Monaldi Arch Chest Dis
2004; 62: 1, 29-33
REVIEW
Omocisteina e rischio cardiovascolare
Homocysteine and cardiovascular risk
Alfredo Mazza, Eduardo Bossone*, Felice Mazza** Alessandro Distante*
ABSTRACT: Homocysteine and cardiovascular risk.
A. Mazza, E. Bossone, F. Mazza, A. Distante.
Many studies have shown that raised serum/plasma
levels of total homocysteine (tHcy) increase the risk of coronary, cerebral, and peripheral artery disease. The risk associated with hyperhomocysteinemia appears to be concentration-dependent and not attributable to traditional risk
factors. tHcy are increased as a result of age, male gender,
impaired renal function, low vitamin B and folate intake,
and genetically-determined defects of the enzymes involved
in homocysteine metabolism. Conflicting results have been
reported in genetic, observational and experimental studies
on relationship between tHcy and these atherothrombotic
disease. In facts in individuals with tHcy concentrations are
increased for genetic origin there is no clear evidence fore
causal role of tHcy in the pathogenesis of atherosclerosis
disease and positive association between tHcy and cardiovascular disease observed in many, but not all clinical-epidemiologic studies does not prove causality. Despite increasing recognition of hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial thrombosis disease, irrefutable proof that
mild hyperhomocysteinemia contributes directly to the
pathogenesis of atherothrombosis will come if interventions
to lower total homocysteine reduce cardiovascular events.
Keywords: Hyperhomocysteinemia, risk factors, atherothrombotic disease.
Monaldi Arch Chest Dis 2004; 62: 1, 29-33.
Istituto di Cardiologia, Università di Catania.
*Istituto di Fisiologia Clinica del C.N.R. sezione di Lecce.
**Dipartimento di Medicina Interna e Cardiologia, Università di Napoli Federico II.
Corrispondenza: Dott. Alfredo Mazza, IFC-CNR sezione di Lecce; C/o ISBEM; Parco scientifico di Brindisi; Cittadella della
Ricerca; 72100 Brindisi; e-mail: [email protected]
Introduzione
McCully [1], trenta anni fa, riportava che soggetti affetti da omocistinuria e severa iperomocistinemia, morivano prematuramente per lesioni aterosclerotiche diffuse o per tromboembolismo arterioso e venoso. Questo ha evidenziato l’ipotesi che
l’omocisteina (tHcy) poteva essere coinvolta nella
malattia vascolare. Seguenti studi clinici hanno
supportato, che una moderata o media iperomocisteinemia era un marker di rischio cardiovascolare,
in quanto elevati livelli di Hcy erano associati, alla
presenza o allo sviluppo, di eventi ischemici [2-5].
In un recente studio pubblicato, alcuni autori
[6] hanno misurato i livelli plasmatici di tHcy e altri fattori di rischio in famiglie con manifestazione
ischemica (IHD) prima dei 50 anni. L’iperomocisteinemia era stata riscontrata nei maschi IHD rispetto ai controlli della stessa famiglia, con un aumento del rischio relativo di eventi ischemici pari
ad un odds ratio di 8.3 (95% I.C. 1.3-52.7).
Metabolismo
L’omocisteina è un metabolita della metionina.
La metionina è un aminoacido essenziale contenente gruppi sulfurici, derivante dalle proteine assunte con la dieta.
La conversione dell’tHcy in metionina avviene
attraverso la via della rimetilazione, mentre la con-
versione dell’tHcy in cisteina attraverso la via della transulfurazione. Queste sono le vie metaboliche più importanti a ridurre le concentrazioni di
tHcy nelle cellule e nel sangue [7, 8].
Con la rimetilazione, l’tHcy è riconvertita in
metionina, dopo aver acquisito un gruppo metile
dal metiltetraidrofolato o dalla betaina. Il processo di rimetilazione è maggiormente dipendente
dal metilenetetraidofolato-reduttasi (MTHFR),
enzima chiave nella conversione del metilenetetraidrofolato a metiltetraidrofolato. La via alternativa betaina-dipendente sembra essere meno importante e virtualmente assente nell’endotelio vascolare [8].
Nella via della transulfurazione, l’tHcy e una
serina sono condensati a formare una cistationina
+ H2O attraverso l’azione della cistationina β-sintetasi (CBS) (figura 1).
La rimetilazione è efficace a ridurre le concentrazioni di tHcy, regolando i livelli plasmatici
di questa a digiuno. Mentre la transulfurazione ha
bisogno di maggiori concentrazioni di substrati
(serina), regolando così i livelli di Hcy post-prandiali.
I reni, inoltre, sono considerati responsabili di
circa il 70% della clerance dell’omociseina libera,
non legata all’albumine, dal sangue; e che le concentrazioni plasmatiche di tHcy sono correlate positivamente con la creatinina sierica ed inversamente con l’albuninuria.
A. MAZZA ET AL.
(mild) tra 15-30 µmol/l; medie tra
30-100 µmol/l e severe con valori
>100 µmol/l [11, 12].
Moderate e medie iperomocisteinemie non sono infrequenti nella popolazione generale, se si considera che che il valore mediano di
tHcy in maschi adulti è 10 µmol/l,
e che circa il 10% di una popolazione adulta di sesso maschile e stimato abbiano valori di tHcy ≥15
µmol/l [2]. Tali valori sono riscontrabili in seguito a difetti genetici,
deficit vitaminici e nell’insufficienza renale [7, 12]. Severe iperomocisteinemie, tHcy >500 µmol/l,
sono riscontrabili solo in casi di
omocistinuria, che è una malattia
autosomica recessiva [7, 12].
Fattori Determinanti
l’Iperomocisteinemia
Difetti genetici. Alcuni difetti
genetici degli enzimi coinvolti nel
metabolismo dell’tHcy sono stati
riconosciuti come responsabili di
un aumento dei suoi livelli circolanti (fig. 1). Il difetto genetico
dell’enzima CBS è una rara forma
di difetto genetico autosomico recessivo che provoca la forma classica di omocistinuria; invece deficit della metionina-sintetasi e del metabolismo di
vitamina B12 sono rare cause di iperomocisteinemia e omocistinuria. Considerevole attenzione è
stata rivolta al genotipo della variante termolabile
della MTHFR. Tale variante si manifesta con una
bassa attività enzimatica, essa è comunemente riscontrabile (omozigosi: Val/Val ∼12% della popolazione generale) ed è associata con un’iperomocisteinemia moderata [9].
In letteratura ci sono dati contrastanti sulla relazione esistente tra arteriopatia periferica o coro-
Fig. 1. - Metabolismo dell’omocisteina (Hcy). Le più importanti vie metaboliche per ridurre le
concentrazioni plasmatiche di Hcy sono la rimetilazione a metionina (parte superiore) o la
transsulfurazione a cisteina (parte inferiore). L’iperomocisteinemia può essere causata da non
frequenti difetti genetici degli enzimi coinvolti: Metilenetetraidrofolato-reduttasi (MTHFR),
Metionina sintetasi e Cistationina β-sintetasi (CBS) o da frequenti e reversibili deficienze dietetiche o di cofattori essenziali: Folati, e Vitamine B12 e B6.
Metodo di Misurazione
La maggior parte dell’Hcy circolante è legata
all’albumina (circa il 70-90%). La rimanente frazione è costituita dall’Hcy ridotta o contenente disulfidi [8, 10). La somma di tutta l’Hcy, in siero o
plasma (quota libera + proteine-legata) è definita
Hcy totale (tHcy) (figura 2).
Le concentrazioni di tHcy sono usualmente determinate con cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC). Una soddisfacente correlazione è
stata trovata tra diversi metodi di misurazione [10).
Le concentrazioni di tHcy possono essere misurate a digiuno (fasting) e 2-8 ore
dopo ingestione di metionina
(0.1g/Kg), per ottenere un valore
dopo carico di metionina (postmethionine load) [2, 7, 11]. Il rischio di eventi cardiovascolari è
stato associato sia con le concentrazioni basali (a digiuno) di tHcy,
sia con quelli dopo carico di metionina [2, 4]. Nel nostro lavoro
abbiamo preso in considerazione
solo i livelli di tHcy a digiuno.
Le concentrazioni normali, a
digiuno, di tHcy misurata su siero
o plasma, sono tra 5 e 15 µmol/l
[2, 7, 10, 12]. Entro questo range
fisiologico, le concentrazioni di
tHcy a digiuno sono più alte negli
uomini rispetto alle donne e aumentano con l’età.
Le iperomocisteinemie sono
state classificate come: moderate Fig. 2. - Omocisteina (Hcy) e altri normali disulfidi circolanti nel plasma umano.
30
OMOCISTEINA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
narica e la variante termolabile, ma da una recente
metanalisi su circa 6.000 pazienti e ugual numero
di controlli è risultato un odds ratio di 1.10 (95%
I.C. 0.87-1.38), suggerendo che la mutazione omozigotica non sia associata con un aumento di rischio di malattia cardiovascolare [9].
Dieta. Poiché i difetti genetici conosciuti che
causano iperomocisteinemia non possono spiegare
la grande proporzione di individui con elevati livelli di tHcy, particolare attenzione è stata diretta
verso fattori dietetici, in particolare, un numero di
vitamine che sono essenziali nel metabolismo dell’omocisteina (fig. 1). I folati sono un cofattore essenziale alla formazione di 5-metiltetraidrofolato,
il maggior donatore di gruppi metilici, utili per la
rimetilazione dell’omocisteina a metionina. La vit.
B12 (cobalamina), è un essenziale cofattore per la
metionina sintetasi, mentre la vit. B6 (piridossina)
lo è per l’attività della CBS.
Una relazione inversa è stata trovata tra livelli
ematici di queste vitamine, in particolare dei folati, e tHcy [13].
Una recente metanalisi, la “Homocysteine Lowering Trialists’Collaboration”, ha mostrato che
un supplemento di folati e vitamina B12 riduce la concentarzione di
tHcy approssimativamente del
25% e 7%, rispettivamente, dopo
6 settimane di trattamento [14]. La
dose efficace era di 0.5 mg giornalieri per ogni vitamina. La maggiore riduzione di tHcy era stata
osservata nei soggetti con i più alti livelli di tHcy e bassi livelli di
vitamine prima del trattamento.
pazienti con malattia cardiovascolare o di individui con altri fattori di rischio erano predittivi per
futuri eventi cardiovascolari. Iniziali dati di studi
prospettici su soggetti sani hanno dato risultati
contrastanti [15].
Boushey et al. [2] usando una stima conservativa ha calcolato la proporzione dell’intero rischio
di malattia ischemica coronarica attribuibile ad
elevati livelli plasmatici di tHcy. A circa il 50%
della popolazione adulta maschile era stata trovata
una concentrazione di tHcy >10 µmol/l; sommando l’odds ratio per cardiopatia ischemica, ad ogni
µmol/l di aumento di tHcy, il rischio attribuibile
alla popolazione era stimato al 10%.
Mortalità
Uno studio su 587 pazienti con cardiopatia
ischemica, stratificati in quattro gruppi in base alle concentrazioni basali di tHcy plasmatica (A: <9
Rischio Cardiovascolare
Una estesa metanalisi di 27
studi trasversali e prospettici, ha
valutato le concentrazioni plasmatiche di tHcy come fattore di
rischio per arteriopatia coronarica, periferica e cerebrale [2]. La
definizione di iperomocitseinemia variava da studio a studio, ma
ususalmente era riferita a valori di
concentrazioni plasmatiche di
tHcy totale >10-15 µmol/l. Tredici studi, correlavano positivamente l’iperomocisteinemia con la
malattia ischemica coronarica.
Il rischio relativo in presenza
di iperomocisteinemia era del 1.7
(95% I.C. 1.5-1.9). Interessante
era l’odds ratio per arteriopatia cerebrale 2.5 (95% I.C. 2.0-3.0), che
aumentava a 6.8 (95% I.C. 2.915.8) nella arteriopatia periferica,
sebbene il numero di casi era minore e l’intervallo di confidenza
più ampio (fig. 3).
I dati su riportati suggeriscono
che livelli plasmatici di tHcy in
Fig. 3. - Risultati di una meta-analisi di 27 studi che mostrano l’odds ratio per la cardiopatia
ischemica (IHD), per vasculopatia cerebrale (CVD) e vasculopatia periferica (PVD). Il numero
di studi positivi (+) e negativi (-) sono riportati sull’asse verticale.
Fig. 4. - Interazione tra Iperomocisteinemia ed i tradizionali fattori di rischio cardiovascolari. Rischio
relativo per cardiopatia ischemica, vasculopatia cerebrale o periferica espressa dagli Odds ratio.
31
A. MAZZA ET AL.
µmol/l, B: ≤15 µmol/l, C: ≤20 µmol/l, D: ≥20
µmol/l), ha seguito i pazienti per un periodo mediano di 4.6 anni [3]. Circa il 22% della popolazione studiata aveva livelli di tHcy <9 µmol/l.
Molti pazienti (63%) avevano valori di tHcy plasmatica tra 9 e 15 µmol/l., 85 pazienti (∼15%) avevano livelli >15 µmol/l. Durante il periodo di follow-up c’era stato un sorprendente aumento di
mortalità in relazione all’aumento di tHcy plasmatica: dal 3.8% nel gruppo A, 9.9% nel gruppo B, fino a più 25% nei gruppi C e D. La relazione restava significativa anche dopo la correzione per età,
sesso, funzione ventricolare sinistra e per creatinina sierica (P for trend = 0.004), e dopo addizionali aggiustamenti per vari fattori di rischio (P per
trend = 0.02).
Relazione tra omocisteina e altri fattori
di rischio cardiovascolare
Una graduale e continua associazione è stata
osservata tra livelli plasmatici di tHcy e rischio di
cardiopatia ischemica [2, 4, 16]. Quando i livelli di
tHcy erano considerati come variabile continua, il
rischio (odds ratio) per cardiopatia era stimato a
1.4 per ogni 5 µmol/l di aumento di tHcy [2, 4].
Il rischio associato ai livelli di tHcy plasmatica era indipendente da altri fattori di rischio.
Graham et al. [4] ha riportato dati su 750 pazienti
con di arteriopatia coronarica, cerebrale e periferica, diagnosticata prima di 60 anni, confrontandoli
con 800 soggetti, sani, di controllo, a cui veniva
assegnato come valore di odds ratio 1.0. Tutti i valori maggiori erano considerati patologici.
Nei pazienti senza fattori classici di rischio, i
soli livelli di tHcy, plasmatica, aumentati conferivano un odds ratio di 1.8 (fig. 4) [4]. Questo odds
ratio era uguale a quello conferito isolatamente
dall’ipercolesterolemia o dal fumo di sigaretta.
La combinazione tra l’iperomocisteinemia e
ipercolesterolemia aumentava discretamente il rischio per malattia vascolare, mentre la combinazione con il fumo di sigaretta raddoppiava il rischio. Infine l’associazione tra iperomocisteinemia ed ipertensione era ancora più sorprendente (fig. 4) [4].
Un’altra combinazione tra fattori di rischio è
l’iperomocisteinemia e diabete mellito. Infatti in
pazienti diabetici con complicanze vascolare i livelli di tHcy sono normalmente più alti, rispetto a
soggetti sani di controllo. Questo dato però non è
sempre confermato specialmente se si studiano pazienti diabetici senza complicanze vascolari e renali, nei quali sono stati trovati livelli plasmatici di
tHcy anche più bassi rispetto a soggetti sani di controllo [17, 18]. Inoltre nel paziente diabetico non è
facilmente determinabile l’impatto della tHcy sulla
malattia aterosclerotica, infatti la valutazione della
malattia vascolare attraverso la misurazione dello
spessore medio intimale (IMT) della carotide comune, non ha mostrato differenze significative tra
diabetici con livelli più alti di tHcy rispetto a quelli con livelli più bassi, in quanto il danno vascolare
determinato dal diabete è tale che un eventuale contributo dell’iperomocisteinemia alla malattia aterosclerotica non è di facile rilevazione [19, 20).
32
Possibili meccanismi di danno vascolare
Un considerevole numero di possibili meccanismi di danno vascolare sono stati descritti in letteratura [2, 7, 21, 22]. L’tHcy è un molecola altamente reattiva. Essa genera radicali liberi dell’ossigeno e perossido di idrogeno; favorisce la perossidazione lipidica, la formazione delle “foam cells” nell’intima e la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari. Inoltre diminuisce la produzione endoteliale di ossido nitrico, il quale ha un
effetto vasodilatatore e regolatore della funzione
piastrinica. In soggetti sani, la vasodilatazione flussomediata è ridotta dopo carico di metionina, in associazione con un aumento della concentrazione di
tHcy [23]. L’tHcy deprime anche la produzione endoteliale di trombomodulina, riducendo di conseguenza l’attività anticoagulante della proteina C.
Inoltre l’tHcy induce: desquamazione endoteliale, esponendo il subendotelio a sostanze procoagulanti del sangue; aumento della viscosita piastrinica
e diminuzione della deposizione del collagene [24].
Conclusioni
Elevati livelli sierici o plasmatici di tHcy sembrano essere un fattore di rischio indipendente per
tutte le categorie di malattie cardiovascolari. Una
completa valutazione del rischio in pazienti ischemici dovrebbe includere, anche la determinazioni
dei livelli di tHcy. Due recenti studi prospettici su
soggetti sani, non ha confermato l’associazione tra
iperomocisteinemia e malattia [25, 26]. Di fatti, la
dimostrazione che l’iperomocisteinemie moderate
o medie contribuiscano direttamente allo sviluppo
di disturbi aterotrombotici non si sia ancora raggiunta definitivamente, al momento non è possibile escludere che simili livelli di tHcy rappresentino un mero marker di manifestazione sub-clinica
di malattia, senza contribuire al suo sviluppo.
Se fosse confermata tale ipotesi, la determinazione dei livelli di tHcy plasmatica o serica sarebbe utile per una stratificazione del rischio di malattia. A conferma di quanto detto, sarebbe da dimostrare che una diminuzione dei livelli plasmatici di tHcy porterebbe ad una concomitante diminuzione degli eventi cardiovascolari.
Un’altra dimostrazione di causa-effetto dell’tHcy potrebbe venire dallo studio di famiglie ad
alta incidenza di eventi cardiovascolari [6], per
identificare se i difetti genetici responsabili dell’iperomocisteinemia cosegreghino con la malattia
coronarica.
Riassunto
Molti studi trasversali e prospettici hanno evidenziato che l’aumento sierico/palsmatico dei livelli di omocisteina totale (tHcy) aumenta il rischio
di malattia coronarica, cerebrovascolare e vascolare periferica. Il rischio associato all’iperomocisteinemia sembra essere concentrazione-dipendente e non attribuibile ai tradizionali fattori di rischio. Le concentrazioni di tHcy aumentano in relazione all’età, sesso maschile, insufficienza rena-
OMOCISTEINA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
le, basso apporto dietetico di vitamine del gruppo
B e folati, e per difetti enzimatici, geneticamente
determinati, coinvolti nel metabolismo di tHcy. Risultati contrastanti sono stati riportati in studi genetici, osservazionali, e sperimentali sulla realzione tra tHcy e malattia cardio-cerebro-vascolare.
Infatti in individui con iperomocisteinemia di origine genetica non ci sono evidenze chiare di un effettivo ruolo di tHcy nella patogenesi della malattia
aterotrombotica e le sue manifestazioni cliniche.
Nonostante il riconosciuto contributo dell’iperomocisteinemia come fattore di rischio per l’arteriopatia occlusiva, la conferma verrà se la riduzione dei livelli di tHcy porterà anche una concomitante riduzione degli eventi cardiovascolari.
Parole chiave: Iperomocisteinemia, fattori di
rischio, malattie cardiovascolari.
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