[ come
s i fa
]
La sindrome metabolica in età pediatrica:
è tempo di ripensare i criteri diagnostici?
L’
obesità e le sue complicanze metaboliche
obesità viscerale, ipertensione arteriosa, che si associa ad un
sono diventate una delle principali emergenze
aumentato rischio di patologia cardiovascolare. Sebbene la
sanitarie del XXI secolo. L’aumento epidemico
patogenesi della sindrome metabolica non sia ancora comdell’obesità infantile osservato negli ultimi venti anni ha
pletamente nota, le evidenze attualmente disponibili ideninfatti determinato la comparsa – anche in età
tificano nell’insulino-resistenza e nella eccessiva
Claudia Della Corte
pediatrica – di patologie prima ad appannagproduzione di acidi grassi liberi le componenti
Chiara Castellano
gio esclusivo dell’età adulta, quali ad esempio la
chiavi della sua insorgenza1. Nonostante la sua
Federica Prono
Antonella Mosca
crescente prevalenza nella popolazione pediasindrome metabolica (SM) e il diabete mellito
Valerio Nobili
trica, ad oggi non è disponibile una definizione
tipo 2 (DM2). La sindrome metabolica, descritta
Struttura Semplice
Malattie
unanime di SM in questa fascia di età. Negli
per la prima volta da Reaven alla fine degli anni
Epato-Metaboliche
ultimi anni diversi score diagnostici sono stati
’80, rappresenta un cluster di alterazioni metaOspedale Pediatrico
boliche quali insulino-resistenza, dislipidemia, “Bambino Gesù”, Roma proposti dalle varie Società scientifiche al fine
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Introduzione
31
Alla luce dell’ampliamento osservato nello scenario clinico della sindrome metabolica,
appare necessario procedere ad una rivalutazione degli attuali criteri diagnostici.
Come si fa La sindrome metabolica in età pediatrica: è tempo di ripensare ai criteri diagnostici?
Vecchio scenario
della Sindrome metabolica
Comportamenti scorretti
Nuovo scenario
della Sindrome metabolica
Comportamenti scorretti
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Obesità
Background genetico
Fetal programming
Obesità viscerale
Insulino-resistenza/TDM
Insulino-resistenza/TDM
Dislipidemia
Dislipidemia
Ipertensione
Ipertensione
NAFLD
OSAS
Stato protrombotico/
proinfiammatorio
Rischio cardiovascolare
Rischio cardiovascolare
Sindrome metabolica
Sindrome metabolica
di costituire un sistema di diagnosi oggettivo e unico per
la SM in età pediatrica2. La maggior parte di questi score
prevedeva però la trasposizione dei criteri utilizzati per gli
adulti nei bambini, risultando dunque insoddisfacenti ed
imprecisi. Il limite principale dell’applicabilità di questi
score è rappresentato dal fatto che molti dei parametri
valutati (body mass index [BMI], circonferenza vita [CV],
pressione arteriosa, profilo lipidico) sono variabili continue,
dipendenti dall’età. Nella Tabella 1 sono riportate le tre
definizioni più comunemente utilizzate per la diagnosi di
sindrome metabolica in età pediatrica. Come ampiamente
riportato in letteratura, la prevalenza della SM, sebbene
indiscutibilmente in aumento, in età pediatrica varia considerevolmente sulla base del tipo di score utilizzato per la
diagnosi e del tipo di popolazione valutata, con stime che
oscillano dal 2,2 al 9,4% nella stessa popolazione a seconda
del sistema diagnostico utilizzato2. Inoltre, numerosi studi
hanno dimostrato come la sindrome metabolica sia oramai
da considerarsi una malattia sistemica, che colpisce diversi
organi ed apparati in aggiunta ai suoi ben noti bersagli,
modificando dunque l’attuale scenario di questa malattia
(Fig. 1). Infatti, altre condizioni patologiche, come la steatosi epatica, le apnee del sonno, uno stato pro-trombotico
e pro-infiammatorio, l’iperuricemia, la disvitaminosi D, la
Iperuricemia
Ipovitaminosi D
PCOS
policistosi ovarica, sono state considerate comunque manifestazioni della sindrome metabolica, rendendo la sua diagnosi ancor più difficile e ponendo importanti dubbi sulla
completezza degli attuali criteri utilizzati per la sua diagnosi. Proprio in questa ottica, scopo di questa mini-review è
quello di riconsiderare gli attuali criteri diagnostici della
sindrome metabolica, ponendo l’attenzione sulle recenti
evidenze di coinvolgimento di altri organi nella patogenesi
e nel quadro clinico stesso della sindrome metabolica.
Steatosi epatica
(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – nafld)
C
on “Non-alcoholic fatty liver disease”
(NAFLD) si fa riferimento ad uno spettro di patologia epatica che va dal semplice accumulo di grasso negli
epatociti (la steatosi epatica semplice, o NAFL) a vari
gradi di infiammazione e fibrosi fino alla cirrosi epatica
(Non-Alcoholic SteatoHepatitis – NASH)3. Nell’ultimo decennio molti passi avanti sono stati fatti nella
comprensione della patogenesi, delle implicazioni cliniche e del trattamento della steatosi epatica nei bambini.
Sfortunatamente, a causa della scarsità di dati circa il suo
Come si fa La sindrome metabolica in età pediatrica: è tempo di ripensare ai criteri diagnostici?
La sindrome metabolica rappresenta una patologia emergente
in età pediatrica caratterizzata da un cluster di alterazioni
metaboliche in grado di aumentare il rischio di sviluppare
patologie cardiovascolari e diabete mellito di tipo 2.
follow up a lungo termine, la prognosi della NAFLD in
età pediatrica non è ancora totalmente nota4. Per quanto concerne i meccanismi patogenetici che portano allo
sviluppo della steatosi epatica in età pediatrica, molteplici
fattori metabolici, principalmente l’insulino-resistenza,
l’obesità viscerale e la dislipidemia, interagiscono tra loro
creando un network di alterazioni metaboliche coinvolte
nello sviluppo e nella progressione del danno epatico. È
semplice notare come esista dunque una forte sovrapposizione tra i principali fattori patogenetici coinvolti nella
insorgenza della SM e quelli coinvolti nella NAFLD,
sulla base dei quali oramai la steatosi epatica è ampiamente considerata la manifestazione epatica della sindrome
metabolica. Inoltre, i dati attualmente disponibili sembrano dimostrare non soltanto una stretta relazione tra
NAFLD e SM, ma un vero e proprio ruolo chiave svolto
dal grasso epatico ectopico nella insorgenza della SM4.
Dal punto di vista clinico, molteplici studi hanno descritto
una associazione tra NAFLD e SM e di recente uno studio caso-controllo condotto su 300 bambini con eccesso
ponderale (150 sottoposti ad agobiopsia epatica vs 150
non sottoposti ad agobiopsia epatica) ha riportato che la
presenza di componenti della SM è in grado di aumentare
di 5 volte il rischio (odds ratio) di steatosi epatica5. Inoltre,
254 bambini arruolati nel Nonalcoholic Steatohepatitis
Clinical Research Network (NASH CNR) sono stati
inclusi in uno studio retrospettivo che ha confermato non
soltanto una maggiore prevalenza della SM nei pazienti
con NAFLD rispetto alla popolazione generale, ma anche
una significativa associazione del grasso viscerale e della
insulino-resistenza con la severità istologica del danno
epatico, e principalmente con la fibrosi epatica6.
Tutti questi dati rinforzano l’attuale idea che la NAFLD rappresenti una delle componenti della sindrome
metabolica e suggeriscono il possibile ruolo della NAFLD
nello sviluppo di complicanze metaboliche, anche a lungo
termine. A tal proposito recentemente alcuni studi hanno riportato una associazione tra la steatosi epatica ed
alterazioni cardiovascolari strutturali o funzionali, quali
anomalie strutturali del ventricolo sinistro ed alterato
Tabella 1. Criteri per la diagnosi di sindrome metabolica in età pediatrica
Spesso precoce
National Cholesterol Education
Program/Adult Trial Panel III°
American Heart Association
(AHA)^
Età
10 – 16 anni
> 16 anni
12–19 anni
12–19 anni
Circonferenza
addominale
≥ 90° percentile
Nei caucasici ≥ 90 cm
≥ 90° percentile per età e sesso
≥ 90° percentile per età,
sesso ed etnia
Trigliceridi
≥ 150 mg/dl (≥ 1,7 mmol/l)
≥ 150 mg/dL (1.7 mmol/L)
o terapia con farmaci
ipolipemizzanti
> 110 mg/dl (1.24 mmol/L)
≥ 110 mg/dl (1.24 mmol/L)
HDLcolesterolo
< 40 mg/dl (≤1,3 mmol/l)
< 40 mg/dL (1.03 mmol/L)
nei maschi
< 50 mg/dL (1.29 mmol/L)
nelle femmine o terapia
con farmaci ipolipemizzanti
< 40 mg/dL (1.03 mmol/L)
≤ 10° percentile per sesso
ed etnia
Glicemia a
digiuno
> 100 mg/dl (5.6 mmol/L)
> 100 mg/dl (5.6 mmol/L)
o DM2
> 110 mg/dl (6.1 mmol/L)
≥ 100 mg/dl (5.6 mmol/L)
Pressione
arteriosa (PA)
PA sistolica ≥ 130 mmHg PA
diastolica ≥ 85 mmHg
PA sistolica ≥ 130 or PA
diastolica ≥ 85 mm Hg
o trattamento per
una ipertensione
precedentemente diagnosticata
PA sistolica o diastolica > 90°
percentile (specifico
per età, sesso ed altezza)
≥ 90 percentile per età,
sesso ed altezza
Note:
HDL – lipoproteine ad alta densità
DM2 – diabete mellito tipo 2
* Per la diagnosi di SM, 3 dei 5 criteri devono essere presenti
^ Per la diagnosi di SM, devono essere presenti l’obesità viscerale e 2 dei 4 criteri
° Per la diagnosi di SM devono essere presenti almeno 3 criteri.
33
Criteri diagnostici per SM
International Diabetes
Foundation (IDF)*
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Parametri
Come si fa La sindrome metabolica in età pediatrica: è tempo di ripensare ai criteri diagnostici?
metabolismo energetico cardiaco, indipendentemente da
altre condizioni di rischio cardiovascolare e da altri fattori
di rischio metabolici. Fintini et al hanno recentemente
descritto la presenza di un precoce danno cardiaco, valutato ecocardiograficamente in termini di ipertrofia del
ventricolo sinistro e di dilatazione dell’atrio sinistro in
bambini affetti da NAFLD, dimostrando anche come
la severità del danno cardiaco correli con la severità istologica della malattia epatica7. Concordemente a tali
dati, Pacifico et al hanno recentemente analizzato in una
review gli studi pediatrici attualmente disponibili su tale
argomento, confermando che bambini obesi affetti da
steatosi epatica presentano più frequentemente segni di
disfunzione sisto-diastolica del ventricolo sinistro rispetto
a pazienti obesi senza steatosi epatica e che i pazienti
con patologia epatica più avanzata (NASH) hanno una
più grave disfunzione cardiaca8. Alla luce dello stretto
“interplay” clinico-patogenetico tra NAFLD e SM e del
ruolo svolto dalla steatosi epatica nell’aumento del rischio
cardiovascolare, appare chiaro come la NAFLD/NASH
debba essere considerata una componente chiave della
sindrome metabolica, imponendo un attento screening
metabolico in tutti i pazienti affetti da NAFLD e, di
converso, un approfondimento per NAFLD nei pazienti
con sindrome metabolica diagnosticata.
Apnee ostruttive del sonno (OSAS)
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34
L
a sindrome delle apnee ostruttive del sonno
(OSAS) è caratterizzata da episodi di ipossia cronica
intermittente con frammentazione del sonno, che, negli
adulti, vengono considerati come la manifestazione respiratoria della sindrome metabolica. Infatti, in accordo
con le indicazioni della International Diabetes Federation
(IDF), gli adulti con OSAS dovrebbero essere screenati
per patologie cardiovascolari e, di contro, una valutazione
per apnee/ipopnee del sonno dovrebbe essere effettuata
in tutti gli adulti con diabete e sindrome metabolica9. In
concomitanza con l’epidemia di obesità in età infantile,
è stato registrato un sensibile incremento della prevalenza delle OSAS nei bambini/adolescenti, tale che per
ogni aumento di 1 kg/mq di BMI al di sopra della media
prevista è descritto un aumento del rischio di OSAS del
12%10. Dati recenti dimostrano che le OSAS si associano
ad un pattern di alterazioni vascolari e metaboliche, simile
a quello secondario all’obesità, dovuto alla produzione
di radicali liberi dell’ossigeno (reactive oxygen species –
ROS), causata dall’ipossiemia cronica. Tale ipossiemia
cronica è dunque in grado di aumentare gli effetti deleteri
del tessuto adiposo sulla infiammazione sistemica e sulle
componenti metaboliche associate a patologia vascolare e
diabete, esacerbando dunque le complicanze metaboliche
obesità-relate11. Infatti è stato riportato che i bambini
affetti da OSAS presentano livelli più alti di pressione arteriosa, di proteina C reattiva, di insulinemia, così
come anche una maggiore prevalenza di ipertrofia del
ventricolo sinistro, dimostrando che le OSAS aumentano
considerevolmente il rischio di sviluppare severe complicanze croniche cardiovascolari e metaboliche. Inoltre
recentemente Nobili et al hanno dimostrato una stretta
associazione tra OSAS e presenza e severità della NASH
in un gruppo di pazienti pediatrici con steatosi epatica,
indipendentemente dal grado di insulino-resistenza e
dal grasso viscerale12. Dati emergenti in letteratura descrivono una interessante correlazione tra la patogenesi
delle OSAS e della NASH, basata sulla induzione da
parte dell’ambiente ipossico di accumulo di trigliceridi a
livello epatico con conseguente progressione del danno
verso l’infiammazione e la fibrosi. Sulla base delle recenti
evidenze circa la relazione tra OSAS e NASH è stato
raccomandato che i pazienti pediatrici affetti da steatosi
epatica siano valutati anche per possibili apnee del sonno.
Tale associazione apre inoltre un intrigante scenario sulle
possibilità di intervento terapeutico sulle alterazioni metaboliche ed epatiche mediante la correzione delle apnee
del sonno (trattamento ventilatorio notturno). Tuttavia,
sono necessari ulteriori studi in questo campo emergente
al fine di meglio definire il reale impatto della correzione
dell’ipossiemia cronica sui parametri metabolici e istologici della NAFLD e della sindrome metabolica.
Iperuricemia
S
ebbene i livelli di acido urico non siano stati
inclusi negli attuali criteri diagnostici della sindrome
metabolica, numerosi studi hanno già da tempo dimostrato una stretta associazione tra i livelli di uricemia e la
sindrome metabolica o le sue componenti. In particolare,
è stato riportato che l’iperuricemia si associa ad un aumentato rischio di patologia cardiovascolare e renale in
età adulta13. La patogenesi della associazione tra acido
urico e sindrome metabolica non è ancora completamente
nota, ma sembra che l’insulino-resistenza giochi un ruolo
principale. Infatti, l’iperinsulinismo induce un aumento del
riassorbimento di sodio ed acido urico a livello del tubulo
renale, spiegando almeno in parte tale associazione. In
Come si fa La sindrome metabolica in età pediatrica: è tempo di ripensare ai criteri diagnostici?
Ipovitaminosi d
N
ell’ultima decade numerosi studi hanno
dimostrato la presenza di una relazione tra bassi
livelli sierici di vitamina D e lo sviluppo di SM e malattie
cardiovascolari. È stato descritto il ruolo indispensabile
della vitamina D per il corretto funzionamento di molti organi e tessuti a prescindere dall’omeostasi calcica16.
Molte evidenze hanno riportato una associazione inversa
tra accumulo di adipe e bassi livelli di vitamina D, dovuti
non soltanto al sequestro di questa vitamina liposolubile
nel tessuto adiposo, ma anche all’effetto negativo delle
adipocitochine prodotte dagli adipociti (ad esempio la
leptina) sulla sintesi della forma attiva della vitamina
D16. Ed infatti, l’ipovitaminosi D è stata correlata ad
un aumentato rischio di sindrome metabolica, ipertensione arteriosa, diabete mellito, infarto del miocardio e
malattie cardiovascolari in generale. Alla luce di tali osservazioni, uno dei trattamenti emergenti dell’obesità e
della sindrome metabolica è proprio rappresentato dalla
somministrazione orale di vitamina D, volto a correggere il deficit registrato. Gli studi al momento disponibili
sembrerebbero dimostrare un effetto positivo della somministrazione di vitamina D sulle principali componenti
della sindrome metabolica, quali dislipidemia, ipertensione arteriosa ed insulino-resistenza17. Inoltre, recenti
evidenze suggeriscono che bassi livelli di vitamina D3
sono associati alla insorgenza della NAFLD ed alla sua
gravità, indipendentemente da altri fattori metabolici
presenti. Sebbene il meccanismo molecolare alla base di
questa associazione non sia ancora completamente noto,
è stato dimostrato che la forma attiva della vitamina D
(1α-25-diidrossi-vitamina D3) sia in grado di modulare
il pathway infiammatorio, di sopprimere la proliferazione
dei fibroblasti e la conseguente produzione di collagene.
In questa ottica è attualmente in corso in Italia il primo trial pediatrico basato sull’utilizzo della vitamina D
nella NASH pediatrica (Trial gov, NCT02098317) i cui
risultati definitivi sono attesi per il 2015. In conclusione,
gli elementi finora disponibili sembrano dimostrare un
effetto positivo della supplementazione di vitamina D
sulle componenti della sindrome metabolica nei bambini
ma altri studi sono necessari per identificare il dosaggio
ottimale ed il timing del trattamento.
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aggiunta, l’iperuricemia limita a sua volta la biodisponibilità dell’ossido nitrico, essenziale per l’azione dell’insulina.
Pertanto, l’acido urico sembra essere esso stesso coinvolto
nella patogenesi della insulino-resistenza, creando dunque
un circolo vizioso associato con l’insorgenza della diverse
componenti della SM13. Ad oggi, pochi sono i dati disponibili su questa correlazione nei pazienti pediatrici, sia per
la difficile definizione di SM, a cui si è già fatta menzione,
sia per i valori di riferimento età dipendenti dell’acido
urico. Recentemente, in un gruppo di 148 bambini ispanici
con eccesso ponderale è stata descritta una prevalenza di
iperuricemia del 53% e nel gruppo di pazienti con iperuricemia sono stati rilevati peggiori parametri metabolici,
quali più elevata circonferenza addominale, maggiori livelli
di pressione arteriosa ed insulino-resistenza (HOMAIR). In questo studio il cut-off di acido urico associato
ad un peggioramento dei parametri metabolici è stato
5,4 mg/dl14. In accordo con questi dati, studi successivi
hanno riportato altre evidenze in merito alla esistenza
di una associazione tra iperuricemia e SM. Pacifico et al
hanno dimostrato non soltanto la presenza di una associazione tra iperuricemia e SM ma anche una associazione
tra iperuricemia ed aterosclerosi carotidea15. Dati recenti
suggeriscono infatti un importante effetto pro-aterogenico
dell’acido urico dovuto all’aumento dello stress ossidativo,
della disfunzione endoteliale, dell’infiammazione legati
alla stessa iperuricemia13. Alla luce di tali dati, appare dunque evidente come l’iperuricemia dovrebbe essere considerata all’interno dello scenario della sindrome metabolica
come un fattore di rischio indipendente nel determinare
un aumento del rischio di patologia cardiovascolare anche
in età pediatrica.
35
Al momento, sono disponibili in letteratura differenti score
per la diagnosi di sindrome metabolica in età pediatrica,
nessuno tuttavia unanimemente accettato,
con conseguente discrepanza nella identificazione di tali pazienti.
Come si fa La sindrome metabolica in età pediatrica: è tempo di ripensare ai criteri diagnostici?
Conclusioni
N
ell’ultima decade, in seguito alla epidemia
di obesità pediatrica, è stato osservato un importante aumento nella prevalenza della SM in bambini ed
adolescenti. A causa della relativamente recente insorgenza della SM in età pediatrica, studi di follow up a
lungo termine non sono disponibili. Tuttavia, è ragionevole attendersi che le alterazioni metaboliche osservate in
bambini con eccesso ponderale avranno una drammatica
ripercussione sulla loro salute in età giovanile-adulta, con
conseguente peggioramento della aspettativa e della qualità di vita delle attuali generazioni pediatriche. Come
precedentemente riportato, ad oggi la sindrome metabolica non è ancora stata univocamente definita in età
pediatrica. Tuttavia, le recenti ricerche nel campo hanno
dimostrato come oramai esistano altre manifestazioni
cliniche della sindrome metabolica, non precedentemente considerate tra i suoi criteri diagnostici, ma ad essa
strettamente connesse sia in termini di patogenesi che
di prognosi. L’inclusione di tali condizioni nella diagnosi della SM appare dunque importante anche al fine di
identificare in maniera più completa i pazienti a rischio,
consentendone una più ampia valutazione. Le più recenti
linee guida, infatti, raccomandano di screenare i pazienti
affetti da sindrome metabolica anche per altre condizioni,
come la NAFLD e le OSAS. Nella nostra opinione, alla
luce degli stretti rapporti patogenetici di queste condizioni morbose tra loro e con la SM, tutte le attuali definizioni
proposte per la diagnosi sindrome metabolica risultano
non completamente soddisfacenti, in quanto non tengono
conto di componenti cruciali di tale patologia. È dunque
necessaria una accurata revisione degli attuali criteri diagnostici della SM, che includa anche queste condizioni
emergenti, di per se stesse in grado di aumentare sensibilmente il rischio cardiovascolare. La definizione di nuovi
criteri diagnostici permetterebbe inoltre di chiarire meglio, dal punto di vista epidemiologico, le reali dimensioni
del problema “sindrome metabolica” in età pediatrica,
consentendo finalmente di uniformare i criteri di valutazione utilizzati nei singoli pazienti. Inoltre, la creazione
di un sistema diagnostico più preciso permetterebbe di
rivalutare in maniera adeguata la popolazione pediatrica,
consentendo dunque di identificare quel sottogruppo di
pazienti a più elevato rischio di complicanze metaboliche
e cardiovascolari e meritevole pertanto di un trattamento
intensivo e precoce al fine di prevenire o rallentare lo
sviluppo di complicanze in epoche precoci della vita
.
Gli autori
dichiarano
di non avere
nessun conflitto
di interesse.
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36
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