Etanolo
• Cibo
farmaco
– 7 kcal/g
– dose media 14 g
• 30 mg/dl
7 mM
• Malnutrizione in
alcolisti
–
–
–
–
calorie “vuote”
carenze vitaminiche
malassorbimento
alterato metabolismo
epatico
Assorbimento
• Intestinale > gastrico
– a digiuno picco dopo
30 min
• rallentato da cibo
– grassi
• aumentato da bevande
gassate
– volume di
distribuzione 0.6-0.7
L/kg
• minore nelle donne
– rapido passaggio BEE
Metabolismo
• Effetto di primo
passaggio
– Gastrico
• alcool deidrogenasi
(ADH)
– meno attiva nelle
donne
– inibita da aspirina
– Epatico
• ADH aldeide
deidrogenasi
– via principale
• microsomi CYP450
• catalasi
Metabolismo epatico
• etanolemia < 22 mM
– prevalente ADH
• ↓ NAD+
NADH
• etanolemia > 22 mM
– CYP450 2E1
• > Km rispetto ADH
• induzione
• ↓ NADPH NADP+
Clearance
•
98% ossidazione epatica
– cinetica di ordine zero
• etanolemia > 9 mg/dl
• 8-10 g/h
– 1 drink ogni 60-90 min
– riduzione livelli ematici 15 mg/L/h
• minima escrezione
– polmonare
• sangue:aria = 2000:1
– urinaria
Interazioni farmacocinetiche
• Assorbimento
– aumentato assorbimento diazepam
• Metabolismo
– in acuto: competizione
• etanolo inibisce metabolismo farmaci o tossici
– warfarin, barbiturici, metanolo
• farmaci inibiscono metabolismo etanolo
– clorpromazina, cimetidina
– uso cronico: induzione enzimatica
• aumentata clearance di farmaci
– warfarin, barbiturici, isoniazide
• aumentata formazione di metaboliti tossici
– carcinogeni
– paracetamolo
N-acetilbenzochinoneimina
Paracetamolo
N-acetilbenzochinoneimina
Etanolo + paracetamolo
Meccanismo d’azione
• Fluidificazione
membrane
– Interazioni fosfolipidi
– No effetto di alcool a
lunga catena
• Modificazioni canali
ionici
– attivati da recettori
– proteine G-dipendenti
– voltaggio-dipendenti
Interazioni etanolo-recettori
• GABAA/glicina
– bicucullina blocca consumo di etanolo
– muscimolo sostituisce assunzione etanolo
• Nicotinico
– attivazione o inibizione
• nicotina stimola assunzione di etanolo
• Serotonergico 5HT3
– attivazione
• Glutammergico
– inibizione recettori NMDA e kainato
Recettori glutammato e aspartato
• Ionotropi
– canali Na+, K+, Ca2+
– N-Metil-D-Aspartato
(NMDA)
– Kainato
– -Amino-3-idrossi-5Metilisossazolo-4propionato (AMPA)
• Metabotropi
–
adenilil ciclasi,
PLC
Recettori ionotropi
• Recettori AMPA e
kainato
– depolarizzazione
rapida
• Recettore NMDA
– plasticità sinaptica
• potenziamento a lungo
termine (LTP)
• depressione a lungo
termine (LTD)
• Memoria
• Schizofrenia
• Neurotossicità
Recettori
NMDA
• Antagonisti competitivi
• Antagonisti non
competitivi
– bloccanti del canale ionico
• alcool, anestetici, PCP
• Modulatori allosterici
–
–
–
–
–
–
neurosteroidi
acido arachidonico
poliamine
glicina
pH
Zn2+
Recettori metabotropi
Interazioni etanolo e canali
ionici/proteine G
• Attivazione canali K+
• Inibizione canali Ca2+
• Attivazione proteina Gs adenilil ciclasi VII
– cAMP PKA
– ridotta attività in alcolisti
• Attivazione proteine chinasi PKA e PKC
– modulazione recettori e canali ionici
– recettori fattori neurotrofi
Ruolo proteine chinasi
Effetti acuti SNC
Inibizione neuronale
effetti concentrazione dipendenti
(mg/dl, in soggetti non tolleranti)
50-100
sedazione, ansiolisi, disinibizione
aumento tempi di reazione
100-200
incoordinazione motoria, dislalia,
atassia
200-300
emesi, stupore
300-400
coma
> 400
depressione respiratoria, morte
Effetti cronici sistema nervoso
• riduzione massa cerebrale
– grigia e bianca
– lobi frontali
– > soggetti anziani
• azione neurotossica diretta
– riduzione metabolismo cerebrale
• carenze vitaminiche e minerali
– gruppo B
– magnesio
• carente detossicazione epatica
– alterazioni neurotrasmettitori
• Aumento ventricoli
cerebrali
• Riduzione sostanza
bianca
Effetti cronici sistema nervoso
• Demenza
• Neuropatia periferica
– parestesie
– alterazioni visive
• S. di Wernicke-Korsakoff
– paralisi muscoli oculari, atassia, confusione
mentale, coma
• carenza di tiamina
– disturbi della memoria
Intossicazione acuta
• Diagnosi differenziale
– ketoacidosi diabetica, ictus, traumi cranici,
intossicazioni da farmaci alcolemia
• Ventilazione assistita
• Intubazione gastrica
– prevenire aspirazione vomito
– lavanda gastrica
• Emodialisi
• Sedativi con cautela
– in caso di comportamento violento
– possibile tossicità additiva
Tolleranza
• Tolleranza acuta
– effetti maggiori
durante fase
ascendente alcolemia
• Tolleranza cronica
– farmacocinetica
– farmacodinamica
• up-regulation recettori
NMDA
• down-regulation
recettori GABAA
– crociata con altri
sedativi
• possibile depressione
respiratoria
Dipendenza
• 3-10% popolazione
– Minore nelle donne
• Effetti euforizzanti
–
Dopamina
• Oppioidi endogeni
• Endocannabinoidi
–
Neurosteroidi
Crisi da astinenza
• terapia
• tremori, irritabilità,
nausea, tachicardia,
ipertensione, distorsioni
percettive, convulsioni
• delirium tremens
– febbre, confusione
mentale, allucinazioni
– barbiturici,
benzodiazepine a lunga
durata d’azione
– carbamazepina, acido
valproico
– bloccanti adrenergici, clonidina
Fattori predisponenti genetici
• Minore incidenza alcolismo
–
–
alcool deidrogenasi
aldeide deidrogenasi
• aumentati livelli acetaldeide
• Maggiore incidenza alcolismo
– minore sensibilità effetti sedativi etanolo
• polimorfismi recettori
– GABAA → BDZ
– 5-HT, nicotinico, DA, oppioidi
– canale K+
Relazione
dose-mortalità
• paradosso francese
– etanolo 10-40 g/die
riduzione 10-40 %
CHD e arteriopatia
periferica
– particolarmente in
soggetti ad alto rischio
(infartuati)
– non consigliare etanolo
agli astemi
Riduzione malattia coronarica
–
colesterolo HDL
• apolipoproteine A-I e A-II
– ↓apolipoproteina(a)
– ↓ ossidazione LDL
• ruolo anche di flavonoidi presenti nel vino
– ↓ coagulazione ematica
• aumento attivatore plasminogeno tissutale (tPA)
• riduzione fibrinogeno
– ↓ aggregazione piastrinica
Effetti avversi cardiovascolari
• Aumento pressione arteriosa sisto/diastolica
– alterazioni reattività vasale
• endotelina, NO, Ca2+
• Aritmie cardiache
– prolungamento ripolarizzazione, stimolazione
simpatica
• fibrillazione atriale
trombi, f. ventricolare
• Miocardiopatia
– etilesteri acidi grassi
riduzione contrattilità
• Ictus cerebrale
– etanolo >40-60 g/die
– ipertensione, aritmie, alterazioni emostasi
Effetti avversi sistemici
• Miopatia
– riduzione glicogeno, aumento CPK
• Riduzione temperatura corporea
– vasodilatazione cutanea
• sudorazione dispersione termica
• basse temperature ipotermia, ischemia arti
• Diuresi
– inibizione rilascio vasopressina (ADH)
– aumento ormone natriuretico atriale
• tolleranza in alcolisti
• aumentato rilascio ADH nell’astinenza
Effetti avversi gastrointestinali
• Esofago
– riflusso, rottura, cancro (soprattutto fumatori)
– varici
• Stomaco
– stimolazione secrezione
• istamina, gastrina
• tossicità se > 40%
• gastrite
• ritardata guarigione ulcere
• Intestino
– appiattimento villi, riduzione enzimi
• diarrea fissure anali
• malassorbimento
– alterazioni flora batterica
• Pancreas
– pancreatite acuta
– pancreatite cronica
Epatopatia alcolica
• Steatosi, epatite, cirrosi
–
–
–
–
NADH
ciclo di Krebs, ossidazione FFA
citochine
collageno cellule stellate, fibrosi
NADPH
GSH
radicali liberi
•
•
•
–
lipoperossidazione
fosfatidilcolina mitocondri
ossidazione mitocondriale
acetaldeide
•
glutatione, vitamine, tubulina
– azione sinergica virus epatite C
• Terapia
• cortisonici, adenosilmetionina, lecitina
Tilg H and Day CP (2007) Management strategies in alcoholic liver disease
• interferone, trapianto
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 4: 24–34 doi:10.1038/ncpgasthep0683
Carenze nutrizionali
• Vitamine B, tiamina
– neuropatia periferica, encefalopatia
• Retinoidi
– aumentata metabolizzazione epatica
• Vitamina E
– aumentato stress ossidativo
• Calcio
– ipocalcemia, osteoporosi
– ridotta idrossilazione epatica vitamina D
– alterazioni paratormone
• Magnesio
– ischemia cerebrale
Disfunzioni sessuali
• Disfunzioni erettili
–
eccitazione, orgasmo
• Dispareunia
–
libido, secreto vaginale
• Ipogonadismo
– effetto gonadico e ipotalamico
– ginecomastia
– sterilità
Effetti ematologici, immunitari,
neoplastici
• Anemia
– sideropenica, megaloblastica
– infiammazione cronica
– sideroblastica
• Trombocitopenia
• Leucopenia
– alterazioni chemiotassi
– alterazioni linfociti CD4
•
IL-2,
replicazione HIV
• Aumento incidenza neoplasie
– mammella, esofago, laringe, fegato
Sindrome alcolica fetale
•
Migrazione neuronale,
crescita neuriti
– particolarmente I trimestre
• Anomalie cranio-facciali
– microcefalia, ipoplasia
cerebrale
• Disturbi neurologici
– ritardo mentale,
iperattività/deficit attenzione
– lievi disturbi anche per 1-2
drink/die
–
incidenza per madri > 30
anni
–
incidenza alcolismo da adulti
• Scarso accrescimento staturale
– pre- e post-natale
• Aborto
Farmacoterapia dell’alcolismo
Disulfiram
• Inibizione irreversibile ALDH
• accumulo acetaldeide
– livelli 5-10 volte superiori
– repulsione per l’etanolo
Disulfiram
• Dopo ingestione di etanolo
– Vasodilatazione volto e generalizzata, cefalea,
ipotensione, tachicardia, nausea, vomito,
confusione mentale
– Evitare anche lozioni, sciroppi, aceto
• Altri effetti
– Inibizione CYP450
– Acne, disturbi neurologici, psicosi, epatite
• Scarsa efficacia
– non riduce la durata dell’astinenza
– ↓ quantità di etanolo alla recidiva
Altri inibitori aldeide
deidrogenasi
• Carbimide di calcio
– inibitore reversibile
– scarsa efficacia
• Effetti sfavorevoli
– ipotiroidismo, leucocitosi
• Metronidazolo, cefalosporine, sulfoniluree
– reazioni tipo disulfiram
Naltrexone
• Antagonista oppioide
– blocca effetto euforizzante
•
dopamina n. accumbens
– prevale effetto sedativo dell’etanolo
– riduzione recidive e quantità etanolo
• Effetti sfavorevoli
– nausea, cefalea, sedazione, ansia
– epatotossicità (alte dosi)
• Nalmefene
– maggiore emivita, minore epatotossicità
Acamprosato
• N-acetilomotaurina
– analogo GABA
– antagonista
competitivo NMDA
• up-regulation negli
alcolisti
– riduzione crisi
d’astinenza
• Effetti sfavorevoli
– diarrea, cefalea
• Associazione con
disulfiram
Altri farmaci
• Serotonergici
– antagonisti 5HT3
• ondansetron
– antagonisti 5HT2
• ritanserina
– agonisti 5HT1A e 5HT2
• buspirone
– inibitori ricaptazione
• fluoxetina, sertralina,
citalopram
• Dopaminergici D2
– antagonisti
• tiapride riduzione
effetto euforizzante
– agonisti
• bromocriptina
riduzione crisi astinenza
• Gabaergici
–
–
–
–
benzodiazepine
acido -idrossi-butirrico
baclofen
topiramato
• Antidepressivi
– triciclici
– litio