Malattia di Parkinson
(M. Fasano – R. Fesce)
Malattia di Parkinson
“Involuntary,
tremulous
motion,
with lessened muscular power, in
parts not in action and even when
supported; with a propensity to
bend the trunk forwards, and to
pass from a walking to a running
pace: the senses and intellects
being uninjured.”
James Parkinson, Essay on the Shaking Palsy, London 1817
Malattia di Parkinson
Seconda malattia neurodegenerativa più comune
dopo Alzheimer
Prevalenza: 1-2% fino a 65 anni  4-5% oltre 65
Esordio generalmente tardivo:
 “Late-onset Parkinson’s Disease”
 “Early-onset Parkinson’s Disease” <50 anni
Segni clinici e patologici
• Tremore a riposo,
unilaterale all’esordio
• Bradicinesia
• Rigidità
• Corpi di inclusione
intracellulari eosinofili
(corpi di Lewy)
• Depigmentazione della
substantia nigra pars
compacta
Lewy FH (1912) Paralysis agitans. Pathologische
Anatomie. In: Handbuch der Neurologie Band III
(Lewandowsky M, Abelsdorff G, eds), pp. 920-933.
Berlin: Springer Verlag.
La substantia nigra pars compacta
e la via nigrostriatale
Normale
Parkinson
Anatomia funzionale dei nuclei della base
Blandini et al., 2000
Genetic Parkinsonisms (10-15%)
•
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•
PARK1:
PARK2:
PARK3:
PARK4:
PARK5:
PARK6:
PARK7:
PARK8:
PARK9:
PARK10:
PARK11:
PARK12:
PARK13:
PARK14:
PARK15:
AD
AR
AD, 2p13
AD Iowa kindred
AD?
AR
AR
AD
AR
non-Mendelian, 1p32
AD
non-Mendelian, Xq
non-Mendelian
AR
AR
 α-synuclein (mut.)
 parkin






α-synuclein (gene dupl./tripl.)
UCH-L1
PINK1
DJ-1
LRRK2, dardarin
ATP13A2
 GIGYF2
 OMI/HtrA2
 PLA2G6
 FBXO7
Lesage and Brice, Human Molecular Genetics 2009
Meccanismi patogenetici convergenti
Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, 465-478 (2008)
α-Sinucleina:
Principale componente dei corpi di Lewy
1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la prima
volta
1998: l’α-sinucleina è la principale componente proteica dei
corpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate
M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998)
Cosa determina l’aggregazione
dell’α-sinucleina?
α-syn è overespressa (PARK4)
α-syn non viene degradata (proteasomal impairment)
α-syn è modificata da prodotti di ossidazione
della dopamina
Interazione tra α-Syn e dopamina
Conway et al., Science 2001
Halliday et al, Brain 2005
Lotharius & Brundin, Hum. Mol. Genet. 2002
Bisaglia et al, Biochemistry 2005
Fasano et al., Neurochem. Int. 2003
Parkina
La via Ubiquitina-Proteasoma
Brazil, Nat Rev Neurosci
4, 698 (2003)
Cook and Petrucelli, BBA Mol Basis Dis 2009
DJ-1
Bonifati V, Oostra BA, Heutink P. J Mol Med. 2004; 82:163-174.
DJ-1 protegge i neuroni dalla tossicità
della dopamina
In the PINK…
Welberg, Nat Rev Neurosci 9, 167 (2008)
Fitzgerald & Plun-Favreau, FEBS J 275, 5758-5766 (2008)
Tan JM, Dawson TM. Parkin blushed by PINK1. Neuron. 2006; 50:527-529.
Possibili ruoli neuroprotettivi per PINK1
Mills et al., J Neurochem 105, 18-33 (2008)
Parkinson, malattia mitocondriale?
Henchcliffe and Beal,
Nature Clinical Practice Neurology
4, 600-609 (2008)
Dardarina, LRRK2
L’ipotesi di Braak (2004)
Un possibile quadro d’unione
Meccanismi patogenetici convergenti
Yang YX, Wood NW, Latchman DS. Neuroreport. 2009; 20:150-156.
Alterazioni dell’omeostasi della
dopamina (DA)
Specie reattive
dell’ossigeno
H2O2
Aime, Bergamasco, Casu, Digilio,
Fasano, Giraudo, Lopiano, Movement
Disorders, 2000.
Fasano & Lopiano, 2008
Modelli sperimentali
• Neurotossine
– MPTP
– Rotenone
– 6-OHDA
– MDMA
• Genetici
• Cellulari
• Animali
I “frozen addicts” di J.W. Langston:
La scoperta di MPTP
Vila M, Przedborski S. Nat Rev Neurosci. 2003; 4:365-375.
Il modello Rotenone
Adam, Nature 408, 125 (2000)
Alterata omeostasi della dopamina:
il modello SH-SY5Y
↑DAT
↓VMAT
Terapie neuroprotettive possibili?
Dawson e Dawson, 2003
Terapie neuroprotettive possibili?
Dawson e Dawson, 2003
Terapie neuroprotettive possibili?
Terapie neuroprotettive possibili?
• Manca un controllo dell’efficacia
(outcome measure)
• La diagnosi tardiva rende inefficaci le
terapie neuroprotettive
 due input paralleli: cortico-striatale e cortico-subtalamico
 circuiti di feedback interno che regolano output dei NB
(attraverso GPI e SNr)
 DA
privilegia ritorno facilitatorio “diretto” (cortico-putamino-GPI)
su ritorno inibitorio (cortico-putamino-GPE-[STN]-GPI)
 interneuroni colinergici essenzialmente inibiti da DA
 Parkinson
– ritorno specifico sbilanciato verso inibizione
(acinesia, bradicinesia, riduzione movimenti involontari)
– generica inibizione della corteccia con minor controllo
corticale su circuiti e riflessi sottocorticali
(rigidità, tremore)
 importanza della circuiteria mesencefalica per gratificazione
e motivazione: contributo a depressione, rallentamento motorio
e cognitivo in PD




armamentario terapeutico tradizionale
agonisti DA-ergici (apomorfina, bromocriptina, pramipexolo)
l-DOPA
inibitori decarbossilasi periferica (carbiDOPA, benserazide)
antimuscarinici (benztropina, triesifenidile)
Nessun lavoro rilevante negli ultimi 10 anni: attivi soprattutto su tremore,
invertono iperattività colinergica da DA. Limitati da effetti anticolinergici
(periferici e) centrali: sedazione, allucinazioni, perdita di memoria
 amantadina ([antivirale] stimolante turnover DA ?)
Blanda efficacia, effetti collaterali anticolinergici, ed altri. Aumenta rilascio e
riduce reuptake di DA(?). Forse può anche legare il recettore
difetti della terapia
 l-DOPA unico veramente efficace
 trattamento con l-DOPA sembrava limitato nel tempo
 poi subentra oscillazione tra discinesie (ON drug)
e acinesia (OFF drug)
perché l-DOPA da sola non va bene?
problemi essenzialmente farmacocinetici
 biodisponibilità cerebrale
inibiz. DOPA-decarbox (non BEE permeant)
 t1/2 breve (1,5 h): a lungo termine effetto rispecchia livello plasmatico
si punta a CDS: Continuous DA-ergic Stimulation
 agonisti DA a durata più lunga
derivati dell’ergot: bromocriptina, cabergolina, di-H-ergocriptina, pergolide
non-ergot: piribedil, pramipexolo, ropinirolo
[apomorfina e lisuride OK per sé, ma hanno durata più breve]
rotigotina [agonista D2 lipofilo per somministraz. transdermica]
• inibizione MAO-B
pargilina, selegilina (bene preparaz. boccale)
rasargilina (nuovo selettivo irreversibile)
• inibizione COMT
entacapone, tolcapone (epatotossico)
[fluttuazioni plasmatiche di l-D ridotte del 30-40%.
ON-time giornaliero +1-2 ore. Dose giorn. di l-D –10-30%]
• preparazioni a rilascio lento, transdermiche, sottocutanee,
nanoparticles lipidiche solide e microparticles biocompatibili
• infusione continua digiunale
è corretta l’idea classica che non si deve iniziare da subito con
l-DOPA, perché il trattamento perde efficacia dopo qualche anno?
NO
• il trattamento perde efficacia perché prosegue la perdita neuronale
• i disturbi motori (ON/OFF, discinesie/acinesia) sono dovuti a
perdita di capacità di accumulare dopamina e rilasciare nel tempo
non si usano più anticolinergici / amantadina
(casomai agonisti colinergici nicotinici)
• uso iniziale di agonisti invece di l-DOPA: sembra mostrare minore
performance motoria ma qualche complicazione motoria in meno
– si associa invece a maggior sonnolenza (trial con pramipexolo)
• uso di agonisti insieme a l-DOPA: vedi sopra
riduzione delle fluttuazioni ON-OFF
fino a pochi anni fa:
(1) la l-DOPA può essere tossica
(2) agonisti DAergici possono avere effetti neuroprotettivi
(3) in assenza di demenza/psicosi vanno usati come trattamento
iniziale farmaci DAergici
ora:
(1) la l-DOPA non accelera la progressione della malattia
(2) non ci sono vantaggi dell’uno o altro trattamento in termini di
neuroprotezione
(3) la l-DOPA è più efficace degli agonisti sui sintomi motori
e nel migliorare le attività quotidiane
DA-agonisti associati a meno complicazioni motorie
DA-agonisti associati a più effetti sgraditi (allucinazioni e
sonnolenza)meno complicazioni motorie
(4) Nessuna evidenza di benefici a lungo termine con terapia
iniziale con DA-agonisti
altri approcci:
 agonisti colinergici
l-DOPA allevia efficacemente sintomi motori
ma non agisce efficacemente su deficit cognitivi
agenti nicotinici appaiono essere attivi in questo senso
– nicotina e SIB-1553A migliorano performance in test cognitivi
e se co-sommnistrati contrastano i deficit indotti da l-DOPA
 altri target farmacologici e terapie neuroprotettive
– glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF)
– neuroimmunofiline
– agenti attivi sullo stress ossidativo:
minociclina, Coenzima Q10, creatina, glutatione ridotto
– antagonisti del recettore A2A per l’adenosina
– inibitori del rilascio di glutammato (eccitotossicità?)
– approcci antinfiammatori
– trapianti e terapie geniche, stem cells
(regimi dietetici, fitofarmaci, antiossidanti) ??
target promettenti
 nuclear factor erythroid-2-related factor 2 (Nrf2):
fattore di trascrizione che induce espressione di enzimi ad azione
citoprotettiva, antixenobiotica e antiossidante
(eme-ossigenasi-1, NAD(P)H:chinone ossidoreduttasi)
e enzimi del metabolismo del glutathione (GSH)
(gamma-glutamil cisteina ligasi, GSH transferasi)
 due strategie per aumentare attività trascrizionale di Nrf2:
– chinoni derivati dal catecolo per inibire selettivamente la
proteina Kelch-like associata a ECH, repressore di Nrf2
(per aumentare i livelli della proteina)
– inibitori della glicogeno sintetasi chinasi 3beta
(per alzare i livelli di proteina e di attività nel nucleo)
target promettenti
 Glicoproteina-P (P-g, trasportatore ABC-B1): trasportatore della
barriera E.E. che limita accumulo di xenobiotici nel cervello
Infiammazione e infezione alterano i livelli di espressione e
attività di P-g (down-regulation da mediatori infiammatori a
breve termine, up-regulation a lungo termine)
 sistema cannabico
– possibile ruolo protettivo del sistema degli endocannabinoidi
– ruolo citoprotettivo del cannabidiolo
(composto naturale privo di azione psicotropa)
 perché agonista potrebbe in teoria essere “neuroprotettivo”?
target promettenti
GLIA
 la malattia di Parkinson può progredire anche quando viene a
mancare la causa iniziale di neurodegenerazione. Sostanze
tossiche di origine gliale possono contribuire a perpetuare il
quadro degenerativo:
– citochine proinfiammatorie (TNF-alpha, Il-1beta, IFN-gamma)
possono stimulare produzione gliale di NO o esercitare effetti
diretti sui neuroni dopaminergici attivando recettori con domini
“death” intracitoplasmici e => apoptosi
 inibizione di caspasi o recettori di TNF-alpha non funzionano nei
modelli sperimentali, suggerendo che non basta interrompere un
solo percorso di trasduzione
pioglitazone (agonista PPAR-gamma [*])
e minociclina (derivato tetraciclinico)
riducono attivazione gliale e proteggono SN in modelli animali
[* peroxisome proliferator-activated receptor-gamma]




DEEP BRAIN STIMULATION
impianto di elettrodi permanenti in STN
stimolazione ad alta frequenza con effetto di silenziamento del
STN:
riequilibrio dei circuiti interni, sbilanciati verso l’inibizione
(via “indiretta”) con drammatico miglioramento clinico
possibili effetti imprevisti per posizionamento impreciso
o stimolazione imprevista di regioni e strutture vicine
i problemi a lungo termine
 Discinesie: diversi lavori suggeriscono che in trattamento con lDOPA a lungo termine, i terminali serotoninergici striatali
possano rilasciare DA e possano costituire il principale
determinante presinaptico delle discinesie da l-DOPA
sistema serotoninico come target di terapia anti-discinetica ?
 Dopamine dysregulation syndrome (DDS): disturbo iatrogeno a
lungo termine: ricorso compulsivo nel 3-4% dei casi a terapia
dopaminergica sostitutiva (DRT). Disturbo dei meccanismi
decisionali, influenzati da farmaci dopaminergici, favorito dalla
compromissione dei collegamenti crociati tra striato e corteccia
frontale.
 Gambling (gioco d’azzardo) patologico (o anche shopping
patologico ecc.) – anch’esso legato a trattamento (farmacologico
o deep-brain stimulation), e presumibilmente ad alterazione dei
processi gratificazionali DA-dipendenti
NOTA su altri farmaci
vi sono molti farmaci che possono esacerbare lo stress ossidativo:
è cruciale ricordare che possono determinare declino cognitivo
irreversibile e/o Parkinson.
tra questi farmaci si ricorda l’antiepilettico valproato
che presumibilmente interferisce con il funzionamento
del complesso respiratorio I.
in presenza di segni di compromissione cognitiva o
parkinsonismo tali farmaci vanno ovviamente sospesi.