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di Salute Mentale, A.O. Melegnano (Milano);
IBFM-CNR, Università degli Studi Milano Bicocca, Ospedale San Raffaele, Milano
RIASSUNTO
Le tecniche di imaging cerebrale SPECT e PET hanno permesso, nel corso degli ultimi
trent’anni, di individuare una serie di alterazioni biologiche in corso di schizofrenia.
Nel capitolo vengono descritti i principi di funzionamento e le modalità di applicazione di queste due tecniche. I risultati emergenti indicano che: in condizioni di riposo è
dimostrabile un deficit metabolico in sede frontale che, durante test di attivazione
cognitiva delle aree prefrontali, si manifesta più chiaramente come ridotta o comunque
anomala capacità di attivazione corticale; una diversa capacità di modulazione degli
antipsicotici atipici rispetto ai neurolettici convenzionali sia sul metabolismo cerebrale
sia sui pattern di attivazione corticale; l’esistenza di anomalie multiple a carico di
diversi sistemi recettoriali, in particolare quello dopaminergico; la possibilità di spiegare e prevedere effetti terapeutici e collaterali dei farmaci antipsicotici in realazione
alla loro capacità di occupazione recettoriale.
4:2002; 287-301
(1)Dipartimento
(2)
NÓOς
ANTONIO VITA(1), ROSA MARIA MORESCO(2), LUCA DE
PERI(1), MASSIMILIANO DIECI(1), ANNASILVIA ROLLA,
FERRUCCIO FAZIO(2)
ESPLORAZIONE
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
E POTENZIALI APPLICAZIONI
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
SPECT e PET nella schizofrenia:
applicazioni cliniche e di ricerca
Parole chiave: PET, SPECT, schizofrenia, visualizzazione cerebrale.
SUMMARY
SPECT and PET have allowed, in the course of the last 30 years, to characterize a series
of biological alterations in schizophrenia. The paper describes the principles of functioning and strategies of application of these two techniques. Emerging results indicate: in rest
conditions a metabolic deficit in frontal areas; during tests of cognitive activation of prefrontal areas a reduced or anomalous cortical activation; a different modulation of atypical
antipsychotic drugs as compared to conventional neuroleptics on cerebral metabolism or
pattern of cortical activation; multiple anomalies of receptor systems especially the
dopaminergic system; the possibility to explain and to preview therapeutic and side effects
of antipsychotic drugs in relation to characteristics of receptor occupancy.
Key words: PET, SPECT, schizophrenia, brain imaging.
287
Indirizzo per la corrispondenza: Antonio Vita, Dipartimento di Salute Mentale - Ospedale S. Maria delle
Stelle, Via Maffia - 20066 Melzo (Mi).
NÓOςς
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SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
APPLICAZIONI CLINICHE E DI RICERCA
A. VITA - R.M. MORESCO - L. DE PERI
M. DIECI - A. ROLLA - F. FAZIO
INTRODUZIONE
Lo sviluppo negli anni Settanta delle tecniche tomografiche computerizzate e
la coseguente possibilità di mappare la distribuzione di radioisotopi nel cervello, ha permesso di sviluppare la tecnica ora nota come Single Photon
Emission Computed Tomography (SPECT o SPET).
La SPECT permette di determinare la concentrazione regionale di un determinato radionuclide in funzione del tempo. Il primo tracciante utilizzato è
stato il Tc-99m, isotopo radioattivo che emette fotoni singoli con un valore
energetico pari a 140keV ed emivita di circa sei ore. La rilevazione dei fotoni
singoli avviene per mezzo di una gamma camera rotante che consente di
ottenere un’immagine tridimensionale della distribuzione del radiotracciante.
I radioisotopi utilizzati nella SPECT hanno una emivita relativamente lunga
(da alcune ore ad alcuni giorni), cosa che rende più semplice e meno costosa
la loro produzione. Ciò rappresenta il principale vantaggio della SPECT
come tecnica di neuroimaging, poiché è significativamente meno dispendiosa della Tomografia ad Emissione di Positroni (PET). Tuttavia ha una risoluzione spaziale e temporale limitata e non è priva di problemi legati al
rischio biologico connesso alla somministrazione di radioisotopi, in modo
particolare in caso di studi seriali.
La PET presenta due importanti vantaggi rispetto alla SPECT: una migliore
risoluzione spaziale e una maggiore sensibilità. Ciò è dovuto all’impiego di
isotopi radioattivi emittenti positroni come l’Ossigeno-15 e il Fluoro-18. I
positroni sono particelle con la stessa massa di un elettrone ma con carica
positiva, che, dopo aver percorso pochi millimetri di tessuto, si annichilano
con un elettrone dando origine a due fotoni gamma ad alta energia (511 keV)
che sono emessi con traiettoria di 180° l’uno dall’altro. Una mappa della
radioattività tissutale viene ottenuta mediante rilevatori connessi tra loro in
modo da consentire la registrazione di un segnale solo quando i due fotoni
sono rilevati entro un breve periodo di tempo da due rivelatori opposti. Poiché i rivelatori registrano unicamente il sito di annichilazione, la risoluzione
di uno scanner PET è limitata dalla distanza percorsa dal positrone attraverso
i tessuti prima di incontrare l’elettrone. Ciò restringe la risoluzione massima
teorica della PET a 2-3 mm.
Gli isotopi radioattivi impiegati nella PET hanno una emivita breve, nell’ordine di 2-200 minuti. Questo implica che sia necessario produrre gli isotopi
in vicinanza dello scanner, impiegando un ciclotrone. Tuttavia, la breve emivita significa anche la possibilità di effettuare studi dinamici delle funzioni
cerebrali con questa metodica.
Il primo studio neurofunzionale condotto con metodica PET risale al 19841.
Lo sviluppo delle tecniche di tomografia ad emissione (PET e SPECT) ha di
fatto permesso di studiare nell’uomo con metodo non invasivo la neurochimica cerebrale. Ciò ha consentito di trasferire agli studi clinici molte delle
metodiche originalmente sviluppate per la ricerca preclinica nell’animale da
esperimento. Gli studi PET e SPECT di neurochimica cerebrale si basano
essenzialmente su due diverse strategie.
Il primo approccio riguarda la valutazione di variabili di funzionalità cere-
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CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
brale quali perfusione e metabolismo regionale. Il secondo approccio prevede l’impiego di traccianti selettivi per il target molecolare di interesse, come
recettori, enzimi, trasportatori di membrana, da utilizzare come specifici
marcatori per lo studio dell’integrità neuronale in diverse patologie del sistema nervoso centrale, o per l’approfondimento del meccanismo d’azione di
farmaci neuroattivi.
Lo sviluppo di nuovi traccianti per lo studio in vivo della neurochimica
mediante PET o SPECT richiede un’attenta caratterizzazione chimica, cinetica e farmacologica. Caratteristiche essenziali sono: alta affinità e selettività
per il sito molecolare di interesse, permeabilità attraverso la barriera ematoencefalica, minima degradazione in sottoprodotti metabolici marcati, basso
legame aspecifico alle varie componenti cellulari. Inoltre, la distribuzione
anatomica e la concentrazione del target molecolare di interesse, deve essere
adeguata alla risoluzione spaziale ed alla sensibità dei tomografi. Questo è
particolarmente importante nello studio in vivo dei recettori e dei trasportatori neuronali, in quanto sono espressi in quantità estremamente basse (tra le
10 e le 500 fmoli per mg di proteine tissutali) che possono variare a seconda
dell’area anatomica considerata. Ad esempio i recettori dopaminergici di tipo
D2 sono presenti in concentrazioni elevate a livello dei gangli della base (fino
a 300-400 fmoli per mg di proteina) ma molto ridotte a livello della corteccia
(20-30 fmoli per mg di proteine). Un altro importante fattore riguarda la
distribuzione spaziale del target molecolare di interesse. Ad esempio a livello
dell’ippocampo, un’area anatomica deputata al controllo di varie funzioni
cognitive, esistono recettori espressi selettivamente solo in specifiche sottoaree (CA1, CA2, CA3 o GD) ed altri, che pur essendo espressi uniformemente, risiedono su popolazioni di neuroni che hanno funzioni cerebrali differenti o addirittura opposte. Nel primo caso sarà impossibile rilevare il segnale in
quanto il volume da campionare è insufficiente, nel secondo caso l’interpretazione dei risultati risulterà particolarmente complessa. Spesso a livello corticale, la distribuzione spaziale di diverse classi di recettori è di tipo laminare
e può essere continua o meno a seconda che i recettori siano espressi in uno
solo o in diversi strati corticali. Questo ovviamente può causare una netta
sottostima del segnale.
Tutte queste problematiche risultano notevolmente amplificate negli studi
SPECT a causa della minore risoluzione spaziale e accuratezza nella quantificazione dei dati.
Tra i vari sistemi di neurotrasmissione, il sistema dopaminergico risulta essere quello maggiormente studiato sia a livello presinaptico che postsinaptico
con le metodiche di neuroimaging funzionale. Questo è dovuto sia al tipo di
distribuzione anatomica che alla concentrazione dei terminali dopaminergici
striatali che risulta particolarmente favorevole rispetto alla risoluzione spaziale ed alla sensibilità delle metodiche PET o SPECT. Inoltre, essendo uno
dei sistemi storicamente più studiato, esiste un grosso numero di farmaci che
agiscono selettivamente sulle varie componenti regolatorie del sistema. In
particolare, sono stati sviluppati ed applicati allo studio di diverse patologie,
traccianti per lo studio dei recettori D1 ([11C]SCH23390), e D2 ([11C]raclopride o [123I]IBZM), dei siti di ricaptazione della dopamina ([123I]beta-CIT,
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[123I]FP-CIT; [11C]FE-CIT o [11C]FP-CIT), della sintesi ([18F]L-DOPA) e
della degradazione della dopamina ([11C]Deprenil).
Attualmente le ricerche radiochimiche sono finalizzate allo sviluppo di traccianti selettivi, in grado di differenziare i cinque sottotipi di recettori dopaminergici (D1,D5,D2,D3,D4); alla ricerca di nuovi traccianti per la misurazione dei recettori dopaminergici extra-striatali ([11C]FLB456; [123I]Iodoepidepride); alla valutazione ed all’applicazione delle metodiche per gli studi in
vivo del rilascio di dopamina in seguito a stimoli farmacologici o comportamentali mediante l’uso della [11C]raclopride o del [123I]IBZM. Quest’ultima
metodica, tutt’ora in corso di sviluppo, si basa sulla sensibilità del legame in
vivo di questi traccianti alle variazioni dei livelli extracellulari di dopamina.
In particolare un aumento dei livelli extracellulari di dopamina determina
una riduzione del legame in vivo del tracciante. Al contrario, una riduzione
dei livelli di dopamina, provoca un aumento di legame. Anche se non è del
tutto chiaro il meccanismo neurochimico coinvolto in tali modificazioni, una
delle ipotesi più comuni è che questi traccianti competano con la dopamina
endogena per il legame ai recettori dopaminergici e di conseguenza una
variazione di concentrazione di dopamina modifichi la frazione di tracciante
legata ai recettori. Tuttavia, altri meccanismi neurobiologici, inclusa l’internalizzazione recettoriale sono in corso di valutazione2.
Di particolare interesse è poi l’applicazione di questa strategia di indagine
allo studio della comunicazione inter-neuronale e degli effetti indotti sull’attività del sistema dopaminergico da parte di farmaci attivi sul sistema stesso
come l’amfetamina (attivatore) o l’alfa-metil-para-tirosina (inibitore) o su
altri sistemi di neurotrasmissione (GABAergico, serotoninergico, glutamatergico)2-5. Recentemente questa strategia è stata applicata anche allo studio in
vivo della modulazione del rilascio di dopamina indotta da stimoli cognitivi
o comportamentali6 o alla valutazione dell’attività del sistema dopaminergico nei pazienti schizofrenici7.
Per lo studio degli altri sistemi di trasmissione, incluso il serotoninergico ed
il colinergico, esiste un numero elevato di traccianti PET che permettono di
studiare diverse proteine neuronali espresse sia a livello pre- che post-sinaptico.
Solo poche molecole invece sono state caratterizzate e applicate per gli studi
SPECT. Il motivo di tale discrepanza è dovuto alla maggior facilità di introdurre nella struttura della molecola un atomo di C-11 o di F-18 senza alterarne la funzionalità biologica, piuttosto che un atomo di I-123 caratterizzato da
un elevato ingombro sterico e da un netto aumento della lipofilia della molecola in cui viene introdotto.
RILIEVI NEUROFUNZIONALI IN CORSO DI SCHIZOFRENIA
Risale alla fine degli anni Quaranta la prima applicazione di una metodica di
indagine funzionale del Sistema Nervoso Centrale finalizzata alla valutazione del flusso sanguigno e del metabolismo cerebrale nei disturbi psichiatrici.
Il lavoro di Kety e Smith8, mediante l’inalazione di protossido di azoto,
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Il reperto di ipofrontalità sembra essere però evidente soprattutto durante lo
svolgimento di test cognitivi specifici per tale area. Il test più utilizzato in
questo ambito di ricerca come paradigma di attivazione è il Wisconsin Card
Sorting Test (WCST), test la cui esecuzione richiede l’attivazione della corteccia prefrontale dorsolaterale e notoriamente deficitario nei pazienti schizofrenici. Mentre nei soggetti sani l’esecuzione del test determina un aumento del flusso in sede frontale, nei pazienti schizofrenici è stato evidenziato
come questo non accada se non in misura assai modesta17,18.
ESPLORAZIONE
MORFOFUNZIONALE DEL CERVELLO
E POTENZIALI APPLICAZIONI
CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
misurò in termini quantitativi il flusso ematico cerebrale totale in un gruppo
di soggetti affetti da schizofrenia. Indipendentemente dal risultato di questo
primo studio, che non aveva peraltro evidenziato differenze significative nei
soggetti affetti da malattia rispetto ai soggetti di controllo e che presentava il
limite intrinseco di non poter indagare il flusso a livello distrettuale ma solo
in termini globali, va dato il merito agli Autori di avere stimolato il successivo sviluppo di metodiche più raffinate per la misurazione del flusso ematico
e del metabolismo cerebrale.
I primi lavori SPECT sul flusso ematico cerebrale regionale (rCBF) in corso
di schizofrenia tendevano ad esaminare pazienti cronici ed a valutare i
pazienti nel cosiddetto “stato di riposo”. Il primo di questi, condotto da Ingvar e Franzen a metà degli anni Settanta mediante l’iniezione intracarotidea
di Xenon 133, permise di evidenziare nei soggetti schizofrenici una riduzione del rapporto tra flusso ematico frontale e flusso cerebrale totale. Questa
anomalia di flusso inoltre risultò essere associata a variabili clinico-sintomatologiche quali l’indifferenza affettiva e l’anergia9. Il riscontro di un ridotto
rCBF in condizioni di riposo (ipofrontalità) appare a tutt’oggi come il reperto funzionale più replicato nei disturbi schizofrenici tra quelli riportati con
metodica SPECT10-14, sebbene non manchino risultati contrastanti15,16.
Figura 1. Esempio di ipofrontalità indagata con SPECT in un paziente con schizofrenia (riga
inferiore) rispetto ad un controllo sano (in alto).
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Questo dato è stato successivamente replicato da diversi gruppi che hanno
utilizzato lo stesso paradigma di attivazione analizzando pazienti con schizofrenia sia acuta che cronica12,13,19,20. Sulla scorta di queste evidenze, altri
gruppi di ricerca hanno impiegato test cognitivi diversi dal WCST per valutare le anomalie funzionali del lobo frontale in corso di schizofrenia. Studi
SPECT condotti durante l’esecuzione della Tower of London (test che attiva
la corteccia frontomesiale sinistra)21 e del Test di Fluenza Verbale (test di
produzione verbale che attiva le aree frontali dell’emisfero di sinistra)22 confermarono come i soggetti affetti da schizofrenia si mostrino incapaci di attivare normalmente la corteccia frontale. Inoltre, è stato riportato come in un
campione di gemelli monozigoti discordanti per schizofrenia il gemello
affetto mostrasse costantemente una ridotta attivazione del flusso in sede
frontale19,20.
Il reperto di ipofrontalità osservabile nei soggetti schizofrenici è verosimilmente una anomalia ad insorgenza precoce, presente sin dalle prime fasi
della malattia, come dimostrato dal riscontro delle stesse alterazioni in soggetti al primo ricovero o affetti da disturbo schizofreniforme valutati sia in
condizioni di riposo sia durante l’esecuzione del test (WCST)23. È necessario
sottolineare che le alterazioni funzionali a carico della corteccia frontale non
sono imputabili alla terapia con neurolettici, come dimostrato dal riscontro di
un decremento del rCBF sia in soggetti drug-naïve (soggetti mai precedentemente trattati con neurolettici) che drug-free (soggetti che hanno interrotto il
trattamento prima dell’ingresso nello studio)14,21,23.
Non mancano tuttavia risultati contrastanti che mostrano nello stesso tipo di
pazienti un aumento dell’uptake dei traccianti di flusso a livello della corteccia prefrontale15,24.
Figura 2. Evidenza di una carente attivazione della DLPFC (riga inferiore) in un paziente con
schizofrenia (colonna destra) rispetto al cogemello monozigote sano (colonna sinistra)
(Weinberger et al., 1992).
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Sul piano sintomatologico il reperto di una riduzione del rCBF in sede frontale è stata correlata con la presenza di una sintomatologia prevalentemente
negativa9,21,24. Diversamente, i sintomi positivi sono risultati correlati sia ad
un aumentato flusso sia ad un quadro di ipoperfusione frontale; la variabilità
dei pattern di flusso e metabolismo in relazione al quadro sintomatologico
potrebbe contribuire a spiegare la non uniformità dei risultati osservati in
soggetti schizofrenici.
Oltre alla riduzione del rCBF in sede frontale sono state descritte altre anomalie quali un aumentato flusso nei gangli della base in pazienti affetti da
schizofrenia cronica. Questo dato appare tuttavia secondario alla terapia con
farmaci antipsicotici, in quanto non evidenziabile in pazienti drug-naïve14.
Una riduzione del rCBF in sede temporale è stata invece dimostrata sia in
pazienti non trattati14,15, sia in pazienti sottoposti a terapia farmacologica con
neurolettici, ed è risultata correlata con la severità dei sintomi positivi25.
Gli studi di metabolismo con metodica PET in corso di schizofrenia hanno
almeno in parte confermato il rilievo di ipofrontalità in corso di schizofrenia,
evidenziando una riduzione dell’uptake del 2-deossiglucosio in condizioni di
riposo26,27. Anche in questi studi non mancano dati negativi indicativi sia di
un metabolismo normale28, sia addirittura di un metabolismo aumentato in
pazienti schizofrenici rispetto a soggetti sani29. Inoltre, uno studio condotto
sia su un campione di soggetti schizofrenici drug-naïve sia su uno in trattamento farmacologico, non ha mostrato una diminuzione del metabolismo
glucidico dei pazienti in area frontale rispetto a controlli sani30.
Alcuni studi PET sono stati inoltre condotti durante l’esecuzione di test
cognitivi: sono stati evidenziati sia tassi metabolici ridotti in soggetti schizofrenici rispetto a controlli sani nella corteccia prefrontale durante l’esecuzione di test di discriminazione uditiva31 sia una condizione di aumentato metabolismo nella corteccia cerebrale dell’emisfero sinistro associato ad una
maggiore gravità sintomatologica28. A differenza di quanto osservabile in
individui sani, in corso di schizofrenia è stata inoltre evidenziata una riduzione del flusso ematico regionale della corteccia prefrontale e del talamo nell’emisfero di destra durante compiti di riconoscimento visivo di oggetti ed un
incremento di rCBF nella corteccia prefrontale sinistra durante il riconoscimento di stimoli visivi precedentemente somministrati32.
I dati relativi al metabolismo di altre aree sottocorticali, concordemente a
quanto evidenziato dagli studi di rCBF con SPECT, riportano un aumentato
metabolismo del talamo e dei nuclei della base nei soggetti schizofrenici sottoposti a trattamento farmacologico, mentre i valori non si discostano da
quelli dei controlli sani in soggetti non trattati con neurolettici33,34.
L’associazione tra quadri metabolici e di flusso indagati con metodica PET e
variabili cliniche, ha evidenziato anche in questo caso una associazione tra
sintomatologia negativa e ipofrontalità in condizioni di riposo, sia in pazienti
sottoposti a trattamento farmacologico35 sia in soggetti in wash-out farmacologico27,36.
Un interessante contributo a questo tipo di indagine è stato fornito dal lavoro
di Liddle e coll.37 nel quale gli Autori hanno evidenziato una correlazione tra
cluster sintomatologici osservabili in pazienti schizofrenici cronici (psycho-
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motor poverty, disorganisation e reality distortion) e pattern specifici di
rCBF. La psychomotor poverty (una sindrome che include: alogia, appiattimento affettivo e riduzione dei movimenti spontanei) è stata associata a una
ridotta perfusione della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra. La disorganisation (che contempla i disturbi formali del pensiero ed affettività inappropriata) è stata ricondotta a un diminuito flusso ematico in corrispondenza
della corteccia prefrontale ventrale destra; mentre la reality distortion (deliri
e allucinazioni) ad un incremento della perfusione nel lobo temporale e nelle
sue strutture mesiali dell’emisfero di sinistra.
Studi PET hanno inoltre permesso di evidenziare un anomalo funzionamento
delle connessioni fronto-temporali in soggetti affetti da schizofrenia. A differenza di quanto osservabile in individui sani, nei soggetti affetti dalla malattia non è osservabile una soppressione dell’attività della corteccia temporale
di sinistra in relazione ad un incremento dell’attività della corteccia prefrontale durante l’esecuzione di compiti di generazione di parole. Questo pattern
funzionale risulterebbe associato ad una analoga condizione di incremento
dell’attività corticale in sede temporale38.
Un capitolo a parte è quello dagli effetti metabolici indotti dai farmaci antipsicotici. I farmaci neurolettici tradizionali determinano un aumento del
metabolismo nei gangli della base33,39 ed una diminuzione del metabolismo
corticale, in particolare frontale33,39-42.
Figura 3. Variazioni di flusso in condizioni di riposo nella DLPFC indotte dopo 3 settimane
di terapia da aloperidolo (in alto) e risperidone (in basso) (Miller et al., 2001).
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RILIEVI NEUROCHIMICI E NEUROFARMACOLOGICI IN CORSO DI
SCHIZOFRENIA
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♦ in condizioni di riposo esiste un deficit metabolico in sede frontale assai
modesto e probabilmente per questo non evidenziabile in tutti gli studi;
♦ durante test di attivazione cognitiva di aree frontali e particolarmente prefrontali risulta molto più evidente il rilievo di una ridotta attivazione corticale.
♦ ciò che sembra inoltre emergere da un corpo di studi sempre più vasto e
specifico è la presenza in corso di schizofrenia di pattern di attivazione
corticale anomali in relazione a diversi stimoli;
♦ è dimostrata la capacità dei farmaci antipsicotici di modificare i pattern
metabolici cerebrali ed inoltre una diversa modulazione dei farmaci atipici rispetto agli antipsicotici convenzionali sia sul metabolismo cerebrale
sia sui pattern di attivazione corticale45.
NÓOς
Queste differenze tra farmaci tipici ed atipici contribuiscono a chiarire sia il
differente profilo di efficacia sia di collateralità di questi farmaci.
Benché i dati di letteratura SPECT e PET in corso di schizofrenia non siano
univoci è possibile tentare la seguente sintesi:
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CLINICHE NELLA SCHIZOFRENIA
Gli antipsicotici atipici determinano a loro volta una diminuzione del metabolismo frontale43 ma di minore entità rispetto ai tipici44 ed un aumento di
minore entità rispetto ai tipici44 o addirittura nessun effetto43 sui gangli della
base.
Neurochimica
Come già affermato, mediante la PET o la SPECT è possibile trasferire
all’uomo protocolli sperimentali di neurochimica e neurofarmacologia che in
precedenza era possibile applicare esclusivamente a modelli animali o a studi
in vitro. Questo è di primaria importanza nello studio dell’encefalo ed in particolare nella caratterizzazione del meccanismo d’azione dei farmaci neuroattivi e nella comprensione delle disfunzioni molecolari presenti nelle
patologie psichiatriche. Infatti molte delle ipotesi sulle alterazioni neurochimiche presenti nelle malattie di origine neuropsichiatrica e sui meccanismi
d’azione dei farmaci, derivano da studi su marcatori periferici dell’attività
del SNC quali i recettori di piastrine e leucociti, da studi post-mortem su
reperti autoptici o da modelli animali di patologia.
La PET è stata ampiamente utilizzata per lo studio dell’integrità neuronale in
diverse patologie neurologiche quali le demenze, i disturbi extrapiramidali,
le epilessie e le malattie cerebrovascolari. In particolare l’uso di questa metodica ha permesso di individuare specifiche alterazioni dei neuroni nigrostriatali presenti nei diversi disturbi extrapiramidali.
Per quanto riguarda le malattie psichiatriche e in particolare la schizofrenia i
dati sinora emersi non sono affatto conclusivi. In particolare, gli studi sul
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coinvolgimento di specifiche classi recettoriali come i recettori D2 per la
dopamina o 5HT2 per la serotonina, non hanno fornito particolari chiarimenti
sull’eziopatogenesi del disturbo.
Gli studi sui recettori dopaminergici D2, riassunti di recente in due studi
retrospettivi, indicano che questa classe di recettori è solo modestamente
coinvolta nella patologia nel senso di un loro incremento46,47. Allo stesso
modo anche gli studi del recettore serotoninergico 5HT2 non hanno portato a
risultati definitivi. Infatti, la maggior parte dei dati in vitro indicherebbero
una ridotta espressione recettoriale nella corteccia dei pazienti schizofrenici,
mentre solo uno studio PET tra quelli eseguiti sinora confermerebbero tale
riduzione48. È chiaro che in una patologia in cui la precisa definizione clinica
e soprattutto il raggruppamento dei pazienti in specifiche coorti sintomatologiche è tuttora in discussione ed è ben difficile arrivare ad una chiara valutazione neurochimica.
Un ulteriore problema nasce dalla disomogeneità dei disegni degli studi in
termini di sospensione del trattamento pregresso e dalle variazioni biologiche
residue indotte dai precedenti trattamenti.
Di maggior rilievo sono i risultati degli studi funzionali sul sistema dopaminergico utilizzando [11C]raclopride o [123I]IBZM come traccianti. Infatti, utilizzando questa strategia di indagine è stato possibile confermare l’ipotesi
formulata da Grace secondo la quale nei pazienti schizofrenici sarebbe dimostrabile una ipersensibilità agli stimoli del sistema dopaminergico. Inoltre
l’aumentato rilascio di dopamina indotto da stimolazione con amfetamina è
correlato alla presenza di sintomatologia psicotica49. Dall’analisi dei dati
risulta che l’iperattività dopaminergica non si evidenzia nei periodi di stabilizzazione farmacologica e non è indotta da modifiche secondarie ai trattamenti farmacologici pregressi. Secondo quanto affermato da Laruelle in una
recente revisione critica della problematica, l’iperattività osservata sarebbe la
risultante di un processo di sensibilizzazione dei neuroni dopaminergici
secondario ad una disregolazione della corteccia prefrontale2.
Aspetti farmacologici
Come si è detto, lo sviluppo della tomografia ad emissione ha permesso di
studiare in vivo i livelli di occupazione recettoriale indotti da un farmaco
somministrato in dosi terapeutiche. Gli studi di occupazione dei recettori
dopaminergici di tipo D2 condotti sui neurolettici tipici, hanno permesso di
identificare una precisa finestra terapeutica basata non sui livelli ematici raggiunti dallo specifico farmaco somministrato ma bensì sui livelli di occupazione dei recettori D2. In particolare, usando la PET e la [11C]raclopride
come tracciante, è stata individuata una finestra terapeutica compresa tra il
60 e l’80% di occupazione D2, in grado di distinguere la soglia clinica di attività terapeutica (>60%) da quella di insorgenza degli effetti extrapiramidali
(>80%)50. Tuttavia, l’osservazione che la clozapina risulta comunque attiva
per livelli di occupazione recettoriale decisamente inferiori (20-30% a dosi
clinicamente efficaci) e la sempre maggiore diffusione di farmaci ad attività
polirecettoriale definiti come antipsicotici atipici, ha reso necessaria la rifor296
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mulazione della teoria sviluppata da Farde sull’occupazione dei recettori D2
ed ha giustificato la diffusione di numerosi studi di tomografia ad emissione
rivolti alla comprensione biologica del meccanismo d’azione degli antipsicotici atipici51.
Gli studi sulla correlazione in vitro tra i livelli di occupazione dei recettori
dopaminergici D2 e dei recettori serotoninergici 5HT2 e l’attività clinica dei
neurolettici52-54 portarono a formulare l’ipotesi che quello che caratterizzava
la nuova classe di farmaci era la doppia azione sulle due classi recettoriali.
In particolare, il simultaneo blocco D2-5HT2 e soprattutto un rapporto D25HT2 a favore di questi ultimi, poteva spiegare sia la minore insorgenza di
effetti extrapiramidali che la maggiore attività delle nuove molecole sui sintomi negativi.
La potenza dei neurolettici tipici e atipici, inclusi aloperidolo, risperidone,
clozapina e olanzapina, sui recettori D2 e 5HT2 ed il relativo rapporto di
occupazione recettoriale a dosi terapeutiche sono stati ampiamente studiati
in vitro e in vivo mediante PET o SPET55,56. I risultati di questi studi indicano che a dosi terapeutiche la frazione di recettori 5HT2 occupata dai neurolettici tipici è omogenea e pari a circa il 70-80%, mentre l’attività sui recettori D2 è altamente eterogenea. Studi PET effettuati con raclopride hanno
dimostrato che la potenza dopaminergica in vivo di risperidone e olanzapina
(66% e 80%) è nettamente superiore a quella della clozapina (16%) ed
hanno portato ad ipotizzare che l’elevato rapporto 5HT2/D2 osservato nel
caso della clozapina potesse spiegarne la bassa incidenza di effetti extrapiramidali57,58. Tuttavia il coinvolgimento dei recettori 5HT2 nella protezione
dall’insorgenza di effetti extrapiramidali è stato recentemente criticato da
diversi autori59-61. Diverse ipotesi che potessero spiegare il particolare meccanismo d’azione di questa eterogenea classe di composti sono state via via
formulate. Oltre che all’attività sui recettori 5HT2a, sono state considerate la
selettività regionale sui recettori dopaminergici espressi a livello delle afferenze dopaminergiche mesocorticali. Tuttavia questa ipotesi è tuttora in
discussione: dagli studi disponibili risulta infatti sia una azione selettiva da
parte degli atipici sui recettori corticali che una totale mancanza di
selettività62-67.
Infine Kapur e Seeman hanno proposto di recente che il fattore biologico
che caratterizza gli antipsicotici atipici - e potrebbe spiegare sia la ridotta
incidenza di effetti extrapiramidali che l’attività clinica sui sintomi negativi è la loro rapida cinetica di dissociazione recettoriale59. Secondo gli autori,
questo fattore consentirebbe di mantenere una attivazione “fisiologica” del
recettore senza raggiungere livelli che potrebbero provocare effetti motori.
Questa ipotesi deriva oltre che da studi in vitro anche da studi in vivo sulle
cinetiche di rilascio della prolattina e da studi PET di cinetica di legame.
Infatti, considerando ad esempio la cinetica di occupazione recettoriale della
quetiapina si osserva che, mentre all’inizio questo farmaco blocca circa il
67% di recettori D2, a 12 ore dalla somministrazione i livelli di occupazione
recettoriale scendono drasticamente al disotto del 20-30% arrivando quindi a
quelli osservati per la clozapina. Questa ipotesi escluderebbe tuttavia qualsiasi ruolo dei recettori 5HT2 nell’attività terapeutica degli atipici.
297
298
In conclusione, il blocco D2 selettivo sarebbe necessario e sufficiente, se
associato ad una rapida cinetica di dissociazione, a spiegare la cosiddetta
“atipicità” dei neurolettici più recenti. È chiaro che, data l’eterogenea attività
biologica di queste molecole, ben difficilmente potranno essere formulate
ipotesi conclusive fino a che non verrà indagato il loro effetto molecolare
diretto o indiretto esercitato su diversi sistemi di trasmissione o su specifiche
sottoclassi recettoriali che man mano vengono identificate come possibili
target neurochimici67,68.
SPECT E PET NELLA SCHIZOFRENIA:
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