XVI Congresso FISMAD
Verona, 6-9 Marzo 2010
Joint Meeting
GISMAD-FISMAD
Disturbi della Motilità Gastro-Intestinale nelle
Patologie Sistemiche
LA MALATTIA DI PARKINSON
Danilo Badiali
Dip. Scienze Cliniche
SAPIENZA Università di Roma
MALATTIA DI PARKINSON E
ALTERAZIONI MOTORIE G-I
L-dopa
lesioni: SNC, SNA, SNE
Disturbi Motori GI
alterazioni dovute alla
MP
alterazioni dovute
alla terapia per MP
Stato di MP
le alterazioni motorie
GI, proprie o causate
dalla MP, determinano
l’effetto della terapia
(L-DOPA)
MALATTIA DI PARKINSON E
CONTROLLO NERVOSO DEL SISTEMA G-I
Corpi di Lewy:
Neuroni colinergici (A) e corpi di Lewy
(B), nel nucleo dorsale del vago.
 nucleo dorsale vago e
del glossofaringeo;
 nuclei parasimpatici
sacrali;
 nucleo ceruleo, zona
reticolare intermedia,
nucleo pontino, raphe
mediano;
 gangli paravertebrali
 plessi mioenterico e
sottomucoso;
MG Cerosimo & EB Benarroch, Mov Disorder 2008
EFFETTI DOPAMINERGICI SUL
TRATTO GI PROSSIMALE
• rilasciamento
– SEI
– fondo gastrico
– antro gastrico
• minore coordinazione
antro-duodenale
• effetto inibitorio
indiretto sulla
muscolatura liscia
M. Tonini et al, 2004
DISFAGIA NELLA MP
Fase orale
94%
Fase faringea Fase esofagea
82 %
100%
cortesia Prof. Ssa FI Habib
DISFAGIA IN PAZIENTI CON
DISTURBI DEL MOVIMENTO
Altri sintomi
n (%)
f.esofagea f.orofaringea
Parkinson
MSA
Tosse durante i pasti
Perdita di saliva
Disfonia
Disartria
Soffocamento
Diff.masticatoria
7 (41)
5 (29)
3 (18)
4 (23)
1 (6)
1 (6)
7 (41)
9 (53)
5 (29)
3 (18)
4 (23)
3 (18)
Pirosi
Eruttazioni
Reflussi acidi
Rigurgiti
Singhiozzo
5 (29)
5 (29)
4 (23)
4 (23)
0
3 (18)
4 (23)
3 (18)
2 (12)
4 (23)
cortersia Prof. FI Habib
ALTERAZIONI DELLA DEGLUTIZIONE IN
PAZIENTI CON DISORDINI DEL MOVIMENTO
MP (%)
MSA(%)
•Fase Orale
94
100
Fase Faringea
- penetrazione/aspirazione
82
41
100
64
•Fase Esofagea
- ritardo del clearing
- contrazioni terziarie
- ipotonia
- aperistalsi
- reflusso esofago-faringeo
- apertura cardiale non coordinata
100
88
55
33
11
22
0
93
87
68
31
6
18
6
cortesia Prof. FI Habib
ATTIVITA’ MOTORIA GASTRICA NELLA MP
 ridotta attivazione ellettromiografica postprandiale
 alterazioni elettrogastrografiche paragonabili
a quelle osservate dopo vagotomia
 svuotamento gastrico ritardato in 50-70% dei
pazienti, con dati ampiamente variabili, che
non sembrano in relazione con il trattamento,
o con la gravità di malattia
 i sintomi dispeptici possono essere indotti o
peggiorati dalla terapia con L-dopa
GASTRIC EMPTYING AND
FLUCTUATING RESPONS TO L-DOPA IN PD
fluct
no fluct
87%
47%
n=15
n=15
R. Djaldetti et al, Am Acc Neurol 1996
n=13
n=10
15%
80%
R.Hardoff et al, Mov Disord 2001
Delayed gastric emptying is
common in PD and it is more
marked in patients with
response fluctuations.
Dopamine receptors may be
downregulated after a long
term treatment with L-dopa
The absorption rate of can
be more rapid during
prolonged period of therapy
Effect of L-dopa can be
reversed to ~normalization,
at the advanced stage of
the disease (fluctuations)
delayed GE
FARMACI PROCINETICI
D2
antag
5-HT4 5-HT3
disturbi
agonista antag extrapiram
 domperidone
+++
-
-
rari
 levosulpiride
++
+
+
~1%
 metoclopramide
++
+
+
~1%
+++
?
?
++
 cisapride
+
++
+
-
 mosapride
?
++
+
-
 clebopride
modificato da M. Tonini et al, Pharmacol Ther 2004
Motilità Antro-Piloro-Duodenale
duodeno
piloro
antro
Studio Ecografico dello
Svuotamento Gastrico:
Camera Comune Antro
Piloro Duodenale (CCAPD)
 l’elevata solubilità della melevodopa consente al farmaco di
raggiungere rapidamente la mucosa duodenale a livello della
CCAPD
 la CCAPD permette alla melevodopa di elevare rapidamente
e di mantenere costanti i livelli ematici di L-DOPA
 la melevodopa sembra in grado di raggiungere rapidamente
e mantenere costanti nel tempo gli effetti terapeutici
della DOPA dopo pasto
N. Pallotta et al. AJG 1998
MP: Dopemia dopo Pasto e
Assunzione di DI L- e ML-DOPA
ML-DOPA
900
L-DOPA
800
700
ng/ml
600
500
400
300
200
100
0
0
15
30
45
60
75
90
105
120
135
150
min
pasto DOPA
N. Pallotta, 2005
STIPSI CRONICA NELLA MP
Caratteristiche dell’’Avo
(Badiali et al, NUG 2004)
Cleveland Constipation
Score (Krogh ET AL 2008 )
― mediana
%
 Range
P <0.05
4
2
STIPSI E MALATTIA DI PARKINSON
rallentato transito intestinale
TTGIT
 Lewy bodies in VIPenergic
neurons of ENS suggests an
impaired reflex relaxation of
the distal smooth muscle.
(C Singaram et al, 1995)
The loss of enteric dopamine
neurons:
- inhibition of Ach release via
D2 receptors
(JK Walker et al 2006);
- DA deficiency could allow the
binding of NA to up-regulated
DA receptors
(G Natale et al 2008)
The transit is delayed in the
recto-sigmoid segment
Edwards LL et al, AJG 1994
(R Sakakibara et al 2003)
STIPSI E MALATTIA DI PARKINSON
alterata defecazione
It occurs commonly with a low
coefficient of variation in ECG
R-R intervals, suggesting a
parasympathetic dysfunction;
dissinergia
addomino-pelvica
(SJ Wang et al 1993)
Difficulty in expulsion is more
common in the higher grade of
Hoehn and Yahr staging:
relationship with dopaminergic
degeneration?
(R Sakakibara et al 2001)
It improves after treatment
with apomorphine suggesting an
impairment of the central
dopaminergic modulation of GI
motility (LL Edward et al 1993).
73%
Badiali et al, NUG 1995
MP: FISIOPATOLOGIA ANALE
manometria retto-anale
ponzamento
SQ: contrazione volontaria
STR: ponzamento
MP: MANOMETRIA ANALE
RIFLESSO INIBITORIO RETTO-ANALE
controllo
Parkinson
Edwards et al., AJG 1993
MP: MANOMETRIA ANALE
CONTRAZIONE VOLONTARIA
Periodo ON
Periodo OFF
Ashraf et al., Mov Disord 1989
ALTERAZIONI ANALI NEI
DIORDINI DEL MOVIMENTO
MP
Età (aa)
Durata di malattia (aa)
AMS
(n=17;F6)
67+6
10.5±5
(n=16;F8)
62+9
6±4*
11(65%)
13 (81%)
49±19*
99±40*
61±13
114±34
(*) p<0.01 vs PD
Dissinergia A-P
Tono anale (mmHg)
- a riposo
- contrazione volontaria
(*) z= -2.2; p<0.02
Contr.vol 2-3 H&Y
4-5 H&Y^
vs età e durata di malattia
129±25
72±31
117±40
111±31
(^) p<0.01 vs 2-3
Stocchi et al, Mov Disord 2000
DISTURBI RETTO-ANALI IN
PAZIENTI CON MP
dissinergia
addomino-pelvica
incontinenza
anale
f.liquide
73%
36%
N = 33
f.formate
D Badiali et al, NUG 1995
MP E INCONTINENZA ANALE
tono anale
160
140
120
100
80
60
40
20
0
25
n.s.
P<0.05
20
sec
mmHg
D Badiali et al, NUG 1995
15
10
5
0
riposo
t.affaticabilità
contraz
continenti
m±ds
incontinenti
Clinical and Pharmacokinetics of a
Diet Rich in Insoluble Fiber on P’s D
R. Astarloa et al, Clinical Neuropharmacology 1992
p<0.05
L-DOPA
segni
1600
1400
1200
ng/dl
sintomi
1000
800
600
400
200
0
p<0.02
Effects of 5-HT4 Agonist (Mosapride)
on GI Motor Function in P’s D
P<0.05
GITT
 basal
 mosapride
P<0.001
GE-emptying
ON-time
H.. Asai et al, 2005
Z. Liu et al, 2005
MALATTIA DI PARKINSON E
ALTERAZIONI MOTORIE G-I
Conclusioni
• I soggetti parkinsoniani presentano alterazioni
motorie GI, che ne influenzano il trattamento
specifico e che sono causa di sintomi invalidanti.
• Lavori che indagano tali alterazioni motorie sono
limitati, ma lavori di istopatologia hanno riportato
deplezione dopaminica e presenza di corpi di Lewy
nel SNE e in strutture del SNC deputate al
controllo dell’attività motoria intestinale.
• Studi sono necessari per meglio chiarire la
relazione tra il processo degenerativo periferico
e le alterazioni motorie GI riscontrate nella MP.
Unità di NeUroGastroenterologia
Prof. Enrico Corazziari
Gastroenterologia
Neurologia
F. Anzini
D. Badiali
G. Bausano
I. Biviano
F. Bracci
L. D’Alba
F.I. Habib
N. Pallotta
L. Piretta
M. Inghilleri
F. Stocchi
L. Vacca
Urologia
A.Carbone
Fisioterapia e
Riabilitazione
A. Allegretti
M. Emanuele
S. Scarcia
A. Suanno
Otorinolaringoiatria
G. Ruoppolo