Ematologia
Dipartimento di Oncologia,
Ematologia e Pneumologia
Corso Integrato
di Malattie dell’Apparato
Respiratorio e Chirurgia
Toracica
Caso clinico n. 1
FLP, donna, 67 anni. Due parti a termine.
Un intervento chirurgico di isterectomia
senza complicazioni. Un episodio di EP
distanza di una settimana da un
intervento ortopedico per frattura di
femore, per il quale era stata prescritta
profilassi con Calciparina 0.2x3, non
effettuata.
Caso clinico n. 2
FLP, donna, 21 anni. Dopo pochi mesi di
assunzione di terapia estroprogestinica un
episodio di TVP complicata da EP sine
causa. Un sorella con un probelam
analogo.
Trombofilia
Tendenza ereditaria e/o acquisita a
sviluppare tromboembolismo venoso.
Lane Da et al, Thromb Haemost 1996;76:651-652
Trombofilia venosa acquisita
Età
Neoplasie/S. Mieloproliferative/Chemioterapia
Chirurgia maggiore e ortopedica
Immobilità prolungata /ingessature
Pillola / HRT/ Gravidanza e puerperio
Obesità
EPN /RCU /Sindrome nefrosica
Ac. Antifosfolipidi
Trombofilia ereditaria
Tendenza al tromboembolismo venoso
geneticamente
determinata.
Le
manifestazioni cliniche delle anomalie
dominanti o di combinazioni di difetti
meno gravi possono essere: TEV
giovanili, o ricorrenti o familiari. Le forme
meno gravi possono essere svelate solo
con esami appropriati.
Lane DA et al, Thromb Haemost 1996;76:651-662.
Trombofilia ereditaria
L’evento clinico “trombosi” si manifesta
quando il “potenziale trombotico” di
quell’individuo oltrepassa un determinato
valore soglia
Il potenziale trombotico dipende dall’ età e
da
fattori
ambientali
e
geneticiMULTIFATTORIALE!
33% dei pazienti ha un fattore di rischio
acquisito
Quando sospettare una
trombofilia ereditaria?
Pazienti con TEV < 45 anni
TEV idiopatica o dopo stimoli banali
TEV ricorrente senza neoplasie
TEV in sedi non comuni
Storia familiare di TEV
Associazione trombosi/perdita fetale
Necrosi cutanea da dicumarolici
Porpora fulminante neonatale
Linee Guida SISET 2000
Possibili meccanismi di trombofilia
ereditaria
Perdita di inibizione
Aumento di funzione
Altri meccanismi (endotelio?)
Gli inibitori fisiologici
XI  XIa
VIIa +Tissue Factor
TFPI
IX  IXa + VIII
PC,PS
X  Xa + V
AT III
Protrombina  Trombina
Fibrina
Trombofilia ereditaria
Difetto
ATIII
PC
PS
FV Leiden
PT 20210A
Fattore VIII
Hcy
Incidenza
0.02%
0.2-0.4%
0.02% (?)
4-7 %
2%
10%
5%
RR
5
6
1.7
7-80
2-3
5
2-3
Rischio
annuo di TEV
1-2%
1-2%
1-2%
0.2-0.7%
0.1%
-
V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes,
George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.
Caratteristiche del Fattore V
Proteina C attivata
Fattore V Leiden
Arg 506
G 1691
Gln 506
A 1691
Esone 10 del Fattore V
Possibili meccanismi di trombofilia
ereditaria
Perdita di inibizione
Aumento di funzione
Altri meccanismi (endotelio?)
Trombofilia ereditaria
Difetto
ATIII
PC
PS
FV Leiden
PT 20210A
Fattore VIII
Hcy
Incidenza
0.02%
0.2-0.4%
0.02% (?)
4-7 %
2%
10%
5%
RR
5
6
1.7
7-80
2-3
5
2-3
Rischio
annuo di TEV
1-2%
1-2%
1-2%
0.2-0.7%
0.1%
-
V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes,
George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.
Fattore VIII e trombosi venosa
 Koster T et al, Lancet 1995;345:152
 O’Donnell J et al, Thromb Haemost
1997;77:825
 Kraaijenhagen RA et al, Thromb Haemost
2000;83:5
 O’Donnell J et al, Thromb Haemost
2000;83:10
Mutazione del gene della
Protrombina G 20210A
In 30% dei soggetti con FV Leiden c’è
anche mutazione 20210A
 Protrombina
G 20210
A 20210
Regione 3’ non traslata
Possibili meccanismi di trombofilia
ereditaria
Perdita di inibizione
Aumento di funzione
Altri meccanismi (endotelio?)
Trombofilia ereditaria
Difetto
ATIII
PC
PS
FV Leiden
PT 20210A
Fattore VIII
Hcy
Incidenza
0.02%
0.2-0.4%
0.02% (?)
4-7 %
2%
10%
5%
RR
5
6
1.7
7-80
2-3
5
2-3
Rischio
annuo di TEV
1-2%
1-2%
1-2%
0.2-0.7%
0.1%
-
V de Stefano, Haematologica 2002; Colman, Hirsh, Marder, Clowes,
George: Hemostasis and Thrombosis, Lippincott 2001.
Iperomocisteinemia (Hcy)
 5-10% di popolazione generale
Componente
ereditaria
(mutazioni
di
MTHFR) ed acquisita (ciclo dei folati)
TEV (OR=2), ma anche arterioso
Disfunzione endoteliale
Ancora discussi i criteri diagnostici (95°
percentile del basale? Curva da carico?)
Perché fare terapia nel
TEV?
Rischio tromboembolico
Indicazione
Incidenza (%)
senza terapia
TVP acuta
1° mese
2° e 3° mese
TVP recidivanti
NRAF
NRAF, pregresso stroke
Valvola meccanica
Embolia arteriosa
1° mese
RR con terapia (%)
40
10
15
4.5
12
8
80
80
80
66
66
75
15
66
C Kearon et al, NEJM 1997;336:1506
Come fare terapia nel
TEV?
Uno schemino semplice
semplice…
Anticoagulanti orali
XI  XIa
VIIa +Tissue Factor
EBPM
IX  IXa + VIII
Antitrombina
Eparina standard
X  Xa + V
Protrombina  Trombina
Fibrina
Meccanismo d’azione dell’eparina
Xa
AT III
Trombina (II)
5
> 13
Unità saccaridiche della molecola di eparina
Meccanismo d’azione delle
eparine a basso peso molecolare
AT III
Xa
5
< 13
Trombina (II)
> 13
Unità saccaridiche della molecola di eparina
Meccanismo d’azione del
pentasaccaride
AT III
Xa
5
< 13
Trombina (II)
> 13
Unità saccaridiche della molecola
Meccanismo d’azione degli
anticoagulanti orali
XI  XIa
VIIa +Tissue Factor
IX  IXa + VIII
X  Xa + V
Protrombina  Trombina
Fattori Vit. K dipendenti
Fibrina
Tutti e due?
Giorno 1
Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16
Giorno 2
Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16
Controllo INR
Giorno 3
Eparina a dosi terapeutiche+Coumadin 1 cp ore 16
Controllo INR, eventuali modifiche della dose del Coumadin
ma proseguire comunque eparina per almeno altri 2 gg
Perché controllare INR?
INR
Eventi per
% anni/paz
2.0-2.9
4.8
Rischio di eventi
emorragici in un
intervallo
di tempo di 48 h
1 su 4000
3.0-4.4
9.5
1 su 2000
4.5-6.9
40.5
1 su 500
> 7.0
200
1 su 100
How long, baby how long?
Eric Clapton
TAO riduce rischio di recidive di TEV dell’80%
Esiste una relazione inversa fra tempo
dall’evento e rischio di recidiva1
30% di paz. con TVP recidivano entro 8
anni2,
e
nella
metà
dei
casi
controlateralmente3
1Coon
WW et al, Surgery 1973;73:823-7; 2 Prandoni p et al, Ann Intern Med
1996;125:1-7; 3Schulman S et al, NEJM 1995;332:1661-5.
Emorragia
Trombosi
Italian Study on Complications of
Oral Anticoagulant Therapy
2745 paz. con INR 2-3 per TVP, cardiopatia
non ischemica, valvulopatie, 2.5-4.5 per
cardiopatia ischemica, protesi valvolari
meccaniche e arteriopatie periferiche
7.6 eventi emorragici/ % paz./anno, così
divisi:
0.25% FATALI
1.1 % MAGGIORI
6.2% MINORI
G. Palareti et al, Lancet 1996;348:423-428
Dottore, per quanto tempo dovrò
prendere il Coumadin?
Rischio di recidiva
Durata TAO
TVP con causa maggiore
<5%/anno
3 mesi
TVP con causa minore (CO)
<10%/anno
6 mesi
TVP idiopatica
+ Leiden o G20210A
10%/anno
TVP ricorrente
+ altri difetti
>12%/anno
6 mesi (?)
sine die
J Hirsh, Blood 2002;99:3102-3110
Il sistema fibrinolitico
tPA
PAI-1
plasminogeno  plasmina
fibrina  FDP
a2-antiplasmina
Trombolisi per l’ EP?
Tema dibattuto, perché gli studi non hanno
end-point forti, come la sopravvivenza, ma
surrogati, come riduzione del trombo,
riduzione
pressione
polmonare,
miglioramento di funzione cardiaca destra
I pazienti in shock cardiogeno, nei quali
l’indicazione è chiara, sono pochi
Goldhaber SZ, Thromb Haemost 2001;86:444-451 (XVIIIth ISTH)
Qualcosa di nuovo…
Trial prospettico, randomizzato, doppio
cieco: 118 pz. con Alteplase 100 mg (bolo
10 mg seguito da 90 mg in 2 ore) vs 138
con placebo, seguiti entrambi da eparina ev
Paz. con EP diagnostica entro 96 ore e
disfunzione del VD ecocardiografica, o
ipertensione
polmonare,
ma
senza
instabilità emodinamica o shock
S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150
End point primario: morte o peggioramento
durante ricovero (media 16 gg)
End point secondario: EP recidivante,
emorragia maggiore, stroke ischemico
End point I
Mortalità
Peggioramento
EP ricorrente
Emorr. Magg.
Alteplase
11%
3.4%
10.2%
Placebo
24.6%
2.2%
24.6%
3.4%
0.8%
2.9%
3.6%
p
0.0006
0.71
0.004
0.89
0.29
S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150
Quindi…
A 30 gg la Kaplan-Meier dava ancora
vantaggio del gruppo trattato con alteplase
Incidenza di emorragie maggiori << di
quella riportata nel Registro Internazionale
(3%% solo di intracraniche!!)
 Purtroppo ancora una volta la mortalità non
è modificata…
S Kostantinides et al, NEJM 2002;347:1143-1150
SZ Goldhaber (editorial), NEJM 2002;347:1131-32.
Bisogna essere duri senza
mai perdere la tenerezza
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Basi razionali della
terapia della embolia
polmonare
Dott. Marco Marietta
Sezione di Ematologia
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