QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
In questa rubrica si pubblica una sintesi dei giudizi sui
farmaci di nuova o meno nuova introduzione in Italia,
ripresi dalle riviste specializzate “INFORMAZIONI SUI
FARMACI”, “DIALOGO SUI FARMACI”, “THE MEDICAL LETTER”, “PRESCRIRE”, “DRUGS AND THERAPEUTICS BULLETIN”, “TREATMENT GUIDELINES”.
malati di cancro che corrispondono di fatto alla condizione di registrazione.
Il ricorso all’uso supplementare di lassativi rimane comunque necessario. Il suo utilizzo andrebbe limitato
ai pazienti che non rispondono all’associazione di
due lassativi.
Nell’inserto di questo mese è riportata la valutazione
di due antidolorifici oppioidi, l’associazione oxicodone-naloxone e il fentanyl in spray nasale. Entrambi i
farmaci possono rappresentare una scelta analgesica
alternativa in casi molto selezionati.
Il fentanil sotto forma di spray nasale è indicato nel
trattamento del Dolore Episodico Intenso (DEI-Breakthrough Pain) negli adulti già sottoposti a terapia
di mantenimento con oppioidi per il dolore oncologico cronico.
Va ad aggiungersi alle formulazioni di fentanil in pastiglie con applicatore e in compresse orosolubili, alternative alla morfina in pazienti selezionati che non
possono assumere oppioidi per altre vie di somministrazione. Il fentanil nasale si configura come ulteriore alternativa alle precedenti nei casi in cui la via
buccale non sia percorribile (pazienti con mucositi o
sindrome della bocca secca).
L’associazione orale a rilascio prolungato contenente
un agonista dei recettori degli oppiacei, l’oxicodone,
e un antagonista, il naloxone, aggiunto per contrastare la stipsi indotta dal primo sul tratto gastrointestinale, ha come indicazione il trattamento del dolore
severo che può essere adeguatamente gestito solo
con analgesici oppioidi.
Si tratta di un farmaco potenzialmente innovativo
(sotto il profilo della tollerabilità), ma non testato nei
Guido Giustetto
OSSICODONE + NALOXONE
aprile
marzo
09
09
Multipharma
Indicazioni
registrate: Trattamento del doPharmaceuticals
lore severo che può essere adeguatamente
28 compresse 5 mg + 2,5 mg R.P. € 17,52
gestito solo con oppioidi analgesici.
28 compresse 10 mg + 5 mg R.P. € 25,17
28 compresse 20 mg + 10 mg R.P. € 43,79
Targin®
Classe A. Tab II D legge 49/2006
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 2011, N. 1
Proprietà farmacologiche
Targin è una associazione di ossicodone e
naloxone a dosaggio variabile, registrata nel trattamento del dolore grave tramite procedura di mutuo
riconoscimento. L’ossicodone è un oppioide semisintetico agonista puro dei recettori mu e kappa del
cervello, del midollo spinale e degli organi periferici. Rappresenta una alternativa alla morfina orale di
pari efficacia e tollerabilità nel trattamento del dolore
grave. La stitichezza è uno dei più frequenti effetti
indesiderati degli oppioidi per il quale non si instaura
tolleranza; è legato all’attivazione dei recettori mu intestinali che si traduce in una riduzione della motilità
e della peristalsi gastrointestinale, in una diminuzione
delle secrezioni e in un aumento dell’assorbimento
di liquidi. Naloxone è un antagonista di tutti i tipi di
recettori per gli oppioidi. Somministrato per via orale,
subisce un metabolismo di primo passaggio epatico
che ne riduce la biodisponibilità a meno del 3%, rendendo improbabili effetti clinici a livello sistemico. Il
suo compito è quello di “contrastare la stipsi indotta
dall’ossicodone, bloccandone l’azione a livello dei recettori per gli oppioidi del tratto gastrointestinale”.
Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica e renale, l’assorbimento sistemico di naloxone aumenta in
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modo consistente e questo può rappresentare un
problema in una popolazione anziana. Dopo somministrazione orale, ossicodone ha un buon assorbimento. Raggiunge concentrazioni plasmatiche di
picco dopo circa 3 ore e ha una durata d’azione di
circa 12 ore.
Efficacia clinica
Tre studi hanno valutato l’efficacia analgesica dell’associazione ossicodone/naloxone in pazienti con dolore non-oncologico cronico da moderato a
grave. Il primo studio aveva l’obiettivo di dimostrare
la superiorità dell’associazione sul placebo e l’assenza di interferenze del naloxone sull’attività analgesica dell’ossicodone: ha coinvolto 463 pazienti con
lombalgia cronica, in trattamento stabile da almeno
2 settimane con oppioidi (a dosi equivalenti a 10-40
mg/die di ossicodone). Il periodo libero da dolore è
risultato significativamente più alto nei gruppi in
trattamento attivo rispetto al placebo, senza alcuna
differenza tra l’associazione ossicodone/naloxone e il
solo ossicodone (a conferma della loro equivalenza
analgesica).
Il secondo studio ha coinvolto 322 pazienti adulti con
dolore cronico non oncologico e con stipsi (definita
come meno di 3 evacuazioni intestinali spontanee
durante gli ultimi 7 giorni) indotta dall’assunzione re-
novembre
settembre
novembre
09 11
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
golare di oppioidi (dosi equivalenti a 20-50 mg/die di
ossicodone). Durante le prime 4 settimane di trattamento in doppio cieco, il punteggio BFI (una scala di
autovalutazione della funzione intestinale), si è ridotto da 62 a 35 (-27) nel gruppo ossicodone/naloxone e
da 61 a 52 (-9) nel gruppo ossicodone corrispondente
ad un miglioramento del 15%.
Risultati analoghi sono stati ottenuti nel terzo RCT,
avente la stessa impostazione, condotto su 265 pazienti in trattamento stabile con oppioidi (dosi equivalenti a 60-80 mg/die di ossicodone).
Effetti indesiderati
Nei due studi di confronto diretto, l’incidenza e la
tipologia degli effetti indesiderati, generalmente di
lieve o modesta entità, sono risultate complessivamente simili nel gruppo ossicodone/naloxone e nel
gruppo ossicodone (61% vs 57,3%). Gli eventi avversi gastrointestinali hanno interessato un paziente su 5
in entrambi i gruppi, con una maggiore incidenza di
diarrea (5,1% vs 3,7%) e dolore addominale (3,8%
vs 2,4%) tra i pazienti trattati con l’associazione e
di stitichezza nei pazienti trattati col solo ossicodone (3,4% vs 0,7%). La diarrea è un possibile effetto
del naloxone. Nei pazienti sottoposti a trattamento a
lungo termine con alte dosi di oppioidi, il passaggio
all’associazione ossicodone/ naloxone può provocare
una sindrome da astinenza.
Costo
L’associazione ossicodone/naloxone, a parità di dosaggio, ha un costo superiore del 35% (40 mg), 54%
(20 mg) e 93% (10 mg) a quello del solo ossicodone
a rilascio prolungato.
Conclusioni
36
traddizione è probabilmente alla base delle decisioni
di comitati consultivi come quello scozzese che ne
hanno sconsigliato l’uso nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale.
Da: DIALOGO SUI FARMACI, 2011, N. 2
La stipsi è uno degli effetti avversi più
comuni degli oppioidi: l’associazione oxicodone
PR+naloxone PR associa all’oppioide il naloxone per
contrastare la stipsi indotta dall’oppioide.
L’effi cacia analgesica e sulla funzione intestinale è stata valutata in 4 RCT su pazienti con dolore da moderato a severo non oncologico. Due dei 4 studi hanno
valutato l’efficacia analgesica di oxicodone+naloxone
rispetto al solo oxicodone, senza osservare differenze nella rilevazione del dolore tra il gruppo trattato
con oxicodone da solo rispetto al gruppo trattato con
l’associazione. Nessun studio ha confrontato l’associazione con un altro oppioide forte.
L’efficacia dell’associazione sulla funzione intestinale
è stata rilevata in due studi. I miglioramenti della funzione intestinale, espressa come riduzione del punteggio della scala BFI dalla prima alla 12ª settimana,
ha raggiunto per l’associazione una differenza superiore ai 30 punti mentre per il solo oxicodone di 15.
Una minor percentuale di pazienti ha avuto bisogno
di lassativi supplementari con l’associazione. Quindi
l’aggiunta di naloxone non è riuscita ad eliminare il
bisogno di altri lassativi.
Gli effetti avversi di tipo gastrointestinale erano quelli
più frequenti, in particolare nausea, vomito, diarrea,
e dolore addominale. A questi si aggiungono infezioni, e alcuni effetti sul SNC quali mal di testa e vertigini. Non sembrano esserci differenze rilevanti tra
l’incidenza di effetti avversi con l’associazione e il solo
oxicodone.
Targin è una associazione orale a rilascio prolungato
Tuttavia, in alcuni studi è stata osservata una maggior
contenente un agonista dei recettori degli oppiacei,
frequenza di effetti avversi gravi con l’associazione.
l’ossicodone, e un antagonista, il naloxone, aggiunaprile
09
09
to per contrastare la stipsi indotta dai suoi effetti sulmarzo
L’associazione
oxicodone PR+naloxone PR a lento ritratto gastrointestinale. È approvato nel trattamento
lascio ha mostrato la sua efficacia analgesica essendel dolore grave, ma gli studi hanno incluso solo pazialmente nel dolore non oncologico da moderato
zienti non oncologici. Si tratta di un farmaco potena severo. Il ricorso all’uso supplementare di lassativi
zialmente innovativo (sotto il profilo della tollerabilità)
rimane comunque necessario. Il suo utilizzo andrebbe
non testato nei malati di cancro che corrispondono
limitato ai pazienti che non rispondono all’associaziodi fatto alla condizione di registrazione. Questa conne di due lassativi.
FENTANIL NASALE
Instanyl®
Nycomed
10 dosi 50 mcg
10 dosi 100 mcg
10 dosi 200 mcg
20 dosi 50 mcg
20 dosi 100 mcg
20 dosi 200 mcg
€ 96,82
€ 96,82
€ 96,82
€ 193,63
€ 193,63
€ 193,63
Classe A. Tabella II D legge 49/2006.
Monitoraggio intensivo.
novembre 11
Indicazioni registrate: Trattamento del dolore episodico intenso in adulti che sono già in
terapia di mantenimento con un oppioide per
il dolore oncologico cronico. I pazienti in terapia con un oppioide sono quelli che stanno
assumendo almeno 60 mg di morfina orale al
giorno, almeno 25 mcg di fentanil transdermico per ora, almeno 30 mg di ossicodone al
giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al
giorno o una dose equianalgesica di un altro
oppioide per una settimana o più.
36
QUESTIONI
DI Dai
PRESCRIZIONE
La ricerca
in Provincia
congressi
FENTANIL PECTINA NASALE
PecFent ®
Molteni
1 flacone (8 erogazioni) spray nasale
1 mg, 100 mcg/erogazione
€ 77,44
1 flacone (8 erogazioni) spray nasale
4 mg 400 mcg/erogazione
€ 77,44
Classe A. Tabella II D legge 49/2006.
Monitoraggio intensivo.
Da: DIALOGO SUI FARMACI, 2011, N.3
Il dolore episodico intenso (DEI) è una
transitoria riacutizzazione del dolore che insorge in
pazienti oncologici già in trattamento stabile con
oppioidi. È una condizione difficilmente prevedibile,
di insorgenza rapida e intensità severa che presenta
generalmente una durata media di 30 minuti.
Il trattamento farmacologico di questi episodi si attua con oppioidi a rilascio rapido e a breve durata,
ad una dose equivalente al 10-15% della dose giornaliera.
37
Indicazioni registrate: Trattamento del
Dolore Episodico Intenso (DEI-Breakthrough
Pain) negli adulti già sottoposti a terapia di
mantenimento con oppioidi per il dolore oncologico cronico. I pazienti sottoposti a terapia con oppioidi sono i pazienti che assumono
almeno 60 mg di morfina orale al giorno o 25
mcg di fentanil transdermico l’ora o 30 mg di
ossicodone al giorno o 8 mg di idromorfone
orale al giorno o una dose equianalgesica di
un altro oppioide per una settimana o più.
to un sollievo del dolore clinicamente significativo è
stato superiore per fentanil spray sia ai 15 che ai 30
minuti.
Il profilo di sicurezza non sembra essere diverso da
quello delle altre formulazioni a base di fentanil, anche se sono state osservate sostanziali sottosegnalazioni degli effetti avversi non gravi per Instanyl®.
Entrambe le formulazioni hanno bisogno di una titolazione e possono essere usate solo per 4 episodi
di dolore intenso al giorno, rendendo necessario in
molti casi il ricorso ad un altro trattamento rescue.
Fentanile, un potente agonista dei recettori μ dispoLe nuove formulazioni nasali di fentanil, che non
nibile in cerotti transdermici per il trattamento del
sono state confrontate tra loro, potrebbero rappredolore cronico da cancro, è presente da qualche
sentare una alternativa terapeutica per i pazienti che
anno in Italia anche come compresse sublinguali
non possono utilizzare la via orale, in particolare nei
(Abstral®), pastiglie oromucosali (Actiq®) e compazienti con nausea, vomito, con sindrome di bocca
presse orosolubili (Effentora®) per il trattamento
secca oppure mucosite.
aprile 09
marzo
09
degli episodi acuti. Sono ora disponibili due nuove
formulazione di fentanil in spray nasale, alternative
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 2011, N. 2
alla via transmucosale, che vengono assorbite molto
Instanyl è una nuova formulazione di fenrapidamente attraverso la mucosa nasale. Instanyl®,
tanil endonasale registrata tramite procedura centradisponibile a 3 dosaggi (50, 100 e 200 mcg/dose)
lizzata europea nel trattamento del dolore episodico
presenta una biodisponibilità dell’89%. Pecfent®
intenso in pazienti con dolore oncologico cronico.
(100 e 400 mcg/dose), con indicazioni sovrapponiCon questa stessa indicazione sono attualmente dibili al primo, include tra gli eccipienti pectina, che
sponibili, oltre alla morfina orale a rilascio immediato
determina, una volta avvenuta la nebulizzazione, la
(Oramorph) che rappresenta il farmaco di riferimenformazione di un gel sulla mucosa nasale, da cui il
to, le pastiglie orosolubili di fentanil con applicatore
principio attivo si diffonde. Questo assorbimento
tipo “lecca lecca” (Actiq) e le compresse orosolubili
modulato limita il picco di concentrazione plasmati(Effentora). Fentanil è un agonista selettivo dei recetca, consentendo però di raggiungere rapidamente il
tori mu degli oppioidi, 70-100 volte più potente della
tempo a tale picco.
morfina. Lo spray nasale multidose contiene fentanil
Il 65,7% di pazienti trattati con spray nasale (Incitrato in soluzione. Le tre diverse confezioni in comstanyl®), ha ottenuto un sollievo più veloce del dolomercio (1,8 ml, 2,9 ml e 5 ml) rilasciano 50 mcg, 100
re rispetto alla formulazione oromucosale (Actiq®),
mcg e 200 mcg per singola erogazione. Fentanil viecon una differenza media di 5 minuti tra le due forne quasi totalmente assorbito attraverso la mucosa
mulazioni. Il 58% degli episodi trattati con lo spray
nasale: la biodisponibilità è molto elevata, superioha richiesto 2 dosi del farmaco rispetto al 30% di
re all’89% (la via di somministrazione nasale evita il
quelli trattati con Actiq®. Il 7,8% dei pazienti con
metabolismo di primo passaggio epatico delle prepaInstanyl® e il 4,9% con Actiq® hanno richiesto farrazioni orali). L’inizio d’azione è rapido (7-10 minuti);
maci rescue.
le concentrazioni plasmatiche massime (0,35-1,2 ng/
ml) vengono raggiunte entro 13 minuti con una duCon PecFent®, rispetto alla soluzione orale di morrata mediana dell’analgesia di circa un’ora. Il fentanil
fina, si è avuto un vantaggio significativo seppur
viene metabolizzato nel fegato dal CYP3A4 ed elimimodesto nella differenza dell’intensità del dolore 15
nato principalmente con le urine (75%), per lo più
minuti dopo l’inalazione rispetto al basale (3,02 vs
sottoforma di metaboliti inattivi.
2,69). La percentuale di episodi in cui si è ottenu-
37
novembre 11
QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
Costo
Farmaco
Dose
100 e 400 mcg
200 e 800 mcg
Fentanil spray nasale
Fentanil spray nasale
100 e 400 mcg
Fentanil pastiglie orosolubili con applicatore (Actiq)
Fentanil compresse orosolubili (Effentora)
200, 400, 600, 800, 1.200, 1.600 mcg
100, 200, 400, 600 e 800 mcg
Pecfent è la seconda preparazione di fentanil per
somministrazione endonasale registrata nel trattamento del dolore episodico intenso nei pazienti oncologici. A parte la documentata superiorità sul placebo nella riduzione dell’intensità del dolore, l’unico
vantaggio che dimostra nei confronti della morfina
orale a rilascio immediato consiste nella maggiore rapidità di comparsa dell’effetto analgesico, analoga a
quella del fentanil spray nasale già disponibile. Ad un
confronto indiretto, l’efficacia sembra comparabile a
quella del fentanil orosolubile; il costo, alle dosi di
200 e 800 mcg, è doppio rispetto alle formulazioni
orosolubili ed endonasali di fentanil.
Costo
Instanyl (da 50 a 200 mcg) ha un costo pro dose
di 9,7 euro, lo stesso delle pastiglie con applicatore
(Actiq da 200 a 1.200 mcg) e delle compresse orosolubili (Effentora da 100 a 800 mcg).
Costo annuo in €
9,62
19,25
9,62
19,25
9,68
9,68
Le gocce di soluzione di fentanil citrato e pectina,
nebulizzate all’interno della narice, a contatto con gli
ioni calcio della mucosa nasale si trasformano in un
gel che modula l’assorbimento del farmaco. Uno studio di farmacocinetica ha confrontato fentanil-pectina (100, 200, 400 e 800 mcg) con fentanil citrato
oromucosale (200 mcg) in 16 volontari sani. Dopo la
somministrazione di una singola dose, fentanil-pectina è stato assorbito più rapidamente e ha raggiunto
livelli di picco plasmatico entro 15-21 minuti rispetto
ai 90 minuti impiegati dal fentanil oromucosale; l’altra preparazione di fentanil nasale (Instanyl) richiede
circa 13 minuti per arrivare alle concentrazioni plasmatiche massime. L’emivita è risultata di circa 30
minuti per entrambe le formulazioni di fentanil.
Il fentanil viene metabolizzato nel fegato dal CYP3A4
ed eliminato principalmente con le urine (75%), per
lo più sotto forma di metaboliti inattivi.
Da: LA REVUE PRESCRIRE, 2010, N. 321
INSTANYL
Conclusioni
La morfina orale a rilascio immediato rappresenta
l’oppioide di riferimento nel trattamento del dolore
episodico intenso nei pazienti oncologici. Il fentanil
sotto forma di spray nasale va ad aggiungersi alle
formulazioni di fentanil in pastiglie con applicatore
e in compresse orosolubili, alternative alla morfina in
pazienti selezionati che non possono assumere oppioidi per altre vie di somministrazione. Il fentanil nasale si configura come ulteriore alternativa alle precedenti nei casi in cui la via buccale non sia percorribile
(pazienti con mucositi o sindrome della bocca secca).
Da: INFORMAZIONE SUI FARMACI 2011, N.3
PecFent è la seconda preparazione di fentanil per impiego endonasale registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento del dolore episodico intenso (DEI) in adulti già sottoposti a
terapia di mantenimento con oppioidi. Questa nuova
formulazione utilizza la pectina come veicolo di trasporto dell’oppioide.
Da: LA REVUE PRESCRIRE, 2011, N. 335
PECFENT
Nulla di nuovo, nessun vantaggio tangibile
con il fentanyl per via nasale.
Non è migliore della morfina orale a liberazione immediata secondo uno studio su 84 pazienti, ma ha
effetti indesiderati più frequenti. Attenzione ai sovradosaggi se si confondono le diverse forme e dosaggi
di fentanyl.
Nei pazienti affetti da cancro con picchi di dolore
intenso nonostante un trattamento di fondo con
oppiacei ben condotto, la morfina a liberazione immediata per via orale è il trattamento di riferimento.
Tra le opzioni a volte utili abbiamo tre forme orali
di fentanyl. Non è dimostrato che il fentanyl per via
nasale sia più efficace di quello per via orale, né che il
suo profilo di effetti indesiderati sia migliore.
Gruppo di lavoro per QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
Guido Giustetto................................................................................. Medico di Famiglia
Marco Rapellino................................................................................ Medico Ospedaliero
Renzo Agricola.................................................................................... Medico Ospedaliero
Lorenza Ferraro............................................... Responsabile del Serv. Farmaceutico Asl 4
Fiorenza Enrico................................................... Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
Emanuela Fiorio.................................................. Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
settembre
marzo
novembre
09 11
09
38