Neoplasia prostatica.
Terapia ormonale adiuvante alla chirurgia.
Come e quando?
C. Selli
Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia
Firenze
9 Febbraio 2008
Introduzione
Terapia adiuvante
Scopo:
•
Eradicazione di minima malattia
residua dopo tp locale con intento
curativo
Obiettivi primari:
•
Incremento della sopravvivenza
Obiettivi secondari:
•
•
Aumento del tempo libero da malattia
Aumento del tempo libero da sintomi
Introduzione
Tp ormonale adiuvante
Cellule neoplastiche
localmente residue postchirurgia
Mts a distanza non evidenziabili
alla scintigrafia preoperatoria
(micrometastasi)
Recidiva dopo prostatectomia radicale
Terapia adiuvante: razionale
Come ridurre il rischio di ripresa di malattia?
•
Perfezionamento della tecnica chirurgica
•
Terapia neoadiuvante
•
Terapia adiuvante (ormonale o RT o CT)
Boccon-Gibod L BJU 2007; 100 (S2): 40 - 43
Terapia adiuvante: quale paziente?
Tp adiuvante
Pazienti a rischio di ripresa di malattia
High risk prostate cancer
Storia naturale della progressione del PSA
Johns Hopkins Hospital (1982 – 1997)
•
1997 pz sottoposti a RRP
•
315 pz (15%) recidiva biochimica; di questi 103 (34%) hanno sviluppato mts
BCR M+
RRP senza BCR
BCR M-
BCR MBCR M+
RRP senza
BCR
• Tempo mediano di 8 anni
dalla BCR allo sviluppo di
mts
• Tempo mediano di 5 dallo
sviluppo di mts al decesso
Pound CR JAMA 1999; 281: 1591 – 1597
Terapia adiuvante: quale paziente?
Tp adiuvante
High risk
prostate cancer
BCR M+
BCR M-
Tp adiuvante
High risk
prostate cancer
BCR M+
BCR M-
RRP senza
BCR
Pz che beneficiano
Overtreatment
RRP senza
BCR
Pz che beneficiano
Fattori predittivi di ripresa di malattia
Molte variabili sono state validate come fattori prognostici indipendenti:
•
•
•
Stadiazione clinica
Gleason score bioptico
PSA alla diagnosi
Graefen M J Clin Oncol 2002; 20:3206-12
Stratificazione del rischio di ripresa biochimico di malattia secondo D’Amico:
• Stadiazione clinica
• PSA
• Gleason score
D’Amico AV JAMA 1998; 280: 969-974
Fattori di rischio per recidiva biochimica precoce (D’Amico)
P value
PSA (vs ≤ 10)
• > 10 to 20 ng/ml
• > 20 ng/ml
0.01
0.009
Positive biopsies • 34 to 50%
(vs <34)
• > 50%
0.009
0.0001
Positive margins (vs negative)
0.0001
Stage (vs T2)
• T3a
• T3b
NS
0.02
Grade (vs 2-6)
• Gleason 7
• Gleason 8-10
NS
0.04
Cox regression multivariable analysis
D’Amico et al. JCO 2000, 18: 3240-3246
Fattori predittivi di ripresa di malattia
•
Percentuale di biopsie positive
D’Amico AV Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 310a
•
(Età)
•
(Razza)
•
Stadiazione patologica (AJCC-TNM):
•
Presenza ed estensione di coinvolgimento linfonodale
•
Invasione vescicole seminali
•
Estensione extraprostatica
Babaian RJ Cancer 2001; 91: 1414-1422
Partin AW JAMA 1997; 277: 1445
Fattori predittivi di ripresa di malattia: markers molecolari
•
Aumentata espressione del p53
Serafin AM Urol Res 2002; 30: 289-294
•
Aumentata espressione del bcl2
McDonnel TJ Cancer Res 1992; 52: 6940-44
•
Aneuplodia
•
Instabilità dei microsatelliti
•
Elevata espressione della timidilato-sintasi
•
Aumentata espressione di fattori angiogenetici
•
Squilibrio tra metalloproteinasi e loro inibitori
Vaishampajan U Crit Rev Hematol/Oncol 2002; 42: 179-188
•
Aumentata espressione della proteina EZH2 nel tumore HRPC
Varambally S Nature 2002; 419: 624-629
High risk prostate cancer: modelli predittivi
D’Amico
Kattan
Modelli predittivi di ripresa biochimica
≠
progressione clinica e mortalità specifica
Kattan MW J Natl Cancer Inst 1998; 90: 766 – 771
D’Amico AV JAMA 1998; 280: 969-974
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
Tp adiuvante
Pazienti a rischio di mortalità
malattia specifica
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
Attingendo dai database di due studi multicentrici (CaPSURE e Center for Prostate
DIsease Research) - 8669 pz ; 5918 pz RRP e 2751 RT ; T1c-4 N+/- M0
•
PSA-DT < 3 mesi dopo recidiva o il valore del PSA-DT se > 3 mesi risulta
significativamente associato con la mortalità malattia specifica e mortalità
complessiva
D’Amico AV J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1376 - 1383
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
PSA velocity
preoperatoria
(> 2 vs < 2)
Stadio clinico
(T2 vs T1c)
PSA alla diagnosi
Significativamente predittivi di mortalità
malattia specifica:
- Stadio clinico (solo post-RRP)
- PSA alla diagnosi
- Gleason score bioptico
- PSA velocity
Gleason bioptico
(> 8 vs 7 vs < 6)
D’Amico AV N Engl J Med 2004; 351: 125 - 135
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
PSA velocity > 2 ng/ml/anno significativamente associata ad un
aumentato rischio di decesso malattia specifico (post-RT)
D’Amico AV JAMA 2005; 294: 440 - 447
Identificazione dei pazienti ad alto rischio
Significativamente predittivi di mortalità
malattia specifica:
- PSADT (var. continua)
- Gleason score patologico
- tempo alla recidiva biochimica
Freedland SJ JAMA 2005; 294: 433 - 439
Terapia adiuvante: quando?
Prostatectomia
radicale
Paziente ad alto
rischio?
BCR e mortalità
specifica
• Stadiaz. Clinica
No tp adiuvante
Tp adiuvante
• PSA alla dg
• Gl. bioptico e patologico
• PSA velocity
• (Tempo alla recidiva)
• (PSADT)
BCR
Tp di salvataggio
Caratterizzazione della ripresa biochimica
Seminars in Urologic Oncology 1999
Tp adiuvante: come?
•
Messing 1999
•
Wirth 2004
•
McLeod 2005 (EPC)
Messing
Caratteristiche
• Studio randomizzato
• Terapia ormonale vs osservazione post-prostatectomia radicale
Materiali
• Pazienti valutabili: 98
• Età (mediana): 65,6 - range 45 – 78
Criteri di
inclusione
• Pz sottoposti a prostatectomia radicale con linfoadenectomia
pelvica bilaterale (< cT2)
• N+
• M0
Messing
Metodi
Tp
ormonale
• RRP + tp ormonale (48 pz)
VS RRP (51 pz)
• RRP + goserelin 3,6 mg 1
vv/28 gg o orchiectomia
bilaterale
VS
• RRP
• spv malattia specifica
Risultati
• spv complessiva
• spv libera di malattia
• effetti collaterali
Messing
Messing
Conclusioni:
•
CaP
•
N+
•
RRP
•
Follow up mediano 7,1 aa
•
Criticato perché non ha mai raggiunto i preposti 240 pz e per la
mancanza di revisione patologica centrale
•
Deprivazione androgenica (Goserelin o orchiectomia)
bilaterale riducono la progressione di malattia, la spv
complessiva e la spv malattia specifica
Messing (follow up aggiornato)
Messing (follow up aggiornato)
Conclusioni ad un follow up mediano di
11,9 anni.
Miglioramento significativo in termini di:
•
Progressione di malattia
•
Spv complessiva
•
Spv tumore specifica
Terapia adiuvante negli N+
•
studio retrospettivo
•
62 pz – stadio D1
•
follow up medio 10.3 anni
•
PR vs PR + soppressione androgenica precoce
•
Non differenza statisticamente significativa in termini di
sopravvivenza malattia specifica
•
Beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da
malattia
Myers RP J Urol 1992; 147: 910-5
Terapia adiuvante negli N+
•
studio retrospettivo
•
370 pz – N+
•
PR (77) vs PR + deprivazione androgenica (293)
•
Non differenza statisticamente significativa in termini di
sopravvivenza malattia specifica
•
Beneficio significativo nel braccio adiuvante in termini di
percentuale di pz liberi da malattia a 5 aa (80% vs 41%) e
10 aa (76.4 vs 24.3)
Zincke H J Urol 2001; 166: 2208-15
Wirth
Caratteristiche
• studio randomizzato flutamide adiuvante post RRP VS RRP
• Pazienti valutabili: 309
Materiali
• Età < 75 aa
• CaP localmente avanzato (pT3 - 4)
Criteri di
inclusione
• N0
• M0
Wirth
Metodi
Tp
ormonale
• RRP + tp ormonale (152
pz) VS RRP (157 pz)
• RRP + Flutamide 250 mg
3/die
VS
• RRP
Risultati
• spv complessiva
• spv libera di malattia
Wirth
Conclusioni:
•
In pazienti malattia localmente avanzata
•
N0
•
Post-RRP
•
Follow up mediano 6,1 aa
•
Flutamide influenza solo la progressione di malattia
•
Flutamide non influenza la spv
McLeod (EPC)
Caratteristiche
• studio randomizzato, doppio cieco, vs placebo
• bicalutamide 150 mg/die + RP o RT o WW VS RP o RT o WW
Materiali
• Pazienti valutabili: 8113 complessivi (55% RRP, 17% RT, 28% WW)
Criteri di
inclusione
• organo confinato o localmente avanzato (T1b – 4; N+/-)
• M0
McLeod (EPC)
Metodi
Tp
ormonale
• RRP + tp ormonale (2236
pz) VS RRP (2218 pz)
• RRP + bicalutamide 150
mg/die
VS
• RRP
Risultati
• spv complessiva
• spv libera di malattia
McLeod (EPC)
Curva di Kaplan-Meier: sopravvivenza libera da ripresa
oggettiva di malattia
Forest plot: sopravvivenza libera da ripresa oggettiva di
malattia e fattori di rischio
McLeod (EPC)
Curva di Kaplan-Meier: sopravvivenza libera ripresa
biochimica
Forest plot: sopravvivenza libera da ripresa biochimica
e fattori di rischio
McLeod (EPC)
Forest plot: sopravvivenza complessiva suddivisa per approccio terapeutico
n.s.
n.s.
McLeod (EPC)
Conclusioni:
•
In pazienti malattia organo confinata o localmente avanzata
•
N +/-
•
Post-RRP
•
Follow up mediano 7,4 aa
•
Riduzione significativa del rischio di ripresa oggettiva di malattia in
pz a rischio elevato: ca localmente avanzato; GS 7-10; PSA preop. >
10 ng/ml
•
Riduzione significativa del rischio di ripresa biochimica di malattia
(PSA > 4 ng/ml, indipendentemente dal GS, indipendentemente
dalla stadiazione)
•
Nessun vantaggio in termini di spv complessiva
Zincke et al
•
707 pz - prostatectomia radicale – pT3b
•
550 PR vs 157 PR + terapia ormonale
•
Follow up mediano 8.5 anni
•
Incremento della sopravvivenza libera da progressione
sistemica e biochimica
•
Miglioramento della sopravvivenza malattia specifica solo
nelle neoplasie con corredo diploide
•
Spv media a 10 anni: 87 + 1.7% PR
•
Spv media a 10 anni: 95 + 2.1% PR + terapia ormonale
Zincke H J Urol 2001; 166: 2208 - 15
Deprivazione androgenica nei PCA con Gleason > 8
Studi clinici:
•
Heidenreich A
Heidenreich A Eur Urol Suppl 2002; 1: 135
•
Hawkins CA
Hawkins CA Urology 1995; 46: 356
•
Oefelein MG
Oefelein MG J Urol 1998; 158: 1460-5
Nessuno studio ha dimostrato un significativo incremento
delle sopravvivenza tumore specifica a 10 anni nei pazienti
trattati con terapia ormonale adiuvante
Deprivazione androgenica nei PCA con Gleason > 8
•
Dovrebbe essere considerata l’opportunità di un trattamento
chemioterapico da associare alla deprivazione androgenica
•
Neoplasie prostatiche con Gleason maggiore di 8 possano
essere associate primariamente a cellule neoplastiche
ormonorefrattarie responsabili della precoce recidiva
biochimica
Heidenreich A Eur Urol Suppl 2002; 1: 135
Deprivazione androgenica: il prezzo da pagare
Deprivazione androgenica
Sindrome metabolica
Anche in assenza di patologia
cardiovascolare di base o di
diabete
Aumento rischio morte
da infarto cardiaco
Keating NL J Clin Oncol 2006; 24: 4448 – 4456
Crook J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 15 – 23
Cleeman JI JAMA 2001; 285: 2486 – 2497
Lakka HM JAMA 2002; 288: 2709 - 2716
Deprivazione androgenica: il prezzo da pagare
•
Anemia
•
incremento ponderale
•
Insulino-resistenza
•
Incremento rigidità parietale
•
Dislipidemie
•
Cardiopatia
Sindrome metabolica
Keating NL J Clin Oncol 2006; 24: 4448 – 4456
Crook J Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 15 – 23
Cleeman JI JAMA 2001; 285: 2486 – 2497
Lakka HM JAMA 2002; 288: 2709 - 2716
Evidenze cliniche
•
Incremento della mortalità in pazienti con CaP organo-confinato in
WW nel braccio Bicalutamide rispetto al placebo
Wirth MP J Urol 2004; 172: 1865 - 1870
Evidenze cliniche
Evidenze cliniche
Evidenze cliniche
Terapia adiuvante o di salvataggio?
Fattori prognostici
preoperatori
Fattori prognostici
postoperatori
Scelta di un approccio
multimodale
Tp adiuvante
?
Tp di salvataggio
Conclusioni
•
Tp adiuvante post RRP ha efficacia dimostrata solo in
pazienti N +
•
La cinetica del PSA (preoperatoria ed alla recidiva)
assume sempre maggior peso nel decision making di
pazienti ad alto rischio
•
In pazienti ad alto rischio non vi è evidenza di una
maggiore efficacia della terapia post-operatoria
rispetto a quella di salvataggio (eccetto N+)
•
Selezionare i pazienti a cui riservare la tp adiuvante
per evitare overtreatment
Neoplasia prostatica.
Terapia ormonale adiuvante alla chirurgia.
Come e quando?
C. Selli
Cattedra e Scuola di Specializzazione in Urologia
Firenze
9 Febbraio 2008