(Degenerazione idropica)
Degenerazione idropica
• Degenerazione grassa (Steatosi)
– Fegato (principalmente)
• aumento di peso, colorito giallastro
• vacuoli nel citoplasma degli epatociti
Fegato e metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine
-ruolo centrale nel metabolismo di lipidi /lipoproteine, omeostasi del
colesterolo
Caratteristiche dei lipidi
> insolubili in acqua.
> costituiti da acidi grassi insaturi o saturi a seconda della presenza o
meno di doppi legami fra atomi di carbonio adiacenti
Acidi grassi essenziali: Ac Arachidonico, linolenico e linoleico
Acidi grassi in forma libera: NEFA o FFA oppure Esterificata
(es. legati a glicerolo)
forma di deposito o di accumulo: trigliceridi o grassi neutri
Shorthand (line) formula for a typical example molecule of
Fat Triglycerides
in native fat or oil
left part: glycerol
right part from top to bottom: palmitic acid, oleic acid, alphalinolenic acid
chemical formula: C55H98O6
Ruolo principale dei lipidi
1) lipidi strutturali:
Fanno parte di tutte le membrane
(fosfolipidi, colesterolo, glicolipidi)
plasmatiche e intracellulari
2) fonte di energia per il metabolismo intermedio di fegato, cuore e
tessuto muscolare:
(trigliceridi e a. grassi; 1g: circa 9 cal)
3) lipidi che prendono origine dal nucleo steroideo:
-colesterolo (presente nel sangue sia in forma libera che di
estere)
-steroidi (ormoni steroidei surrenalici, ovarici e testicolari)
4) A. grassi essenziali (acido arachidonico in particolare) precursori
di sostanze chiave modulatrici delle risposte infiammatorie (es.
prostaglandine e leucotrieni)
Le “gocce” visibili sono immagini negative dei grassi che sono allontanati dai
solventi impiegati nel processo di inclusione in paraffina (preparati istologici di
routine).
Per conservare i grassi e poterli evidenziare con coloranti specifici (oil red,
sudan III) occorre allestire il preparato usando il congelamento al posto della
inclusione e appositi microtomi (criostato)
Steatosi epatica
Aumentato ingresso di
acidi grassi negli
epatociti (provenienti
dalla dieta o dai
depositi, diabete,
obesità )
Aumentata sintesi di trigliceridi da
parte degli epatociti (etanolo)
STEATOSI =
Accumulo negli epatociti di TRIGLICERIDI (glicerolo + 3
catene di acidi grassi) perché si instaura uno squilibrio fra
quantità presente e capacità di smaltimento
Diminuita ossidazione di acidi
grassi negli epatociti (ipossia
ipossica, anemica, stagnante,
istotossica)
Diminuita secrezione di trigliceridi, sotto
forma di VLDL, da parte degli epatociti
(digiuno prolungato, kwashorkor, sostanze
inibenti la sintesi proteica, variazioni
qualitative dei lipidi di membrana, CCl4,
alterazioni funzionali del citoscheletro)
Lipidi presenti nel plasma (come
lipoproteine)
Colesterolo
Esteri del colesterolo
Trigliceridi
Fosfolipidi
Classificazione delle lipoproteine
Chilomicroni
LDL: low density lipoprotein
VLDL: very low density lipoprotein
HDL: high density lipoprotein
Core idrofobico, coperto da un singolo
strato di molecole anfipatiche (fosfolipidi,
colesterolo, apoproteine)
Apoproteine:
sintetizzate nel RER
NUCLEO
Componenti delle
lipoproteine:
assemblati nel SER
lipidi
apoproteine
carboidrati
SER
RER
GOLGI
VLDL
nascenti
Lipoproteine:
rimaneggiate nel
Golgi e racchiuse
in vescicole
Lipoproteine impacchettate
spedite
alla membrana
Vescicole
secretorie
sinusoide
Lipoproteine: secrete nel
sinusoide
(trascrizione)
Metabolismo dell’etanolo
fegato
(MEOS)
mucosa
gastrica
e fegato
fegato
CYP2E1: CYtochrome p450, famiglia 2, sottogruppo E1
MEOS:sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo
ADH: alcohol dehydrogenase; ALDH: aldeide deidrogenasi
Tutti gli enzimi dei lisosomi sono idrolasi acide, attive al pH acido dei
lisosomi (circa 5.0) ,ma non al pH neutro del citoplasma (7,2).
Questo meccanismo protegge la cellula dalla eventuale rottura della
membrana del lisosoma.
Infatti le idrolasi rilasciate sarebbero inattive al pH neutro del citosol
IDROLASI ACIDE:
Nucleasi
Proteasi
Glicosidasi
Lipasi
Fosfatasi
Solfolipasi
Fosfolipasi
Per mantenere acido il ph al loro interno i
lisosomi devono attivamente concentrare
ioni H+. Ciò è assicurato dalla presenza
nella membrana di una pompa protonica,
che trasporta attivamente protoni dal
citosol nei lisosomi. L’attività di questa
pompa richiede consumo di energia che è
fornita da idrolisi di ATP per mantenere nei
lisosomi una concentrazione di H+ circa 100
volte più alta rispetto al citosol
LISOSOMA
Idrolasi acide
pH 5
H
+
CITOSOL
ATP
ADP
H+
pH 7
La Patologia lisosomiale -responsabile di alterazioni cellularipuò estrinsecarsi funzionalmente con:
1) Attività
litica dannosa
liberazione intracellulare di idrolasi (es. silicosi)
aumento patologico dei processi autofagici (es. digiuno)
rilascio extracellulare di enzimi lisosomiali (es. alteraz.fagocitosi)
2) Attività
litica inadeguata
incapacità digestive nei confronti di alcuni microorganismi
substrati: inerti-anomali-eccessivi
stati di congestione/ingombro
enzimi: poco attivi-inibiti-deficienti*
* per carenza primaria genetica--> tesaurismosi lisosomiali
Accumulo intracellulare di materiale indigesto si può avere in soggetti normali per
insufficienze lisosomiali che possono originare:
A
B
C
• Inibizione degli enzimi digestivi lisosomiali
• Incongruità di substrati inerti o poco digeribili
• Eccesso di materiale rispetto alle capacità
digestive della cellula
Numerosi antibiotici, fra cui la streptomicina e la kanamicina,
inibiscono gli enzimi lisosomiali provocando accumulo di materiale
autofagico non digerito, responsabile di fenomeni di
organotossicità. Il farmaco più tipicamente lisosomotropo è
l’antimalarico clorochina, che provoca tesaurismosi lipidiche o
proteolipidiche in numerosi organi. Questo fatto va tenuto
presente poiché oggi la clorochina viene proposta come farmaco
attivo contro il virus HIV.
Substrati normali, specialmente lipidi, vengono resi
difficilmente digeribili per azione di farmaci anfipatici (ne
troviamo tra psicofarmaci e anti-anginosi usati in terapia),
che si accumulano nei lisosomi sotto forma di complessi
farmaco-lipidi; questi complessi si dissociano lentamente
solo dopo cessazione del trattamento, rilasciando così il
substrato che può finalmente essere digerito
Il ferro e’ indispensabile per:
- la respirazione
• Sangue: come gruppo prostetico dell’emoglobina che lega
l’ossigeno
• Cellula: come trasportatore di elettroni secondo la reazione:
2Fe+++ + 2e-  2 Fe++ 
2Fe+++ + 2e- + O2  O2-- + 2H+  H2O
- la proliferazione cellulare
• componente essenziale della ribonucleotide riduttasi, enzima chiave
della sintesi del DNA.
• duplicazione mitocondriale (citocromi e proteine Fe/S)
DISTRIBUZIONE DEL FERRO NELL’ORGANISMO
Emoglobina 2600 mg
Mioglobina
POOL FUNZIONALE
200 mg
Citocromi
eme-enzimi 200 mg
pool labile
POOL DI TRASPORTO
POOL DI DEPOSITO
3 mg
1000 mg
La quantità di ferro assorbito dipende da
diversi fattori:
•
•
•
•
Quantità di ferro presente negli alimenti
Forma chimica del ferro alimentare
(Fe ++ o Fe +++)
Meccanismo di regolazione a “feedback”
esercitato dal pool di ferro presente
nell’organismo
APOFERRITINA
(“guscio” proteico di 24 subunità)
FERRITINA
(Fe-APOFERRITINA)
•Ogni molecola di Ferritina ingloba
al suo interno circa
4500 atomi di Fe+++
(in forma cristallina SIDERITE)
FERRITINA
•Presente nelle cellule del Sistema Reticolo
Endoteliale (macrofagi) soprattutto milza,
midollo, fegato (nel fegato anche negli epatociti)
TOTALE FERRO DI DEPOSITO CIRCA
1000 MG
•Se il Fe è presente in concentrazioni molto
elevate la Ferritina polimerizza formando granuli
insolubili di EMOSIDERINA nella quale la
•apoferritina è parzialmente degradata
FERRITINA
NORMALMENTE LA FERRITINA E’ UN INDICATORE
FEDELE DEI DEPOSITI DI FERRO
1 g/L di FERRITINA  8 mg (o 120g/Kg)
di FERRO DI DEPOSITO
Es: 100g/l =
800 mg deposito
Sovraccarico di ferro può essere dovuto a varie
cause:
cause generali, es.
-maggiore assorbimento intestinale (dieta ricca di ferro
e/o alterazioni dell’assorbimento
-trasfusioni ripetute (ad es. in soggetti con anemie su
base ereditaria come le talassemie)
cause locali, es.
emorragia all’interno di un tessuto
emosiderina
A Prussian blue reaction is seen in this iron stain of the liver to demonstrate large amounts of
hemosiderin that are present within the cytoplasm of the hepatocytes and Kupffer cells.
Ordinarily, only a small amount of hemosiderin would be present in the fixed macrophage-like
cells in liver, the Kupffer cells, as part of iron recycling.
emosiderina
These renal tubules contain large amounts of hemosiderin, as demonstrated by the Prussian
blue iron stain. This patient had chronic hematuria.
L’eccesso di ferro e’ tossico perché può
portare alla formazione di radicali liberi
Il meccanismo della reazione è uguale a quello
della catena respiratoria, ma con una riduzione solo
parziale dell’ O2
Fe++  Fe+++ + e- + O2  O2°-
porta alla formazione di anione superossido
(O2°-) che è il capostipite di tutta una serie di radicali
liberi
Colorazione gialla della cute, delle sclere e di altri tessuti, causata da un
eccesso di bilirubina in circolo.
Comincia a manifestarsi quando la bilirubinemia supera 2-2.5 mg per
100 ml.
La bilirubina può essere coniugata (b. diretta) o non coniugata (b.
indiretta)
Si distinguono itteri pre-epatici (es. i. emolitici), epatici (es. i. da danno
epatocellulare) e post-epatici (i. ostruttivi)
Alcuni itteri dipendono da cause genetiche
N.B. l’aggettivo “diretta” o “indiretta” si riferiscono alla determinazione laboratoristica
Della concentrazione di bilirubina nel sangue
(ITTERO NUCLEARE)
Chandrasoma Taylor, Concise Pathology
Patogenesi dell’ittero nucleare
• 1) emolisi marcata, ad es. per incompatibilità materno-fetale per
il sistema Rh
• 2) aumento di bilirubina non coniugata
• 3) insufficiente coniugazione della bilirubina per immaturità del
fegato del neonato
• 4) insufficiente produzione di albumina da parte del fegato del
neonato
• 5) insufficiente sviluppo della “barriera ematoencefalica” nel
neonato
passaggio della bilirubina non coniugata e libera (non legata
all’albumina) attraverso la barriera ematoencefalica con
produzione di danno neuronale nei nuclei della base cerebrale
The yellow-brown granular pigment seen in the hepatocytes here is lipochrome (lipofuscin) which
accumulates over time in cells (particularly liver and heart) as a result of "wear and tear" with aging.
It is of no major consequence, but illustrates the end result of the process of autophagocytosis in
which intracellular debris is sequestered and turned into these residual bodies of lipochrome within
the cell cytoplasm.