FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO SINTOMATICO DEL MORBO DI PARKINSON MORBO DI PARKINSON Il morbo di Parkinson fu descritto per la prima volta nel 1817 da James Parkinson - malattia neurodegenerativa cronica la cui causa è la DISTRUZIONE dei neuroni dopaminergici della SOSTANZA NERA parte compatta insorge in genere dopo i 50 anni e ha una progressione lenta I sintomi si manifestano quando la degenerazione dei neuroni DA striatali è > 80% Incidenza del morbo di Parkinson nel mondo sono stimati 4 milioni di pazienti nel Nord America la stima è fra 500.000 e 1 milione di pazienti; ogni anno vengono diagnosticati 50.000 nuovi casi nel 2040 questi numeri dovrebbero raddoppiare 50% dei pazienti vengono diagnosticati sopra i 60 anni I trattamenti terapeutici alleviano i sintomi ma non rimuovono le cause Quali sono i soggetti a rischio? • 1% della popolazione sopra i 60 anni • leggera prevalenza dei maschi sulle donne • non vi sono legami con l’etnia, lo stato sociale, l’area geografica, lo stato economico • fattori ambientali: pesticidi (agricoltori), MPTP, infezioni (encefalite letargica), dieta (caffè: protettivo), fumo (protettivo) Principali sintomi del morbo di Parkinson (di tipo motorio) 1. Tremori a riposo 2. Rigidità delle gambe e del tronco 3. Bradicinesia (lentezza nei movimenti) 4. Instabilità posturale Ulteriori possibili sintomi (di tipo non motorio) 1. Micrografia 2. Ipomimia (ridotta espressione facciale) 3. Disartria (voce bassa; eloquio difficoltoso e poco comprensibile) 4. Costipazione 5. Ansietà 6. Depressione 7. Disturbi del sonno 8. Riduzione delle capacità cognitive Caratteristiche del morbo di Parkinson Il morbo di Parkinson è caratterizzato dalla perdita selettiva e progressiva dei neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta (mesencefalo) Segno distintivo è la formazione di depositi di proteine, conosciute come proteine amiloidi che: - adottano una conformazione beta-sheet - si aggregano spontaneamente in fibrille - possono dare luogo a canali permeabili agli ioni PD con i corpi di Lewy, che sono aggregati di proteine (in prevalenza -sinucleina ed ubiquitina) che si sviluppano nelle cellule nervose e soppiantano altri componenti cellulari. Sono generalmente presenti nella substantia nigra e nel locus ceruleus Substantia nigra cellule che producono DA (ovali bruni) nel cervello sano sono assenti nel cervello di individui affetti da PD Quali possono essere le cause del PD ? Fattori ambientali • negli anni ’70 casi di parkinsonismo, clinicamente e patologicamente simili alle forme idiopatiche di PD, furono riscontrati in giovani tossicodipendenti della California • L’agente che causava l’insorgenza del PD fu individuato: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) • Questo composto in vivo si trasforma in MPP+ che, in analogia a Rotenone e Paraquat (insetticidi), è un inibitore del complesso mitocondriale I. Parkinson indotto da MPTP O OCCH2CH2CH3 N N CH3 CH3 MPTP MPPP MPTP è un sottoprodotto della sintesi di MPPP (“eroina sintetica”) MPTP accelera l’evoluzione della forma idiopatica della malattia dai 10-20 anni a poche settimane ⇒ ciò ha consentito la messa a punto di modelli animali per la sperimentazione (PRIMATI) Probabile meccanismo di neurotossicità di MPTP MAO-B H O O O O H MAO-B OMe ROTENONE cellule gliali + + N N CH3 CH3 CH3 MPTP MPDP+ N MPP+ Me + OMe + N N Me PARAQUAT • MPP+ è il metabolita di MPTP ritenuto responsabile della neurotossicità. Nei mitocondri inibisce il complesso I (inibisce le NADH-ubiquinone ossido-reduttasi) e porta alla deplezione di ATP • ? ruolo di MPDP+ • Inibitori delle MAO-B sono in grado di prevenire il Parkinsonismo indotto da MPTP nei primati. Terapie del PD nell’era pre-GENOMICA Panoramica dei Geni Associati alle Patologie Neurodegenerative L. Bertram, R. E. Tanzi, J. Clin. Invest. 2005, 115, 1449. Tossicità della -Sinucleina • le mutazioni A53T E46K e A30P causano la perdita dei motoneuroni e l’instaurarsi del PD familiare • l’accumulo di -Sinucleina troncata causa neurodegenerazione • l’ -Sinucleina troncata accellera l’aggregazione dell’ -Sinucleina intera Il morbo di Parkinson è dovuto alla DISTRUZIONE dei neuroni dopaminergici della SOSTANZA NERA parte compatta. Le vie nigrostriatali collegano fra loro la corteccia, i nuclei della base, il talamo e la SOSTANZA NERA NUCLEI DELLA BASE = AMIGDALA + CORPO STRIATO (CAUDATO + PUTAMEN + GLOBO PALLIDO) Questo circuito riceve informazioni dalla corteccia e le ritorna elaborate alla corteccia stessa La distruzione delle cellule dopaminergiche nella parte compatta della sostanza nera si traduce in una DA nelle terminazioni nervose dello STRIATO (via NIGROSTRIATALE) Alcune vie dopaminergiche presenti nel cervello VIA DIRETTA GABA-ergico STRIATO GABA-ergico SN (reticolata) Glu-ergico TALAMO CORTECCIA Il talamo viene liberato dall’inibizione GABAergica e, come conseguenza, l’attività motoria viene facilitata VIA INDIRETTA GABA-ergico GABA-ergico Glu-ergico STRIATO G. PALLIDO N. SUBTALAMICO GABA-ergico G. PALLIDO Glu-ergico TALAMO Viene ripristinato il controllo inibitorio GABAergico sul talamo; l’attività motoria viene inibita CORTECCIA Distribuzione dei recettori dopaminergici D1 Receptor Family D1 D2 Receptor Family D5 D2 D3 Amigdala Ipotalamo Striato S.N.c. Striato Ippocampo S.N. c. Area limbica N. accumbens Talamo Ippocampo Corteccia Rafe Cervelletto Tegmento ventrale cAMP D4 Area limbica cAMP Circuito di attivazione della corteccia cerebrale motoria (VIA DIRETTA) CORTECCIA CEREBRALE + Glu Glu + Recettori D1 STRIATO GABA - SNr GABA - TALAMO Attraverso la DOPPIA STAZIONE INIBITORIA GABA-ergica questo circuito determina la disinibizione di TALAMO e corteccia cerebrale, con conseguente FACILITAZIONE MOTORIA DOPAMINA D1 + GABA-ergico STRIATO GABA-ergico Glu-ergico TALAMO CORTECCIA Nella via DIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D1 di tipo eccitatorio. I recettori D1 favoriscono il rilascio di GABA favoriscono il circuito fisiologico di disinibizione del TALAMO e quindi l’eccitazione della corteccia. DOPAMINA D2 GABA-ergico STRIATO GABA-ergico G. PALLIDO GABA-ergico G. PALLIDO Glu-ergico N. SUBTALAMICO Glu-ergico TALAMO CORTECCIA Nella via INDIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D2 di tipo inibitorio. I recettori D2 INIBISCONO la via INDIRETTA favorendo l’eccitazione della corteccia • In condizioni fisiologiche normali la DA rilasciata nello striato dalle fibre nigro-striatali tende a la via DIRETTA (per interazione con rec. D1) e a la via INDIRETTA (per interazione con rec. D2) l’effetto netto è l’eccitazione della CORTECCIA CEREBRALE MOTORIA (in entrambi i casi) • Nel Parkinson la ridotta disponibilità di DA nello striato tende a la via DIRETTA e a la via INDIRETTA l’effetto netto è una ridotta eccitazione della CORTECCIA CEREBRALE MOTORIA Trattamenti Farmacologici per il Controllo Sintomatico del PD (Codificati e Disponibili su Scala Mondiale) APPROCCI TERAPEUTICI “DOPAMINERGICI” a) SINTESI DOPAMINA a livello centrale b) RILASCIO DOPAMINA dai siti presinaptici c) REUPTAKE DOPAMINA d) METABOLISMO DOPAMINA e) AGONISTI DOPAMINERGICI Terminazione dopaminergica SINTESI e METABOLISMO della DOPAMINA NH2 COOH HO L-tirosina tirosina idrossilasi H3CO NH2 NH2 HO COMT Melanina COOH COOH HO HO L-DOPA 3-O-metil-L-DOPA DOPA-decarbossilasi HO 1) MAO 2) AD NH2 HO HO NH2 H3CO COOH HO ac. diidrossifenilacetico COMT dopamina COMT 1) MAO 2) AD H3CO HO 3-metossitiramina COOH HO ac. omovanillico MAO = monoamminoossidasi ; COMT = catecolo-O-metil trasferasi; AD = aldeide deidrogenasi a) SINTESI DOPAMINA a livello centrale • La DA come tale non può essere somministrata in quanto, a causa della sua elevata basicità [pKa 10.6 (NH2)] non supera la BEE. • La somministrazione di tirosina (aa presente nella dieta) è inutile (enzima tirosina idrossilasi è già saturato) • Il precursore della DA, L-DOPA [pKa 2.32(COOH), 8.72 (NH2)] attraversa la BEE per trasporto attivo ad opera di carrier specifici per gli amminoacidi neutri e viene convertito in DA ad opera dell’enzima DOPA-decarbossilasi (decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici) HO NH2 COOH HO L-DOPA Problema: decarbossilazione L-DOPA a livello periferico (>70%): - necessità di aumentare la dose fino a 3-6 g/die - effetti collaterali a livello periferico (ipotensione ortostatica, nausea, vomito) L-DOPA viene somministrata in associazione con un INIBITORE della DOPA-decarbossilasi che agisca solo a livello periferico. Carbidopa e Benserazide non passano la BEE. CH3 NH NH2 HO O OH HO NHNH (S) NH2 COOH HO OH HO S-( )-CARBIDOPA BENSERAZIDE Prodotti Commerciali: MADOPAR (100 mg L-DOPA + 25 mg Benserazide) SINEMET (250 mg L-DOPA + 25 mg Carbidopa) A livello periferico i recettori: - D1 sono localizzati sulle terminazioni postsinaptiche della muscolatura liscia dei vasi e causano vasodilatazione diretta - D2 sono presinaptici e si trovano nei gangli simpatici e nelle terminazioni nervose postgangliari dove causano inibizione del rilascio di NA e quindi indirettamente vasodilatazione SINTESI DELLA L-DOPA H3CO H3CO COOEt Cl + EtONa, EtOH H3COCHN H3CO COOEt H3CO HI HO NH2 COOH HO DL-DOPA COOEt COOEt risoluzione L-DOPA NHCOCH3 PROCESSO INDUSTRIALE MONSANTO MeO AcO (Z) COOH + H2/ [Rh(DIPAMP)COD)] BF4 H - MeO COOH (S) NHCOCH3 NHCOCH3 AcO H HO COOH (S) NH2 HO COD = 1,5 cicloottadiene P (R,R)-DIPAMP CH3O P OCH3 b) RILASCIO DOPAMINA dai siti presinaptici c) REUPTAKE DOPAMINA NH2 - pKa 10.8 (NH2) - elevata lipofilia - escreta immodificata per via urinaria AMANTADINA (Symmetrel) Agente antivirale. La sue efficacia nel morbo di P. fu scoperta casualmente nel 1969. L’efficacia clinica aumenta in associazione con L-DOPA. Possiede inoltre attività antagonista sui recettori dell’acido glutammico di tipo NMDA d) METABOLISMO DOPAMINA INIBITORI DELLA MAO-B CH3 H N HN CH3 R-( )-SELEGILINA (DEPRENIL) Rasagilina (Azilect, TEVA) La neuroprotezione delle propargilammine nel PD non è correlata alle loro proprietà di inibizione della MAO-B, ma piuttosto a un effetto anti-apoptotico. Dal punto di vista molecolare, è stato dimostrato che la Rasagilina produce l’effetto anti-apoptotico mediante un’interazione con la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH), un enzima intermedio del metabolismo glicolitico. CH3 N C NH2 CH metabol CH3 CH3 (R)-AMFETAMINA (-)-(R)-DEPRENIL: inibitore selettivo MAO-B, anti-Parkinson (+)-(S)-DEPRENIL: debole inibitore MAO-B, inefficace come agente anti-Parkinson Non viene utilizzato il racemo perché l’enantiomero S, oltre a essere poco attivo, viene metabolizzato a (+)-(S)-AMFETAMINA che produce effetti collaterali di stimolazione del SNC. Anche l’enantiomero R viene convertito a ( )-(R)-AMFETAMINA, che ha il vantaggio di essere solo un debole stimolante del SNC. INIBITORI DELLA COMT O O O2N O2N HO CH3 OH TOLCAPONE agisce sia a livello centrale che periferico NEt2 CN HO OH ENTACAPONE agisce solo a livello periferico In associazione con L-DOPA la proteggono da degradazione metabolica ad opera delle COMT( 3-MeO-DOPA) e) AGONISTI DOPAMINERGICI H H CH3 H N Ago D1 e D2 S N CH2CH2CH3 H HO OH HN (R)-APOMORFINA APOKYN (Bertek) - 2004 HO O H O NH O NEt2 H N N H NH N H Ago D2 PERGOLIDE O O CH3 H N H CH3 HN LISURIDE BROMOCRIPTINA HN Br BROMOCRIPTINA (Parlodel) Agonista D2 Debole Agonista parziale D1 Prolina N HO H O Acido lisergico O N O N H H H O Leucina N H Deriva dalla Ergocristina N H CH3 Br PERGOLIDE (Permax) Agonista D2 Agonista parziale D1 Lanciata inizialmente come inibitore del rilascio di prolattina; immessa in commercio per il trattamento sintomatico del morbo di Parkinson. H S H N H N H CH2-CH2-CH3 LISURIDE (Dopergina) Agonista D2 Agonista parziale-Antagonista D1 H H C2H5 N N C2H5 O N H N H CH3 E' attiva per via parenterale TERGURIDE (Dironyl) Agonista D2 Agonista parziale D1 C2H5 H H N N O H N H N H CH3 C2H5 CARBEGOLINA (Dostinex, Sogilen, Cabaser) Agonista D2 O O NHEt H N CH2-CH2-CH2-NMe2 N H CH3 N H Br E' stata lanciata nel 1993 come inibitore della prolattina ed immessa in commercio nel 1996 per trattamento sintomatico del morbo di Parkinson. ROPINIROLE (ReQuip) PRAMIPEXOLE (Mirapex) N N H2N S N H O N H Agonisti D2 Meglio tollerati di Bromocriptina e Pergolide C3H7 CH3 N 7 8 H+ 120° CH3 N6 9 5 10 HO 11 4 OH O HO H 1 OH 3 2 Morfina (R)-Apomorfina La (R)-Apomorfina è un agonista dei recettori D1 e D2. Ha notevoli proprietà emetiche, effetti cardiaci (aritmie) e renali (aumenta l'azotemia). Attraversa la BEE e non viene attaccato dalle MAO. NON è attiva se somministrata per os Il derivato N-propile è 2-90 volte più attivo dell'apomorfina. Le distanze fra: O10 O11 N N = 7.78 A° = 6.48 A° sono identiche a quelle della conformazione -trans della Dopamina. HO 9 7 8 H CH3 N6 10 HO 7 8 5 9 4 10 1 3 2 Isoapomorfina Inattiva CH3 N6 5 4 11 11 H 1 HO 3 2 OH 1,2-Diidrossiaporfina Inattiva DOPAMINA NH2 NH2 -fenetilammine flessibili HO HO HO Trans, -rotamero Trans, -rotamero Cis, -rotamero H H H H NH2 HO 1 HO 11 7 HO 10 9 H HO H HO ISOAPOMORFINA 4 5 6a N6 H NH2 HO APOMORFINA 3 H H OH 2 H NH2 H H HO Aporfine rigide OH OH H 1,2-DIIDROSSIAPORFINA HO N CH3 CH3 N CH3 H HO HO 8 OH (6a,R)10,11-diidrossiaporfina 9,10-diidrossiaporfina H H N HO CH3 H N HO H H H HO HO OH Anti (trans) Anti (trans) NH2 Sghemba (cis) NH2 HO HO A-5,6-DTN CH3 H H HO HO N H Diidrossitetraline semirigide NH2 HO OH A-6,7-DTN CH3 OH 4 5 6 3 7 2 8 1 N C3H7 C3H7 5-OH DPTAT Agonista potente e selettivo per il recettore D2. E' più selettivo della R-apomorfina. L'attività agonista è legata all'enantiomero S; l'enantiomero R è un debole antagonista D2. Il regioisomero 6-OH perde gran parte dell'attività dopaminergica. OH S N C3H7 ROTIGOTINE (Neuropro) Approvato da FDA nel 2007 Utilizzato come cerotto transdermico nello stadio iniziale di Parkinson idiopatico Stimola i recettori D2 del caudato-putamen OH OH 4 5 6 3 7 2 8 1 C3H7 C3H7 N N C3H7 C3H7 Molto potente 5-OH DPTAT OH OH C3H7 C3H7 N N CH3 C3H7 CH3 C3H7 Poco attivo Potente OH OH CH3 CH3 C3H7 C3H7 N N C3H7 C3H7 Molto potente Poco attivo Il trattamento con L-DOPA resta il trattamento SINTOMATICO d’eccellenza nel Parkinson L’aumento dei livelli di DOPAMINA causa: - nausea e vomito - ipotensione ortostatica - disturbi psichici (soprattutto in pazienti anziani) Inoltre, con la progressione della malattia si assiste ad una riduzione dell’efficacia del trattamento con L-DOPA e comparsa di discinesie. Importante ritardare il più possibile l’utilizzo di L-DOPA utilizzando agonisti dopaminergici nei primi stadi della malattia. Gli agonisti dopaminergici sono inoltre utili negli ultimi stadi della malattia quando la degenerazione dei neuroni dopaminergici è tale da non esserci più disponibilità di enzima DOPA-decarbossilasi IMPIEGO DI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI per RIDURRE gli EFFETTI COLLATERALI ¾ L’utilizzo di L-DOPA o apomorfina può provocare nausea e vomito sia per azione sulla mucosa gastrica che per attivazione dei recettori D1 del centro emetico (localizzato nel midollo allungato) ⇒ si somministra un antagonista D1 ad azione periferica (es. DOMPERIDONE) Cl N N N NH O O N H DOMPERIDONE ¾L’uso prolungato di L-DOPA o agonisti dopaminergici può causare l’insorgenza di PSICOSI ⇒ si somministra CLOZAPINA (non interferisce nella regolazione motoria) APPROCCI TERAPEUTICI “NON DOPAMINERGICI” a) ANTICOLINERGICI b) ANTAGONISTI GLUTAMMATO c) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI (es. antagonisti recettore adenosina A2A) d) TRAPIANTO NEURONALE e) NEUROPROTEZIONE RUOLO DELL’INTERNEURONE COLINERGICO NELLA VIA INDIRETTA SNC DA D2 - interneurone Ach + GABA via indiretta neurone GABA-ergico STRIATO L’interneurone colinergico rilascia ACh che attiva il rilascio di GABA nella via INDIRETTA con risultato finale CORTECCIA. • In condizioni fisiologiche normali la DA attiva i rec. D2 che ACh viene INIBITA la via INDIRETTA. • Nel Parkinson, la mancanza di DA fa sì che l’interneurone colinergico attivi la via INDIRETTA la CORTECCIA CEREBRALE risulta INIBITA Disfunzioni neurologiche quali bradicinesia e tremore erano note sin dall’antichità e venivano curate con lo IOSCIAMO (il cui principio attivo, la IOSCIAMINA, è un antagonista muscarinico). L’uso della iosciamina e dell’atropa belladonna rimasero la terapia d’elezione fino alla metà del ‘900. Antagonisti muscarinici di sintesi vengono ancora utilizzati, soprattutto nei primi stadi della malattia, qualora prevalgano sintomi quali il tremore, per controllare la scialorrea o nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici. Sono farmaci meno potenti dei dopaminomimetici e il loro uso è sconsigliato nei pazienti anziani, nei quali il deficit di neuroni colinergici corticali legato all’invecchiamento può essere aggravato con manifestazioni tipo stato confusionale, sonnolenza, disturbo dei processi cognitivi e della memoria, allucinazioni. ANTIMUSCARINICI DI SINTESI AD AZIONE CENTRALE H3C N OH C CH2 CH2 N R OCH C6H5 C6H5 -N R Benztropina (Cogentin) N N N Triesifenidile (Tremin) Prociclidina (Kemadrin) Biperidene (Akineton) Tutti questi composti hanno una modesta attività antiparkinsoniana e presentano effetti collaterali tipici degli antimuscarinici (secchezza delle fauci, costipazione ed inoltre frustrazioni, allucinazioni, etc ...). APPROCCI TERAPEUTICI “NON DOPAMINERGICI” a) ANTICOLINERGICI b) ANTAGONISTI GLUTAMMATO c) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI (es. antagonisti recettore adenosina A2A) d) TRAPIANTO NEURONALE e) NEUROPROTEZIONE RUOLO DEL NUCLEO SUBTALAMICO NELLA VIA INDIRETTA In assenza di DA la via INDIRETTA è funzionante e il N. SUBTALAMICO diventa iperattivo. STRIATO GABA GABA GLOBO PALLIDO + - NUCLEO SUBTALAMICO Glu GABA TALAMO CORTECCIA Nuovo approccio terapeutico: blocco dei recettori del Glu NH2 AMANTADINA Recentemente è stato dimostrato che AMANTADINA è anche un antagonista dei recettori del Glu di tipo NMDA e si ipotizza che la sua efficacia nel Parkinson sia principalmente dovuta a questa attività. Antagonisti del rec. NMDA, in particolare ANTAGONISTI SELETTIVI per il SOTTOTIPO NR1/NR2B possono essere efficaci nel ridurre l’eccessiva attività glutammatergica del NUCLEO SUBTALAMICO divenuto iperattivo. OH •Antagonista -1 adrenergico N • Antagonista NMDA non competitivo CH3 OH IFENPRODIL (agisce sul sito delle poliammine) • SELETTIVO per i rec. NR1A/2B espressi in ovociti di Xenopus • attività neuroprotettiva in vitro e in animali modello di “stroke” • significativamente attività locomotoria nel ratto trattato con reserpina (modello sperimentale di Parkinson) • effetti collaterali legati all’attività antag. Adrenergica • Studi CLINICI su pazienti affetti da morbo di Parkinson non hanno fornito i risultati sperati. OH OH N CH3 OH CP-101,606 (Pfizer) • Potente antagonista rec. NMDA selettivo per i rec. NR1A/2B • debole attività di antagonista -1 adrenergico • neuroprotettivo in vitro • assenza di effetti collaterali psicotomimetici ( antag. NMDA non selettivi) • in scimmie trattate con MPTP, riduce di circa il 20% i sintomi motori del Parkinsonismo • in associazione con L-DOPA ne potenzia l’effetto (L-DOPA: 30% riduzione sintomi motori; L-DOPA + CP-101,606: 50% riduzione) L’approccio della NEUROPROTEZIONE è al momento ancora del tutto sperimentale. Classi di molecole oggetto di studio come neuroprotettivi nel morbo di Parkinson sono: • antiossidanti (vitamine E e C) • FANS (inibitori COX-2) •coenzima Q • agenti anti-apoptotici (inibitori delle caspasi) • fattori neurotrofici (GDNF) In particolare, l’impiego di AGENTI NEUROTROFICI rappresentano l’approccio più promettente in quanto, stimolando la crescita delle cellule dopaminergiche residue o di cellule fetali trapiantate, riparano il danno neurodegenerativo. Attualmente, la maggior parte di questi composti sono peptidi difficili da produrre e che presentano una farmacocinetica sfavorevole.