Celiachia
All’interno:
Malattia celiaca
e possibili
modelli animali
Manifestazioni
neurologiche e celiachia
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Questo inserto
può essere utile
al tuo medico
A cura del dr. Carlo Catassi
Consulente Scientifico di Celiachia Notizie
Anna Velia Stazi, Alberto Mantovani
Istituto Superiore di Sanità, Laboratorio di Tossicologia Comparata ed Ecotossicologia
Viale Regina Elena, 299 - 00161 Roma
Malattia celiaca e possibili modelli animali
Q
uesto articolo nasce dall'esigenza di
sviluppare modelli animali per lo studio della malattia celiaca (MC) nelle sue
complesse manifestazioni. Tale esigenza ci
è particolarmente vicina dal momento che
da tanti anni ci occupiamo, all'Istituto Superiore di Sanità, dello studio in vivo di fattori
di rischio sulla riproduzione; la MC essendo un importante fattore di rischio riproduttivo, abbiamo ritenuto di poter dare un contributo valutativo sui modelli animali per lo
studio di questa malattia.
In questo contesto, tralasciando la descrizione generale della MC, si vuole sottolineare il fatto che la MC è una malattia multifattoriale che richiede la presenza sia di un
elemento esogeno (il glutine) che di fattori
genetici. Date le molteplici manifestazioni
cliniche e la elevata prevalenza, la MC può
rappresentare un serio problema di sanità
pubblica; inoltre la presenza di alterazioni
endocrine ed immunitarie ed il malassobimento di micronutrienti possono aumentare la vulnerabilità a fattori di rischio ambientali, soprattutto tra le fasce di popolazione più sensibili come l'infanzia e le donne in età fertile. Risulta pertanto di notevole
importanza la elaborazione di modelli sperimentali, soprattutto per caratterizzare la
patogenesi delle numerose manifestazioni
extraintestinali della MC1.
Modelli Animali
Al momento esiste solo uno specifico
modello sperimentale per la MC. Troncone
e Ferguson2 hanno proposto un modello di
enteropatia da glutine nei topi Balb/c e
BDF1 immunizati con gliadina per lo studio delle alterazioni della mucosa intestinale e della sua permeabilità. Per contro, gli
studi disponibili in letteratura, mostrano
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3
che, al momento, non esistono modelli animali che possano sviluppare la MC nelle
sue complesse manifestazioni. In particolare, non sono disponibili modelli animali basati su knock-out genici. Tuttavia, esistono
dati che potrebbero far presupporre
l'utilizzo di alcuni modelli spontanei per lo
studio di specifici aspetti della MC.
La intolleranza al glutine nel Setter Irlandese.
Rispetto ad altre patologie croniche
dell'assorbimento intestinale quali la malattia di Crohn, nella MC è ben evidente che
una frazione del glutine è il fattore esogeno
responsabile dell'innesco della reazione autoimmune. Un'importante caratteristica è
l'aumentata permeabilità intestinale che precede lo sviluppo della MC e che determina
la presentazione dell'antigene al sistema immunitario della mucosa gastrointestinale.
Questo danno è stato trovato in alcune famiglie di Setter Irlandese che rappresentano
un possibile modello animale della enteropatia da sensibilità al glutine (GSE); infatti,
evitando l'esposizione al glutine nella dieta
in tali animali non si ha l'espressione della
malattia. In particolare nei cuccioli, la valutazione della permeabilità intestinale mediante stimolazione con dosi controllate di
glutine fornisce uno screening per valutare
la sensibilità alla GSE 3.
La permeabilità della barriera epiteliale
intestinale dipende dalla regolazione dei sistemi di giunzione intercellulari (GIC) ed in
particolare delle zonule occludenti. Le GIC
sono strutture dinamiche soggette a mutamenti che ne dettano lo stato funzionale in
seguito a differenti stimoli fisiopatologici
e/o ambientali. Anche se il meccanismo di
regolazione delle GIC non è stato ancora
chiarito, recenti studi4 hanno identificato la
zonulina, una proteina dell'epitelio intestinale, come responsabile di mutamenti della
permeabilità. Sarebbe, pertanto, interessante valutare l'espressione e la funzionalità della zonulina nei Setter Irlandesi affetti
da GSE in presenza ed in assenza di glutine.
4
Hall e Batt5 esaminarono la permeabilità intestinale durante lo sviluppo della GSE
in Setter Irlandesi affetti ed allevati con una
normale dieta contenente grano oppure con
una dieta senza glutine in animali non affetti. La permeabilità era aumentata negli animali alimentati con la dieta senza glutine,
sebbene non sia stata osservata nessuna differenza nell'altezza dei villi, densità linfocitaria intraepiteliale ed attività della fosfatasi alcalina della mucosa intestinale. Inoltre
la permeabilità era aumentata ulteriormente negli animali affetti alimentati con la normale dieta, accompagnata da parziale atrofia dei villi ed alla ridotta attività della fosfatasi alcalina. Pertanto, i dati indicavano
che il meccanismo di base delle alterazioni
della permeabilità può essere coinvolto nella patogenesi della GSE nei cani Setter
Irlandesi.
Un lavoro successivo6 ha indagato gli effetti della dieta priva di cereali dalla nascita
e la conseguente risposta alla stimolazione
immunitaria al glutine. I Setter allevati con
una dieta contenente grano, manifestavano
le caratteristiche alterazioni intestinali.
L'introduzione di una dieta priva di glutine
induceva la risoluzione delle alterazioni
morfologiche e biochimiche e la diminuzione della permeabilità intestinale; la susseguente reintroduzione del glutine nella
dieta risultava nella ricaduta della sintomatologia. Al contrario, altri cuccioli delle stesse nidiate allevati esclusivamente con una
dieta priva di glutine mostravano cambiamenti di modesta entità in seguito alla stimolazione con glutine, a parte una infiltrazione linfocitaria che confermava un modesto stato infiammatorio. I dati sull'animale
indicano quindi l'importanza di un precoce
inizio della dieta senza glutine come fattore
protettivo. Polvi et al.7 hanno indagato il
possibile ruolo nella GSE canina di una regione della classe II del major histocompatibility complex (MHC) ortologa di alleli
HLA del MHC umano. Al contrario della
MC, la GSE canina non appare determinata
da variazioni di geni della classe II del
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MHC. Perciò, la GSE canina pur rimanendo una malattia importante per conoscere i
retto del tessuto testicolare13. Le alterazioni
sono indicative di una atrofia generalizzata
e di una accelerazione dei fenomeni di invecchiamento e sono associate ad un disturbo primario delle cellule di Leydig.
Pertanto, i ratti BB possono essere un
modello per lo studio dei problemi sia di impotenza che di infertilità nell'uomo diabetico. È di notevole interesse osservare come
analoghe disfunzioni ormonali e riproduttive siano osservate anche nei soggetti maschi affetti da MC. In particolare, nella MC
si osservano specifici disturbi endocrini caratterizzati da ridotta sintesi di diidrotestosterone per diminuita attività dell'enzima 5alfa riduttasi. Inoltre si osservano disturbi
dell'asse ipotalamo-ipofisario con iperprolattinemia e riduzione della libido14.
Il topo NOD ed altri modelli murini
Un altro ceppo di roditori che sviluppa
spontaneamente il diabete mellito è il topo
NOD (non-obese diabetic). Inoltre, analogamente al ratto BB, anche nel topo NOD,
il diabete è associato ad altre alterazioni endocrine e riproduttive. Inoltre si osserva la
perdita della tolleranza ad auto-antigeni come GAD, insulina e IA-2, una proteina tirosina fosfato simile15.
Si conosce da tempo che lo iodio della
dieta influenza lo sviluppo di malattie autoimmuni della tiroide nell'uomo. Many et
al.16 hanno sottolineato come i topi NOD
possano essere anche utili per studiare la patogenesi delle tiroiditi autoimmuni, in particolare può essere indotta sperimentalmente una forma di tiroidite simile a quella
di Hashimoto, un'altra importante complicanza della MC.
Riguardo ai disturbi riproduttivi, Sainio-Pollanen et al.17 hanno osservato nei topi NOD una distribuzione anomale di fenomeni apoptotici nell'epitelio seminifero durante la fase di insulite autoimmune, risultante nella disorganizzazione della spermatogenesi.
La correlazione fra diabete autoimmune ed ormoni sessuali è stato valutata in uno
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5
studio eseguito da Rosmalen et al18 su topi
NOD femmine, che sviluppano più fre-
6
starsi o meno di una patologia; in particolare l'assorbimento di fattori esogeni attraverso il tratto digestivo può essere determinante per il suo esito come nel caso della MC,
del diabete e delle tiroiditi.
Come già descritto, le lesioni della mucosa intestinale nella MC, sono un danno
immuno-mediato innescato dalla gliadina
ed associato ad un complesso di geni di istocompatibilità. Una immunomodulazione
che induce tolleranza agli antigeni coinvolti può essere una possibile alternativa alla
DPG, come suggerito da Troncone e Ferguson23. Manners et al.24 hanno verificato che
il danno intestinale provocato dalla GSE
nel Setter Irlandese può parzialmente regredire per una tolleranza indotta dalla somministrazione orale sotto forma di estratto
purificato, piuttosto che come cereale nella
dieta.
Nei topi Balb/c, la preventiva immunizzazione con dosi multiple di alfa-gliadina
per via parenterale (intranasale), inibisce
specificamente la risposta immune mediata
dalle cellule Th1 nei confronti della successiva assunzione orale di glutine25. La porzione alfa della gliadina può essere un buon
candidato per identificare ulteriori piccoli
peptidi da usare come induttori di tolleranza in questo modello sperimentale. Va sottolineata l'importanza della modulazione
dell'immunità nelle prime fasi della vita.
Già Troncone e Ferguson26, con studi sul topo, sottolinearono l'importanza di verificare la risposta immunitaria sistemica della
prole a seguito di assunzione di glutine nella dieta nelle madri; i risultati indicarono
che l'assunzione materna di glutine non induceva tolleranza nella prole, ma al contrario induceva una maggiore risposta immunitaria alla gliadina. Anche in ratti alimentati con gliadina dalla nascita alla maturità
sessuale, si osservava una stimolazione dei
linfociti B splenici e mesenterici e della produzione di anticorpi specifici27.
E' interessante notare come la presenza
di glutine nella dieta possa influenzare anche lo sviluppo del diabete. Funda et al.28, in
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uno studio condotto sui topi femmine
NOD, hanno confrontato gli effetti
zioni complesse dell'espressione genica, come quelle osservate in altre malattie dismetaboliche (diabete di tipo-2 ed obesità) potranno essere studiate attraverso un ulteriore sviluppo delle applicazioni della tecnologia DNA micro-array34. La caratterizzazione degli eventi molecolari può essere importante per comprendere i fattori di suscettibilità individuale alla base delle diversificate manifestazioni di patologie complesse
quali la MC. Ad esempio, nell'elaborazione
di modelli in vivo per la MC, va considerato
anche il ruolo della interazione fra il recettore di membrana OX40 (CD 134) e il suo ligando OX40L nella attivazione T-dipendente delle cellule B, come per le tiroiditi autoimmuni30. Il ruolo di tale recettore nelle
malattie immuno-mediate del tratto gastrointestinale è stato dimostrato sia nei roditori
che nell'uomo, compresi i pazienti affetti da
MC35. Tuttavia, un incremento delle conoscenze sui modelli knock-out, potrebbe essere di grande importanza proprio per valutare il contributo di specifici elementi genetici nella patogenesi di disordini su base autoimmune.
I modelli disponibili potrebbero inoltre
essere integrati mediante opportuni trattamenti con fattori esogeni, determinanti per
l'innesco dei fattori genetici. Uno sviluppo
rilevante può essere l'utilizzo di modelli animali di patologie metaboliche frequenti nella popolazione, per lo studio degli effetti di
fattori alimentari e/o ambientali in gruppi
particolarmente suscettibili. Ad esempio,
un dato di estremo interesse, ma rimasto finora isolato, è la modulazione della patologia diabetica nel ratto BB mediante la dieta
contenente glutine9, 28. Inoltre, mancano dati
per valutare le alterazioni dell'assorbimento di vitamine ed oligoelementi nella
GSE del Setter Irlandese: uno studio in questo senso potrebbe anche fornire indicazioni sulle eventuali patologie endocrine, riproduttive ed immunitarie, associate alla
GSE canina e quindi anche sul possibile
comparazione fra tale modello animale e la
MC. Anche il trattamento con iodio va con-
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siderato per lo studio della frequente associazione fra MC ed alterazioni tiroidee.
Infatti, la presenza ambientale di iodio va
considerata un fattore di rischio per le tiroiditi autoimmuni, analogamente alla MC
che è innescata dalla presenza del glutine
della dieta. I modelli animali forniscono,
quindi, una opportunità unica per ricercare
in dettaglio il meccanismo mediante cui un
agente ambientale, quale il glutine, può innescare una risposta patogenetica autoimmune in un ospite suscettibile36.
Con queste importanti concordanze sia
ambientali che genetiche su base autoimmune tra il diabete mellito tipo 1, le tiroiditi
autoimmuni e la MC, lo sviluppo di modelli
animali che possa studiare tali patologie potrà migliorarne sia la prevenzione che il trattamento, in particolare nelle prime fasi della vita. La correlazione osservata in pazienti adolescenti tra il rischio di patologie autoimmuni e durata dell'esposizione al glutine,
fa presupporre la tossicità cronica di tale
proteina nei soggetti predisposti37; in particolare, la presenza di tale rischio negli adolescenti ma non negli adulti, sottolinea
l'importanza di controllare l'esposizione a
lungo termine al glutine nelle prime fasi della vita. Il ruolo della prevenzione precoce
dell'esposizione al glutine è stato osservato
anche in diversi modelli animali, la GSE
nel Setter Irlandese5, nel topo BALB/c2 e
nel ratto27; per contro Scott et al (9) hanno rilevato un effetto parzialmente protettivo
dell'assunzione precoce di glutine nei confronti del diabete nel ratto BB, mediata dalla modulazione di citochine intestinali.
Gli studi sull'assunzione prolungata di
glutine a partire dalle prime fasi della vita
sono di particolare interesse in quanto il
mantenimento della DPG, teoricamente
“semplice”, può essere compromesso dalle
tracce di glutine che possono contaminare
gli amidi usati come eccipienti nei farmaci
e come additivi alimentari e che costituiscono comunque un rischio da non sottovalutare38. Pertanto, lo sviluppo di modelli sperimentali potrebbero anche facilitare lo stu-
8
dio dei possibili effetti cronici nei soggetti
affetti da MC, riducendo i lunghi tempi di
osservazione richiesti dagli studi clinici.
Ringraziamenti: il presente lavoro è stato effettuato nell'ambito del Progetto di Ricerca Finalizzata (2000-2003) “Esposizione umana a xenobiotici con potenziale attività endocrina: valutazione del rischio per
la riproduzione e per l'età evolutiva”.
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Curr Treat Options Gastroenterol
2002;5:27-38.
Inviare la corrispondenza a:
Dr. Anna Velia Stazi
Istituto Superiore di Sanità, Laboratorio di Tossicologia Comparata ed Ecotossicologia
Viale Regina Elena, 299 - 00161 Roma
Tel. : 06/49902529 Fax: 06/49387139
E-mail: [email protected]
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11
U. Volta, R. De Giorgio*, N. Petrolini, V. Stanghellini*, L. Veronesi, G. Barbara*, A. Granito, R. Corinaldesi*,
F.B. Bianchi. Dipartimento di Medicina Interna, Cardioangiologia, Epatologia; *Dipartimento di Medicina
Interna e Gastroenterologia, Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna
Manifestazioni neurologiche e celiachia
S
ebbene l'organo bersaglio della malattia celiaca sia l'intestino tenue,
l'intolleranza al glutine può essere considerata a tutti gli effetti una malattia sistemica
con interessamento di molti altri organi ed
apparati quali, per citarne solo alcuni, la cute, la tiroide, il pancreas, il cuore, il fegato,
le articolazioni, il tessuto connettivo, i muscoli ed il sistema nervoso centrale e periferico.
L'evidenza di questa affermazione non
deriva solo dalle molteplici associazioni ormai chiaramente documentate fra celiachia
e patologie di altri distretti, ma soprattutto
dal fatto che la transglutaminasi tissutale, il
principale autoantigene della celiachia, ha
una distribuzione praticamente ubiquitaria
nell'organismo umano, ed, una volta innescato, il meccanismo autoimmune può portare ad interessamento di organi e sedi fino
a qualche anno fa francamente insospettabili, di cui un esempio sono le recenti identificazioni di associazione con quadri di cardiopatia dilatativa idiopatica e patologia neurologica.
In realtà, le prime segnalazioni di una
possibile associazione fra malattia celiaca e
manifestazioni neurologiche risalgono al
1908 quando Carnegie Brown identificò
due pazienti con sospetta sprue che sviluppavano una neuropatia periferica. A tale segnalazioni ne fecero seguito altre fra il 1920
ed il 1930 riguardanti l'associazione fra sospetta sprue e quadri di atassia, mielopatia e
degenerazione funicolare del midollo spinale. La validità di queste osservazioni rimaneva peraltro dubbia dal momento che
una diagnosi certa di malattia celiaca non
era possibile prima dell'introduzione della
biopsia intestinale.
Una review, basata su 35 lavori che dal
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1964 a tutt'oggi hanno riportato casi singoli
o multipli di tale associazione, dimostra che
l'atassia cerebellare, la neuropatia periferica e l'epilessia con calcificazioni cerebrali
sono le più comuni manifestazioni neurologiche osservate in pazienti con malattia celiaca confermata dalla biopsia intestinale 1-6.
Disfunzioni neurologiche di più raro riscontro comprendono le miopatie infiammatorie ed il mioclono. Ancor meno frequente il riscontro di casi di demenza, di
mielopatia e di cefalea tipo emicrania.
L'associazione fra patologia neurologica ed intolleranza al glutine è stata studiata
in questi ultimi anni in modo sistematico
partendo sia da pazienti con malattie neurologiche idiopatiche o presunte tali, che venivano sottoposti a screening anticorpale per
celiachia, sia, ricercando in pazienti con celiachia già documentata, la presenza di manifestazioni neurologiche più o meno manifeste 7-11. Uno degli studi più importanti è
certamente quello pubblicato da Hadijvassiliou nel 1996 7, studio nel quale 30 di 53 pazienti con disfunzione neurologica di origine sconosciuta (di cui il 50% circa affetti da
atassia) presentavano una positività per anticorpi antigliadina (AGA). Soltanto in 9
(35%) dei 26 pazienti AGA+ sottoposti a
biopsia duodenale veniva confermata la diagnosi di celiachia. La positività per AGA
senza alterazioni della mucosa intestinale risultava essere particolarmente elevata nei
pazienti con atassia (68%) e ciò portava
l'autore a considerare tale positività anticorpale come espressione di una “glutensensitivity” in grado di determinare in alcuni soggetti la disfunzione neurologica senza interessamento intestinale, introducendo
così il concetto della cosìdetta “gluten ataxia”, non necessariamente collegata alla
presenza di malattia celiaca. In alcuni pazienti con atassia in cui la celiachia era diagnosticata prontamente, consentendo
l'instaurazione della dieta aglutinata poco
dopo l'esordio neurologico, si assisteva alla
completa risoluzione della sintomatologia
neurologica. Uno screening anticorpale me-
diante gli AGA su 206 bambini estoni con
varie malattie neurologiche ha evidenziato
che sia la prevalenza degli AGA che il riscontro di celiachia in pazienti neurologici
in età pediatrica (età media 8 anni) è più basso che in età adulta (8% di positività per
AGA e 1.5% di riscontro di malattia celiaca) 12. L'associazione fra epilessia e malattia
celiaca è ben nota e la scuola italiana ha avuto un ruolo importante nel segnalare tale associazione in particolare per quanto riguarda il riscontro di malattia celiaca in pazienti
con epilessia e calcificazioni cerebrali, prevalenti in regione parieto-occipitale6.
Nell'ormai storico lavoro di Gobbi, 24
di 31 pazienti con tale quadro neurologico
risultavano affetti da celiachia e, a testimonianza di uno stretto legame fra le due patologie, in 20 di questi soggetti, a dieta aglutinata stretta per più di 6 mesi, le crisi epilettiche erano ridotte del 50% in 4 casi, non si
presentavano più in 6, mentre peggioravano in un caso e rimanevano immodificate in
9. L'inizio della dieta aglutinata, vicino
all'esordio dell'epilessia e in giovane età
(sotto i 13 anni), risultava essere efficace
nel controllo della patologia neurologica.
Studi sono stati condotti anche sulla ricerca
di manifestazioni neurologiche in pazienti
con malattia celiaca. Anche da questi studi
è emerso che le più frequenti manifestazioni neurologiche in corso di celiachia sono
l'epilessia con maggior frequenza di attacchi complessi parziali, la neuropatia periferica e l'atassia con una prevalenza media di
disfunzione neurologica del 10-11%1, 5, 10.
L'esperienza clinica di tutti i giorni,
nell'ambito dell'attività del nostro ambulatorio per la malattia celiaca, con
l'osservazione sempre più frequente di complicanze neurologiche in pazienti celiaci ci
ha spinto ad occuparci di questo problema,
concentrando la nostra attenzione sulla valutazione della prevalenza e della tipologia
delle complicanze neurologiche in una serie consecutiva di celiaci adulti, sul decorso
clinico dei quadri neurologici in relazione
alla dieta aglutinata e sulla ricerca degli anti-
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13
corpi antineurone diretti sia verso il sistema
nervoso centrale (SNC) che il sistema nervoso enterico (SNE) in celiaci con e senza
alterazioni neurologiche prima e dopo un
congruo periodo di dieta aglutinata.
Metodi
Pazienti
Sono stati presi in considerazione 160
pazienti consecutivi affetti da malattia celiaca (120 donne e 40 uomini) di età media
37 anni, range 18-79 anni, giunti alla nostra
osservazione dal gennaio 1985 al giugno
2001 con una mediana di follow-up di 6 anni (range da 3 mesi a 16 anni). Una valutazione specialistica neurologica era routinariamente eseguita in tutti i celiaci alla diagnosi e periodicamente dopo dieta aglutinata. La maggioranza di questi pazienti proveniva dalla regione Emilia-Romagna, ove
la prevalenza stimata di malattia celiaca è di
1 caso su 174 abitanti13. Gli anticorpi marcatori di malattia celiaca (AGA, anti endomisio - EmA - ed anti transglutaminasi tissutale ricombinante umana h-tTG) 14, 15 erano determinati in tutti i pazienti e la diagnosi di celiachia era confermata in tutti i casi
dalla biopsia duodenale secondo la classificazione modificata di Marsh16, 17.
Anticorpi Antineurone
La presenza di anticorpi antineurone diretti verso il SNC e il SNE era ricercata in
tutti i celiaci con interessamento neurologico ed in un gruppo di celiaci senza disfunzione neurologica (20 casi). I sieri di 10 pazienti con malattia infiammatoria cronica
intestinale, di 10 pazienti con epatite autoimmune e di 10 donatori di sangue sono stati utilizzati come gruppo di controllo. La ricerca degli anticorpi antineurone di classe
IgG ed IgA diretti verso il SNC e il SNE è
stata eseguita in IFL indiretta utilizzando sezioni criostatiche di cervelletto di scimmia
e di ratto e sezioni di ileo e colon di ratto
(Medic, Torino, Italia). I sieri dei pazienti
sono stati testati alla diluizione iniziale di
1:10, con determinazione del titolo anticor-
14
pale nei casi positivi. Antisieri anti IgG ed
IgA umane da coniglio (Dako, Copenhagen, Danimarca) sono stati impiegati come
anticorpo secondario all'appropriata working dilution (1:60 ed 1:100) sui tessuti di
ratto e di primate rispettivamente.
Analisi Statistica
Il test esatto di Fisher è stato utilizzato
per confrontare le caratteristiche cliniche e
la prevalenza degli anticorpi antineurone
nei pazienti celiaci con e senza manifestazioni neurologiche.
Risultati
Una disfunzione neurologica era presente in 13 (8%) dei 160 celiaci studiati (11
di sesso femminile e 2 uomini, con età mediana di 36 anni, range 19-56 anni). Dieci
pazienti avevano disordini del SNC, fra i
quali 3 casi di epilessia, 3 casi di una sindrome neurologica caratterizzata da alterazione dello stato di attenzione e della memoria,
2 casi di atassia cerebellare, 1 caso di sclerosi multipla ed una malattia cerebrovascolare acuta, inquadrabile in una condizione
di “Moyamoya disease”. I rimanenti 3 casi
mostravano patologie del sistema nervoso
periferico (SNP), fra cui 2 pazienti con neuropatia periferica ed uno con distrofia miotonica o sindrome di Steinert (Tabella 1). In
11 dei 13 casi la disfunzione neurologica si
era presentata prima della diagnosi di celiachia.
Malattie del SNC associate a celiachia
Le 3 pazienti con epilessia erano affette
rispettivamente da attacchi parziali complessi del lobo temporale, da epilessia semplice parziale con segni motori e da epilessia generalizzata primaria con assenza pura
(“petit male”). La TC cerebrale non dimostrava in nessuno dei 3 casi calcificazioni cerebrali. Sintomi riferibili a celiachia (stipsi
ostinata e anemia sideropenica) erano presenti in 2 pazienti, mentre la terza era del tutto asintomatica. L'esordio dell'epilessia precedeva la diagnosi di celiachia in 2 casi, di 6
mesi in uno e di oltre 20 anni nell'altro. Del-
Celiachia news 10
le 2 pazienti con atassia cerebellare, una presentava anemia sideropenica. In entrambe
il quadro neurologico, caratterizzato da perdita dell'equilibrio e instabilità nella deambulazione, precedeva la diagnosi di celiachia di 3 e 24 mesi. I 3 pazienti (2 donne ed
1 uomo) con sindrome neurologica caratterizzata da difficoltà di concentrazione e dello stato di attenzione con perdita della memoria, iniziata da 4 a 6 mesi prima del riscontro di celiachia, presentavano una TAC
e RMN cerebrale nella norma, senza segni
di atrofia cerebrale, e solo 2 avevano sintomi riferibili ad enteropatia da glutine (ipertransaminasemia e stipsi). Nei rimanenti 2
pazienti con malattie del SNC la diagnosi di
celiachia precedeva l'insorgenza dei disturbi neurologici: in un caso, dopo 4 anni dalla
diagnosi di celiachia in base a screening familiare in assenza di sintomi, compariva diplopia e disfunzione del motoneurone superiore (debolezza della mano dx e spasticità), e la RMN mostrava lesioni demielinizzanti multifocali della sostanza bianca nel
cervello e nel midollo spinale con diagnosi
di sclerosi multipla; nell'altro caso 10 anni
dopo la diagnosi di celiachia con malassorbimento, all'età di 29 anni, la paziente presentava un infarto cerebrale con transitoria
emiplegia sn e con riscontro alla TC e RMN
di una vasta area ischemica in sede frontorolandica dx e di piccole lesioni ischemiche
nell'emisfero di sn. L'angiografia cerebrale
portava alla diagnosi di “Moyamoya disease”, basata sul tipico aspetto angiografico a
sbuffo di fumo espressione di un ricco circolo collaterale attorno alla lesione ostruttiva dell'arteria cerebrale media.
Malattie del SNP associate a celiachia
Dei 3 pazienti celiaci con patologia del
SNP 2 erano sorelle, di cui una con figlio celiaco, entrambe affette da neuropatia periferica, il cui esordio precedeva la diagnosi
di celiachia di 4 e 10 mesi rispettivamente.
Entrambe non avevano altri sintomi riferibili a celiachia, una presentava una neuropatia delle piccole fibre con elettroneuro-
miografia normale, nell'altra vi era una assonopatia distale diagnosticata sulla base del
quadro clinico (intense parestesie e torpore
delle gambe, con marcata iporeflessia) e
con elettroneuromiografia positiva. Nel rimanente paziente una distrofia miotonica
era diagnosticata all'età di 53 anni. Il quadro clinico si caratterizzava per debolezza
muscolare a livello delle palpebre, della faccia e dei muscoli flessori del collo e dei muscoli delle estremità distali.
Dal punto di vista clinico nessuna differenza significativa è emersa fra i due gruppi
di celiaci con e senza manifestazioni neurologiche, entrambi presentando in pratica la
stessa età mediana alla diagnosi di celiachia
ed una più elevata prevalenza del sesso femminile. Sintomi gastrointestinali e non riferibili a celiachia erano assenti in oltre il
40% dei pazienti dei 2 gruppi.
I sintomi neurologici miglioravano significativamente in 7 pazienti (2 con epilessia, 3 con alterazione della memoria, 1 con
atassia cerebellare ed 1 con neuropatia periferica) che iniziavano la dieta aglutinata entro 6 mesi dall'esordio neurologico. I 4 pazienti con malattia neurologica di lunga durata al momento della diagnosi di celiachia
(1 epilessia, 1 atassia cerebellare, 1 distrofia miotonica, 1 neuropatia periferica) non
avevano alcun beneficio dalla dieta senza
glutine. Il gruppo dei responder mostrava
un'età media più bassa rispetto a quello dei
non responder (35 anni vs 42 anni). Dei due
pazienti in cui la disfunzione neurologica
compariva dopo la diagnosi di celiachia,
quella affetta da malattia di Moyamoya non
ha più presentato recidive cerebrovascolari
acute seguendo un regime dietetico aglutinato molto stretto, unitamente alla terapia
con aspirina, l'altra paziente con sclerosi
multipla non traeva alcun benefico dalla dieta sulla sintomatologia neurologica.
Anticorpi antineurone
Anticorpi antineurone diretti verso il
SNC sono stati ritrovati in 8 (61%) dei 13
pazienti con interessamento neurologico.
Celiachia news 10
15
Di questi 8 pazienti 7 erano affetti da patologia del SNC. Soltanto 1 dei 20 celiaci senza disfunzione neurologica testati presentava positività per questi anticorpi, che non sono stati ritrovati in nessuno dei pazienti di
controllo, comprendenti 10 casi di epatite
autoimmune, 10 casi di malattia infiammatoria cronica intestinale e 10 controlli sani.
La prevalenza degli anticorpi antineurone
era significativamente più elevata nei celiaci con disfunzione neurologica rispetto ai
celiaci senza interessamento neurologico
ed ai controlli (tabella 2). Tutti i casi positivi appartenevano alla classe IgG (associata
alla IgA in 2 pazienti) con titoli anticorpali
che variavano da 1:50 a 1 :200. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata
ritrovata per la prevalenza degli anticorpi
antineurone diretti verso il SNE nei pazienti
e controlli. Questi anticorpi sono stati ritrovati in 2 celiaci con sintomi neurologici, in
un celiaco senza alterazioni neurologiche
ed in un paziente di controllo. Tutti e 3 i pazienti positivi presentavano una stipsi ostinata, che in un caso aveva portato a fenomeni di pseudo-ostruzione intestinale.
Il pattern anticorpale di positività degli
antineurone diretti verso il SNC si caratterizza per la positività intensa dei nuclei e
del citoplasma delle cellule di Purkinje con
associata positività dei neuroni dello strato
granulare su cervelletto di ratto e di primate
la cellule di Purkinje con negatività dei nuclei (figura 2).
fig. 2
Questi aspetti di positività ricordano
molto da vicino quelli degli anticorpi ritrovati nelle sindromi paraneoplastiche, in particolare gli anti-Hu ed anti-Yo 18. Il pattern
degli anticorpi diretti verso il SNE si caratterizza per la positività citoplasmatica delle
cellule dei gangli dei plessi mienterici di Auerbach e sottomucosi di Meissner (figura
3).
fig. 3
fig. 1
(figura 1).
In alcuni sieri è possibile osservare una
positività molto intensa del citoplasma del-
16
Discussione
Recenti lavori scientifici indicano chiaramente che le malattie del SNC e SNP sono strettamente associate alla celiachia e
che i sintomi neurologici possono essere talvolta la sola spia di una malattia celiaca asintomatica19-23. I risultati del nostro studio confermano questa stretta associazione, evidenziando che circa l'8% dei pazienti affetti
da celiachia presenta una complicanza neurologica e che in oltre il 40% dei casi non vi
sono altri sintomi al di fuori del quadro neurologico tali da far sospettare l'esistenza di
Celiachia news 10
celiachia. Le manifestazioni neurologiche,
osservate in corso di celiachia, comprendono una vasta gamma di quadri clinici, fra
cui varie forme di epilessia, una sindrome
neurologica caratterizzata da perdita della
capacità di concentrazione e dello stato di attenzione, l'atassia cerebellare, la neuropatia
periferica, la sclerosi multipla, la distrofia
miotonica di Steinert e una malattia cerebrovascolare acuta, inquadrabile nella malattia di Moyamoya. Il nostro studio sottolinea che non vi sono differenze cliniche fra i
celiaci con e senza complicanza neurologica e che una diagnosi precoce di celiachia in
questo sottogruppo di pazienti è indispensabile dal momento che la dieta senza glutine, iniziata rapidamente (entro 6 mesi
dall'esordio neurologico), è in grado di portare ad un significativo miglioramento o alla risoluzione del quadro neurologico.
La fisiopatologia della disfunzione neurologica in corso di celiachia non è ancora
stata chiarita. Sono state formulate due ipotesi principali: la prima è quella che si basa
su un malassorbimento manifesto o subclinico in grado di causare un deficit di vitamine (acido folico, vit. B12, vit. E) conosciute
per esercitare effetti neurotrofici e neuroprotettivi24, 25. Contro questa ipotesi vi sono
due evidenze, da un lato l'assenza di qualsiasi segno di malassorbimento in circa il
40% dei pazienti celiaci con complicanze
neurologiche, dall'altra l'assenza di miglioramento del quadro neurologico a seguito
della somministrazione di abbondanti dosi
di queste vitamine, come ad esempio la vitamina E in pazienti celiaci con atassia cerebellare 26 . La seconda ipotesi è che
l'interessamento neurologico in corso di celiachia potrebbe essere la conseguenza di
un meccanismo autoimmune. A favore di
questa ipotesi vi è la possibile neurotossicità diretta o indiretta degli AGA (i quali sono
stati fra l'altro ritrovati nel liquido cerebro
spinale di pazienti celiaci con atassia mioclonica)7, 27, la dimostrazione di alterazioni
neuropatologiche in riscontri autoptici (infiltrazione linfocitaria cerebellare, distru-
zione di cellule di Purkinje e danno delle colonne posteriori fortemente evocative di un
danno neurologico immunologicamente
mediato)2, 9, 24 ed infine la dimostrazione di
anticorpi antineurone in pazienti con celiachia e disfunzione neurologica e la loro
scomparsa dopo dieta aglutinata nella maggioranza dei pazienti che presentano un miglioramento del quadro neurologico. Infatti, gli anticorpi antineurone si negativizzavano in 6 degli 8 casi positivi dopo 1 anno di
dieta aglutinata e la loro scomparsa si accompagnava in 5 di questi 6 casi a miglioramento del quadro neurologico.
Il presente studio, inoltre, fa luce sulla
presenza degli anticorpi antineurone, dimostrando per la prima volta che gli anticorpi
diretti contro il SNC sono significativamente aumentati nei celiaci con complicanze neurologiche. La ricerca degli anticorpi
antineurone in pazienti con malattia celiaca
e complicanze neurologiche ha prodotto in
questi ultimi anni risultati controversi con ritrovamento di anticorpi diretti verso i nuclei ed il citoplasma delle cellule di Purkinje e delle cellule dello strato granulare in pazienti con dermatite erpetiforme e corea,
con riscontro di anticorpi diretti verso il citoplasma delle cellule di Purkinje in pazienti
con celiachia ed atassia cerebellare ed con il
recente riscontro di anticorpi diretti verso i
gangliosidi in celiaci con neuropatia periferica28-30. A tali risultati, che hanno documentato la presenza di anticorpi antineurone,
vanno aggiunti quelli negativi con mancato
ritrovamento degli stessi in pazienti con celiachia e patologia neurologica riferiti da altri gruppi11, 12.
Sebbene la caratterizzazione degli anticorpi antineurone sia ancora incompleta e
necessiti della identificazione della loro specificità antigenica al fine di chiarire meglio
il loro eventuale ruolo patogenetico, la loro
scomparsa nella maggior parte dei pazienti
celiaci dopo dieta aglutinata, associata a miglioramento neurologico sul piano clinico,
rafforza l'ipotesi che un meccanismo immunologico entri in gioco nel determinismo
Celiachia news 10
17
della disfunzione neurologica nella celiachia.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dr. Umberto Volta - Dipartimento di Medicina
Interna, Cardioangiologia, Epatologia
Policlinico S.Orsola-Malpighi, via Massarenti
9, 40138 Bologna
[email protected]
Tabella 1. Caratteristiche cliniche, immunologiche ed istologiche dei 13 pazienti con celiachia e
manifestazioni neurologiche associate
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Età
Sesso
(aa.)
24
21
28
47
37
39
36
32
34
19
56
38
46
F
F
F
F
F
F
M
F
F
F
M
F
F
Malattia
Neurologica
(MN)
Diagnosi di MN
prima o dopo
CD
48 mesi dopo
Sclerosi multipla
6 mesi prima
Epilessia
264 mesi prima
Epilessia
6 mesi prima
Epilessia
24 mesi prima
Atassia cerebellare
3 mesi prima
Atassia cerebellare
4 mesi prima
Attenzione memoria ¯
5 mesi prima
Attenzione memoria ¯
6 mesi prima
Attenzione memoria ¯
Malattia di Moyamoya 120 mesi dopo
36 mesi prima
Malattia di Steinert
Neuropatia periferica 4 mesi prima
Neuropatia periferica 10 mesi prima
Sintomi
correlati a CD
IgA
AGA
>1:10
Assenti
1:40
Stipsi
1:160
Assenti
1:80
Anemia sideropenica 1:20
Anemia sideropenica 1:160
Assenti
1:10
Transaminasi
1:20
Stipsi
1:80
Assenti
1:10
Diarrea
1:80
Diarrea
1:10
Assenti
1:10
Assenti
1:40
¯
Casi
IgA
EmA
>1:5
1:80
1:160
1:160
1:80
1:320
1:20
1:160
1:160
1:10
1:160
1:20
1:80
1:80
IgA
Istologia
h-tTGA
duodenale
>7AU
3a
15 AU
3b
>20 AU
3b
18 AU
3b
12 AU
3c
>20 AU
2
8 AU
3b
>20 AU
3b
>20 AU
1
9 AU
3b
14 AU
3a
9 AU
3b
16 AU
3b
11 AU
CD, malattia celiaca; AGA, anticorpi antigliadina, EmA, anticorpi antiendomisio, h-tTGA, anticorpi anti transglutaminasi tissutale ricombinante umana; AU, unità arbitrarie; istologia duodenale: criteri modificati di Marsh: 1 (­
linfociti intraepiteliali -IEL), 2 (­
i
perplasia cripte), 3a, 3b, 3c (atrofia dei villi lieve, subtotale, totale).
Tabella 2. Prevalenza degli anticorpi antineurone diretti verso il sistema nervoso centrale
(SNC) ed enterico (SNE) nella malattia celiaca con e senza manifestazioni neurologiche
A- Celiachia con disfunzione neurologica
B- Celiachia senza disfunzio neneurologica
C- Epatite autoimmune
D- Malattia infiammatoria cronica intestinale
E- Donatori di sangue
Casi
N°
Anticorpi antineurone
diretti verso il SNC
(%)
Anticorpi antineurone
diretti verso il SNE
(%)
13
20
10
10
10
61
5
0
0
0
15
5
0
10
0
Anticorpi antineurone verso il SNC in A vs B: P=0.000686; A vs C+D+E: P=0.000009
Anticorpi antineurone verso il SNE in A vs B and in A vs C+D+E: P=ns (test esatto di Fisher).
Celiachia news 10
19
I.R.
Associazione Italiana Celiachia