Gualtiero Palareti
Dept. Angiology & Blood Coagulation
“Marino Golinelli”
University Hospital S. Orsola-Malpighi
Bologna, Italy
Tromboembolia venosa (TEV)
• Il numero di soggetti con sintomi riferibili a
•
TEV è aumentato nel corso degli anni
Solo nel 10-15% dei soggetti con sintomi la
TEV viene confermata
• I sintomi sono poco specifici
• La diagnosi clinica non è affidabile
TEV: diagnosi strumentale
TVP
• Ultrasonografia con compressione (CUS),
semplificata o estesa
EP
• Scintigrafia polmonare
perfusionale/ventilatoria
• TAC spirale
Strategie diagnostiche per TEV
Basata su tre strumenti diagnostici
• Indagine strumentale
• Valutazione della probabilità clinica pre-test
• Misurazione dei D-Dimeri
Variamente combinati (strategie diverse)
The Well’s score
NEJM 2003
Score
≥ 2 = Likely
≤ 1 = Unlikely
(27.9% DVT/PE)
( 5.5% “
“)
Degradazione della fibrina stabilizzata
Possibili sorgenti di D-Dimero
• Trombi venosi
• Trombi arteriosi
• Fibrina extravascolare (liquido ascitico)
• Ferite chirurgiche
• Estese lesioni cutanee, estesi ematomi
• Lesioni aterotrombotiche
Un aumento dei D-Dimeri non è necessariamente
legato alla presenza di trombi venosi
D-dimer in suspected PE
From Bounameaux et al.
Lancet 1991
D-Dimero e tromboembolia venosa
• Data l’elevata sensibilità e bassa specificità, il
•
•
D-Dimero viene usato per il suo alto valore
predittivo negativo
E’ utile per escludere la presenza di trombosi
quando il livello è al di sotto di un cut-off
determinato specificatamente
Valori fortemente elevati non consentono di
ritenere probabile la presenza di trombosi;
semplicemente non consentono di escluderla
e indicano di proseguire gli accertamenti
D-Dimero e tromboembolia venosa
Scelta del cut-off
• Ottimale se calcolato in uno studio pilota
•
•
(curva ROC)
Buono se derivato dalla letteratura
Evitare l’uso del range di normalità
D-Dimero e tromboembolia venosa
Caratteristiche ottimali di un metodo per il
dosaggio del D-Dimero
• Alta sensibilità
• Alto valore predittivo negativo
• Specificità non troppo bassa
• Veloce (< 30 min)
• Possibilità di esecuzione 24 h/giorno
• Possibilità di esecuzione di test singoli
Strategie diagnostiche
per TEV
Strategy based on DD integrated with clinical
probability
Complication at 3 m.
= 0.1% (0.0-0.7%) PE
(Wells, Ann Intern Med
2001)
= 0.6% (0.0-3.1%) DVT
(Kearon, Ann Intern
Med 2001)
Suspected DVT or PE
DD
DD neg and
low clin. prob.
DD neg and
interm./high
clin. prob.
Excluded
DVT/EP
further investig.
Clinical Probability
DD pos
further investig.
The Christopher Study; JAMA 2006;295:172-9
The Christopher Study; JAMA 2006;295:172-9
Condizioni che riducono il
valore diagnostico dei D-Dimeri
nelle strategie diagnostiche per
TEV
a causa di riduzione della
sensibilità o specificità
Fattori associati a riduzione delle
sensibilità
Riduzione dei livelli per:
• Sintomi insorti da parecchi giorni
• Anticoagulazione già iniziata
• Trombosi poco estese
RIDOTTA SENSIBILITA’
AUMENTO FALSI NEGATIVI
D-Dimer levels and duration of symptoms
Open bars = patients with DVT
Hatched bars = patients without DVT
(D’Angelo et al, 1996)
D-Dimer levels and use of anticoagulants
(Speiser et al, 1990)
Mean (SD) D-dimer levels according to the site of DVT
(Legnani et al, SISET 2008)
9500
8500
7500
ng/ml
6500
5500
p=0.028
p=0.054
4500
3500
p=0.000
2500
p=0.001
1500
500
Ileo-femoral
DVT
Femoralpopliteal
DVT
Popliteal
DVT
Isolated
distal DVT
No DVT
Fattori associati a riduzione della
specificità
Aumento dei livelli dovuto ad altre cause:
• Età avanzata
• Presenza di alcune condizioni fisiologiche/
patologiche (gravidanza, tumore, postchirurgia, trauma, infezioni, in generale nei
pazienti ricoverati)
RIDOTTA SPECIFICITA’
AUMENTO FALSI POSITIVI
Performance of D-dimer for diagnosis of PE according to age
(Perrier et al., Am J Respir Crit Care Med 1997)
Raccomandazioni
•
•
•
Utilizzare strategie diagnostiche validate che
comprendano, oltre al D-Dimero, anche indagini
strumentali e valutazione della probabilità clinica
pre-test
Utilizzare metodi di dosaggio per i quali siano
disponibili cut-off specificatamente determinati in
studi clinici in pazienti con sospetta TEV
Non sottovalutare un risultato negativo se:
- tempo trascorso dai sintomi > 7-10 gg
- trattamento anticoagulante già stato iniziato
Venous thromboembolism has a
tendency to recur
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Prandoni et al., Haematologica 2007
Duration of anticoagulation:
What do the guidelines recommend?
ACCP 2008: Duration of Anticoagulation
Short-term treatment
Treatment with a VKA for 3 months in pts with:
Proximal DVT secondary to a transient
(reversible) factor (Grade 1A)
Isolated distal DVT (Grade 2B)
ACCP 2008 Duration of Anticoagulation
Long-term treatment
- Second episode of unprovoked VTE (Grade 1A)
- DVT and cancer:
LMWH for the first 3 to 6 months of long-term
anticoagulant therapy (Grade 1A), indefinitely
or until the cancer is resolved (Grade 1C)
- Antiphospholipid Syndrome
ACCP 2008 Duration of Anticoagulation
Unprovoked proximal DVT
- VKA for at least 3 months (Grade 1A)
- After 3 months, all patients should be evaluated
for the risk-benefit ratio of long-term therapy
(Grade 1C)
- For patients in whom risk factors for bleeding
are absent and for whom good anticoagulant
monitoring is achievable, we recommend longterm treatment (Grade 1A)
J Thromb Haemost 2007; 5 (12)
Cumulative probability of recurrence
hazard ratio= 2.45 (1.28-4.53; p< 0.01)
(Palareti et al. T&H 2002)
Pooled analysis of ~1,900 patients with 1st unprovoked
VTE and ~4,500 patient-yrs follow-up
Annual risk for recurrent VTE in patients with…
•-ve D-dimer = 3.5% (2.7-4.3)
•+ve D-dimer = 8.9% (5.8-11.9)
Elevated D-dimer levels after AC is
stopped are associated with increased
risk of VTE recurrence
Is it possible to stratify the individual risk
of recurrence in patients with a first
“unprovoked” VTE?
Target: to distinguish high/low risk
Patients with elevated D-dimer levels after
anticoagulation is stopped deserve a
prolonged anticoagulation
(Palareti et al., NEJM 2006;335:1780-9)
Extended follow-up of Prolong study
(Cosmi et al., J Thromb Thrombolys 2009)
What happens during follow up in patients
with normal D-dimer one m. after AC is
stopped?
The PROLONG II management study
1st
unprovoked
VTE
Cosmi et al.
Blood 2010
VKA for 6 mo.
Stop VKA
At 1 month
D-d
Abnormal
n. 85
VKA
Normal
n. 226
Repeat D-d
every 2 mo. for 1 y
D-dimer course after stopping anticoagulation:
the PROLONG II study
(Cosmi et al., Blood 2010)
total
n. 226
Groups: 1= D-d always normal (66.0%);
2= D-d abnormal at 90 d. and afterwards (13.7%);
3= D-d occasionally abnormal after 90 d. (20.3%)
How can these data be used in practice?
Can we identify patients with low risk of
recurrence and avoid an indefinite AC?
The DULCIS study
(D-dimer and ULtrasonography in
Combination Italian Study)
A management study to optimize the duration of
anticoagulation after a 1st VTE
Executive Committee
Gualtiero Palareti (Bologna), Vittorio Pengo (Padova),
Paolo Prandoni (Padova)
([email protected])