Trattamento del dolore cronico
Quale scelta tra farmaci
vecchi e nuovi?
Antonella Palumbo, medico Hospice Ticino
GIOTI Gruppo d’interesse Oncologia Ticino, Cadempino-20 novembre 2014
Introduzione
Il dolore affligge
• 49-57% dei pazienti con cancro curabile
• 56-75% dei pazienti con malattia avanzata
Controllo non adeguato del dolore
Compromissione
PS, appetito, sonno, umore, QoL
David Hui and Eduardo Bruera. A Personalized Approach to Assessing and Managing Pain
in Patients With Cancer. JCO, vol 32 N 16 June 1 2014
Tipi di dolore e caratteristiche
David Hui and Eduardo Bruera. A Personalized Approach to Assessing and Managing Pain
in Patients With Cancer. JCO, vol 32 N 16 June 1 2014
Assessment Multidimensionale
David Hui and Eduardo Bruera. A Personalized Approach to Assessing and Managing Pain
in Patients With Cancer. JCO, vol 32 N 16 June 1 2014
Lancet Oncol 2012; 13: e58–68
C. I. Ripamonti, D. Santini et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139–vii154, 2012
Oppioidi disponibili in Svizzera
•
•
•
•
•
•
•
•
Morfina
Idromorfone
Ossicodone
Metadone
Fentanyl
Buprenorfina
Tapentadolo
Specialità combinate
www.pallclik.ch
MORFINA
Morfina 20mg/ml sol orale
siringa graduata es 0,25 ml = 5 mg
oppure gtt 2% es 5mg=5gtt
MST Continus®
• Cpr retard: 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg
• Sosp retard: 20 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg
Sevredol®
• Compresse: 10 mg, 20 mg
• Supposte: 10 mg, 20 mg, 30 mg
IDROMORFONE
Hydromorphone Streuli 1mg/ml gtt orali 50 ml
• flaconi da 50 ml forniti di contagocce → 1 ml = 20 gocce
= 1 mg
Palladon®
• capsule ad azione rapida: 1.3 mg, 2.6 mg
Palladon Retard® (somministrazione ogni 12 ore)
• capsule retard: 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg
Jurnista® (somministrazione ogni 24 ore)
• Compresse ret. 4 mg, 8 mg, 16 mg, 32 mg
OSSICODONE
Oxynorm®
10mg/ml sol orale 30 ml
capsule effetto rapido 5 mg,10 mg,20 mg
Oxycontin®
compresse retard da 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg
METADONE
Methadone Streuli 5 mg cpr
• Compresse: 5 mg
Kétalgine®
• Compresse 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg
• Supposte: supp 5 mg, 10 mg, 20 mg, …150 mg
• Metadone Streuli sol orale :
1% = 1 ml = 20 gtt = 10 mg
2% = 1 ml = 20 gtt = 20 mg
5% = 1 ml = 25 gtt = 50 mg
SISTEMI TRASDERMICI
Fentanyl
• Durogesic Matrix® TTS 12 μg/h, 25 μg/h,50 μg/h, 75
μg/h, 100 μg/h
Buprenorfina
• Transtec® TTS 35 μg/h, 52.5 μg/h, 70 μg/h
Devono essere riservati a pz in
trattamento con dosi stabili di oppioidi
FENTANYL
• 75-100 volte più potente della Morfina
• Efficacia analgesica dopo 12-18 ore, cambio cerotto ogni
72 ore (48 ore)
• Alla sospensione le conc. plas. scendono al 50% in circa
17 ore
• Cave : lesioni cutanee, febbre, T° esterna elevata,
sudorazione, edemi generalizzati, cachessia
BUPRENORFINA
• Circa 70 volte più potente della Morfina
• Effetto analgesico dopo 12-24 ore, cambio cerotto ogni
96 ore
• Cave: lesioni cutanee, febbre, T° esterna elevata,
sudorazione, edemi generalizzati, cachessia
• Non raccomandata dalle linee guida del NCCN per il
dolore oncologico perché è un agonista parziale
Tabelle di equivalenza
MORFINA
FENTANYL
BUPRENORFINA
dose in 24h
dose in 24h
dose in 24h
TRANSDERMICO
6 mcg/h
12 mcg/h
25 mcg/h
50 mcg/h
75 mcg/h
-
TRANSDERMICO
5 mcg/h
10 mcg/h
15 mcg/h
25 mcg/h
35 mcg/h
ORALE
10 mg
15 mg
20 mg
25 mg
30 mg
50 mg
60 mg
75 mg
100 mg
120 mg
150 mg
180 mg
200 mg
240 mg
IV/SC
3 mg
5 mg
6 mg
8 mg
10 mg
16 mg
20 mg
25 mg
33 mg
40 mg
50 mg
60 mg
666 mg
80 mg
Palliative Meds Info. (www.olh.ie e www.pallclik.ch)
-
TAPENTADOLO (Palexia®)
• Agonista dei recettori µ per gli oppioidi (MOR)
• Inibitore del reuptake della noradrenalina (NRI)
Entrambe i meccanismi contribuiscono all’analgesia
Analgesia su dolore nocicettivo e neuropatico
Migliore tollerabilità GI
rispetto agli oppioidi (ossicodone)
Farmacocinetica
• Assorbimento rapido e completo dopo somministrazione
orale
• Biodisponibilità 32%
• E’ metabolizzato prevalentemente attraverso
glicuronazione (97%) e non ha metaboliti attivi
• Ridotto rischio di interazioni farmacologiche
→
Scarsa interazione con isoenzini CYP450
→
Basso legame con proteine plasmatiche (20%)
• Eliminazione principalmente renale
Indicazioni e formulazioni
Dolori acuti moderati e severi, non controllati con
analgesici non oppioidi
• Palexia 50 mg, 75 mg, 100 mg (ogni 4-6 ore)
• Palexia retard 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg,
250 mg (ogni 12 ore)
• Palexia sol 20 mg/ml (ogni 4-6 ore)
Dose massima: 600 mg
E nel dolore da cancro
E nel dolore da cancro
Necessari ulteriori studi
con maggior numero di pazienti
OSSICODONE PR/NALOXONE PR
(Targin®)
Perché questa associazione?
La stipsi è veramente un problema?
Perché è così importante prevenirla?
Conseguenze della stipsi
• Scarsa aderenza alla terapia
• Non ottimale controllo del dolore
• Peggioramento degli altri sintomi
• Compromissione della Qualità di vita
• Aumento dei costi
Bell T et al. The prevalence, severity, and impact of opioid-induced bowel dysfunction: results of a US and European Patient Survey
Pain Med 2009;10(1):35-42
Oppioidi e stipsi
Rosti G et al. Opioid-related bowel dysfunction: prevalence and identification of predictive
factors in a large sample of Italian patients on chronic treatment. Eur Rev Med Ph Sci. 2010
Legame oppiode-recettore µ
• ↓ dello svuotamento gastrico
• ↓ contrazioni propulsive intestinali e ↑ contrazioni
segmentali (spasmi)
• ↑ riassorbimento fluidi
• ↓ secrezioni intestinali
• ↑ del tono a riposo dello sfintere anale
Naloxone
Azione locale
contro la stipsi
indotta da oppioidi
OSSICODONE PR/NALOXONE PR
doppia azione
Ossicodone
Azione centrale
contro il dolore
Clemens KE, Mikus G. Combined oral prolonged-release oxycodone and naloxone in opioid-induced bowel dysfunction:
review of efficacy and safety data in the treatment of patients experiencing chronic pain. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(2):297-310
OSSICODONE PR/NALOXONE PR
►
Combinazione fissa di ossicodone prolungata e naloxone
prolungata.
►
►
Ossicodone (agonista) per un potente effetto analgesico.
Naloxone (antagonista) per una funzione intestinale normale.
Indicato
► in caso di dolori prolungati di intensità da media a intensa o in
caso di scarsa efficacia degli analgesici non oppioidi
►
per la terapia e/o profilassi della stipsi indotta da oppioidi
Riley J et al. Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175–192
Simpson K et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced
constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;24(12):3503-12
OSSICODONE – l’agonista
NALOXONE – l’antagonista
• Agonista dei recettori degli oppioidi
• Antagonista dei recettori degli
oppioidi
• Analgesico potente (scala OMS:
grado III)
• Biodisponibilità orale 60% – 87%
• Affinità notevolmente maggiore su
i recettori degli oppioidi a livello
Intestinale rispetto all’ossicodone
• Nessun effetto «tetto»
• Biodisponibilità orale <3%
• Efficacia provata contro il dolore
acuto intenso e il dolore cronico
intenso
• Importante effetto first-pass >97%
• Somministrato per via orale, non
ha nessun’azione sistemica (SNC)
Riley J et al. Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175–192
Smith K et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetic evaluation of oxycodone and naloxone in an opioid
agonist/antagonist prolonged-release combination in healthy adult volunteers. Clin Ther 2008;30(11):2051-68
TARGIN® – agit doublement
Pour des doses élevées de naxolone également, aucune réduction de
l’analgésie n’est à observer.1,2
► La naloxone PR n’a pas d’effet antagoniste systémique (chez les patients
présentant un foie intact).1,2
►
1. Löwenstein 0, et al. Efficacy and safety of combined prolonged release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic nonmalignant pain: results of a prospectively designed pooled analysis of two randomised, double-blind clinical trials. BMC Clinical Pharmacology
2010;10:12.
2. Ahmedzai SH, et al. A randomized, double-blind, active controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of
oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliative Medicine 2011;26(1):50–60.
OSSICODONE PR/NALOXONE PR
farmacocinetica identica all’ossicodone PR
►
OSSI PR/NAL PR 20/10 mg e OSSI PR/NAL PR 10/5 mg sono
bioequivalenti a ossicodone PR 20 mg e ossicodone PR 10 mg.
►
La biodisponibilità dell’ossicodone PR contenuto in OSSI PR/NAL PR
non è alterata da naloxone PR .
Smith K et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetic evaluation of oxycodone and naloxone in an opioid
agonist/antagonist prolonged-release combination in healthy adult volunteers. Clin Ther 2008;30(11):2051-68
Indicazioni
►
in caso di dolori prolungati di intensità da media a intensa o
in caso di scarsa efficacia degli analgesici non oppioidi
►
per la terapia e/o profilassi della stipsi indotta da oppioidi
Indicato per la terapia
► del dolore somatico
► del dolore neuropatico
► del dolore viscerale
► del dolore post-operatorio (dopo 24h)
► del dolore tumorale
Dose massima giornaliera: 80/40mg
Riley J et al. Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175–192
Controindicazioni
Insufficienza renale
Insufficienza epatica
Aumento della biodisponibilità di ossicodone e naloxone
►
►
Lieve disfunzione epatica: è richiesta prudenza
Disfunzione epatica da media a grave: controindicato!
Motivo: alterazione dell’effetto first-pass del naloxone
Cause di costipazione nei pazienti
in cure palliative
1 studio randomizzato doppio-cieco con 185 pazienti in trattamento con
oppioide e lassativo
Ossicodone/naloxone
Ossicodone
(fino a 120/60 mg)
(fino a 120 mg)
+ Bisacodyl in riserva per costipazione in entrambe i gruppi
 Analgesia equivalente e soddisfacente in entrambe i gruppi
 Effetti collaterali comparabili
 Minor costipazione nel gruppo ossicodone/naloxone
 Non sintomi di astinenza in entrambe i gruppi
Sam H Ahmedzai. A randomized, double-blind, activecontrolled, double-dummy, parallel-group study to determine the
safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic
cancer pain. Palliative Medicine, 2011
Conclusioni
• La combinazione ossicodone-naloxone può
rappresentare una nuova via per la prevenzione e il
trattamento della stipsi indotta oppioidi, ma dovrebbero
essere condotte analisi costo-beneficio rispetto ai
lassativi
• Il Tapentadolo potrebbe avere un ruolo nel trattamento
del dolore neuropatico, ma sono necessari ulteriori studi
PRINCIPI DI TERAPIA
• Avere le conoscenze per poter fare delle scelte giuste
• Valutare tutte le componenti della sofferenza (Total Pain)
• Informare il paziente sulle cause del suo dolore e sulle
possibilità di trattamento
scelta condivisa e personalizzata
• Incoraggiare il paziente ad assumere un ruolo attivo nel
trattamento del suo dolore
Mangement of cancer pain: ESMO Clincal Practice Guidelines
Annals of Oncology 2012
PRINCIPI DI TERAPIA
• Gli analgesici devono essere prescritti come terapia
fissa, da somministrare in modo semplice
• La via orale dovrebbe essere la prima scelta
• Le dosi di riserva devono essere prescritte per
Breakthrough Pain (BTP)
Mangement of cancer pain: ESMO Clincal Practice Guidelines
Annals of Oncology 2012
EAPC e ESMO
• Prima scelta: Morfina orale.
- Dolore severo: Morfina s.c. o i.v.
• La potenza analgesica relativa tra via orale e via i.v. è
compresa tra 2:1 e 3:1.
• La potenza analgesica relativa tra via orale e via s.c. è
compresa tra 2:1 e 3:1.
Mangement of cancer pain: ESMO Clincal Practice Guidelines
Annals of Oncology 2012
EAPC e ESMO
• Idromorfone o oxycodone (a rilascio immediato o
ritardato) sono delle alternative efficaci alla morfina orale
• Metadone orale è una valida alternativa alla morfina
orale, ma dovrebbe essere usato soltanto da
professionisti esperti
• Fentanyl e buprenorfina transdermici dovrebbero essere
riservati a pz in trattamento con dosi stabili di oppioidi
Mangement of cancer pain: ESMO Clincal Practice Guidelines
Annals of Oncology 2012
EAPC e ESMO
• Fentanyl e buprenorfina possono essere un trattamento
di scelta per pz con difficoltà di deglutizione, per pz che
non tollerano la morfina e per pz con una ridotta
compliance
• La buprenorfina non é raccomandata dalle linee guida
del NCCN per il dolore oncologico perché è un agonista
parziale, ma può avere un ruolo in pz con insufficienza
renale o in trattamento dialitico
• Oppioidi forti possono essere combinati con analgesici
non oppioidi
Conclusioni
• Nonostante la disponibilità di nuove opzioni terapeutiche,
i benefici e gli effetti collaterali di ogni singola scelta,
devono essere valutati con il singolo paziente nel suo
percorso di malattia.
• Identificare con il paziente la massima intensità di dolore
(da 0 a 10) che potrebbe essere considerata per lui
confortevole (Personalised Pain Goal-PPG)
David Hui and Eduardo Bruera. A Personalized Approach to Assessing and Managing Pain
in Patients With Cancer. JCO, vol 32 N 16 June 1 2014
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
BIBLIOGRAFIA
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C. I. Ripamonti et al. Management of cancer pain: ESMO clinical practice guidelines. Annals of
oncology 23 (supplement 7): vii139–vii154, 2012
Augusto caraceni et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based
recommendations from the EAPC. Lancet oncol 2012; 13: e58–68
GW Hanks, F De Conno. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC
recommendations. Expert working group of the research network of the european association for
palliative care. British journal of cancer (2001) 84(5), 587–593.
Mercadante s. Et al. Tapentadol at medium to high doses in patients previously receiving strong
opioids for the management of cancer pain. Curr Med Res Opin. 2014 oct;30(10):2063-8.
Mercadante s.. Et al. Tapentadol in cancer pain management: a prospective open-label study. Curr
Med Res Opin. 2012 nov;28(11):1775-9
Mercadante S.. Et al. Opioid switching from and to tapentadol extended release in cancer patients:
conversion ratio with other opioids. Curr Med Res Opin. 2013 jun;29(6):661-6
David Hui and Eduardo Bruera. A personalized approach to assessing and managing pain In patients
with cancer. JCO volume 32 number 16 june 1 2014
Sebastiano Mercadante et al. New opioids. JCO volume 32 number 16 june 1 2014
Wojciech Leppert. Oxycodone/naloxone in the management of patients with pain and Opioid–induced
bowel dysfunction. Current drug targets, 2014, 15, 124-135
Sam H Ahmedzai et al. A randomized, double-blind, activecontrolled, double-dummy, parallel-group
study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in
patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliative medicine 2011, 26 (1) 50-60