PRIMO PIANO A cura di Maria Lucia Caruso * Il carcinoma dello stomaco l carcinoma dello stomaco figura ancora oggi tra le neoplasie maligne più frequenti, con più di 800.000 nuovi casi stimati per anno nel mondo. Il numero più elevato di malati di cancro gastrico in rapporto alla popolazione è tutt’oggi riscontrabile in Giappone e in altre nazioni orientali. Questa forma di tumore rappresenta la quinta causa di morte per cancro in Occidente, nonostante la comparsa di nuovi casi sia in calo. Il numero di nuovi ammalati e la mortalità dovuta a questa malattia sono due volte maggiori negli uomini rispetto alle donne. L’Italia si situa tra i paesi con livelli intermedi di presenza di carcinoma gastrico nella popolazione, con percentuali più basse al Sud e più elevate al Centro-Nord, soprattutto in Toscana, Emilia-Romagna e Lombardia. Il tumore gastrico è tipico dell'età medio-avanzata, con tendenza all'aumento negli anziani. Attualmente nel nostro Paese si registrano circa 17.000 nuovi casi all’anno di tumore allo stomaco, di cui 10.000 negli uomini e 7.000 nelle donne. In Puglia il numero di malati di cancro gastrico per 100.000 abitanti è tra i più bassi d’Italia (38,4/100.000 secondo stime recenti). Fattori di rischio Sono stati chiamati in causa, quali fattori di rischio 1. fattori ambientali: esisterebbe una relazione fra l’insorgenza di questo tumore e attività lavorative particolari (minatori addetti all'estrazione del carbone, lavoratori nell'industria del legno e dell'amianto); 2. fattori legati alla dieta: alcuni alimenti sono associati a un maggior rischio di tumore gastrico, come ad esempio la carne, i cibi conservati, affumicati o eccessivamente salati (si tratta di cibi ad alto contenuto di sostanze cancerogene, come i nitrati e la nitrosamina); 3. fattori genetici: in alcune famiglie sembra esistere un'aumentata incidenza di carcinoma gastrico; 4. gastrite cronica atrofica: ne è spesso responsabile un microrganismo, l'Helicobacter Pylori, che per anni può colonizzare la superficie gastrica. Nel 1994 veniva riconosciuto l’effetto cancerogeno dell’infezione da H. pugliasalute pylori. In seguito a tale valutazione l’H. pylori veniva classificato nel gruppo I dei cancerogeni per l’uomo. E’ stato comunque dimostrato che la presenza di H. pylori determina un aumento di circa 6 volte del rischio di cancro gastrico rispetto a chi non è portatore del germe; 5. abitudini di vita: i fumatori hanno un rischio di circa una volta e mezzo maggiore rispetto ai non fumatori. Il fumo di tabacco contiene nitrosamine e altri composti in grado di modificare la mucosa gastrica in senso maligno. Anche l'uso di alcool è stato messo in relazione con i tumori dello stomaco; 6. lesioni precancerose: la gastrite cronica, l’ulcera gastrica, i polipi gastrici devono essere tenuti sotto osservazione in quanto possono condurre allo sviluppo di una malattia neoplastica. Un precedente intervento chirurgico allo stomaco non aumenta concretamente il rischio di tumore sulla parte di stomaco residua. Stile di vita e abitudini alimentari atte a prevenire il carcinoma gastrico • Preferire una dieta ricca di frutta e verdura (minimo 400 g. al giorno, pari a 2 frutti + 200 g. di verdura. • Ridurre l’assunzione di cibo affumicato o sotto-sale. • Ridurre l’uso delle carni “ben cotte” alla griglia. • Rinunciare al fumo. • Ridurre i consumi di carni rosse, preferire pesce e carni bianche. • Ridurre il consumo di alcolici. • Eradicare l’eventuale infezione da Helicobacter pylori. • In caso di familiarità per cancro gastrico o per patologie pre-neoplastiche, eseguire regolare follow-up endoscopico. - quattro - settembre 2004 Sintomatologia I sintomi precoci sono indefiniti e aspecifici, spesso sottovalutati anche dal medico: vaghi disturbi localizzati allo stomaco, precoce senso di pienezza anche dopo ingestione di una scarsa quantità di cibo, senso di nausea con rifiuto di alcuni particolari cibi (soprattutto carne), raramente dolore. Altri sintomi più eclatanti possono essere: mancanza di appetito, perdita di peso, dolori di stomaco, vomito, difficoltà alla deglutizione ed anemia, quest’ultima a volte associata a perdite di sangue con il vomito o con le feci. Il tumore gastrico avanzato può dare segni della sua diffusione a distanza: aumento di volume dei linfonodi sovraclavicolari, formazione di fistole gastro-coliche, oppure comparsa di ascite, cioè accumulo di liquido nell’addome in conseguenza della diffusione delle cellule tumorali nel peritoneo. Varietà cliniche Il 40% circa dei carcinomi gastrici insorge nel corpo, il 35% nell’antro, il 20% circa nell’area cardiale o nel fondo, infine il 5-10% è diffuso. Queste neoplasie, sulla base delle caratteristiche macroscopiche, possono essere suddivise in 5 tipi: • Carcinoma superficiale; • Carcinoma polipoide (tipo I di Borrmann); • Carcinoma vegetante (tipo II di Bormann) (figura 1); • Carcinoma ulcerato (tipo III di Borrmann); • Carcinoma diffusamente infiltrante (tipo IV di Borrmann). Il carcinoma superficiale comprende l’EGC (Early Gastric Cancer) e quei carcinomi che non infiltrano la tonaca muscolare (figura 2). Può presentarsi come piatto, sporgente o depresso e ha dimensioni variabili. Si usa il termine di carcinoma superficiale esteso se ha dimensioni notevoli. Il carcinoma vegetante è un larga lesione protrudente e ulcerata. Il carcinoma polipoide non è ulcerato mentre il carcinoma ulcerato presenta un lieve ispessimento sul margine dell’ulcera e a volte non mostra una distinta massa tumorale. Il carcinoma diffusamente infiltrante mostra ispessimento della parete gastrica in assenza di una distinta massa tumorale. La linite plastica è un tipico esempio di carcinoma diffuso. Il carcinoma diffuso può essere anche solo limitato ad un’area dello stomaco. Una considerazione a parte merita la lesione di cancro gastrico precoce, denominata “early gastric cancer”, cioè un processo neoplastico che prevede un’invasione della mucosa gastrica e della sottomucosa, con risparmio delle strutture sottostanti. Il carcinoma gastrico scoperto nella sua fase precoce ha una prognosi decisamente più favorevole. La classificazione istologica più comunemente adottata per le neoplasie gastriche è quella che prevede un tipo intestinale (53%) ed un tipo diffuso (33%). Il tipo intestinale è un tumore compatto con margini ben definiti, mentre quello diffuso dovuto a scarsa aderenza intercellulare, presenta cellule sparse anche a distanza del blocco neoplastico centrale. Si descrivono anche forme miste che presentano entrambe le caratteristiche. pugliasalute Esistono altri tipi istologici di carcinomi dello stomaco, come il carcinoma epidermoidale, il carcinoide e l’adenoacantoma: essi rappresentano soltanto l’1% dei tumori maligni dello stomaco. Accertamenti La diagnosi del carcinoma gastrico è strumentale. Indicativi sono i sintomi precedentemente descritti nella decisione di intraprendere indagini diagnostiche appropriate. L’esofagogastroduodenoscopia (EGDS) è l'esame diagnostico di scelta, essenziale per riconoscere una lesione tumorale. L’EGDS è nettamente più utile rispetto all’esame radiologico dello stomaco, in quanto essa consente una visualizzazione diretta della mucosa gastrica, riuscendo a cogliere anche minimi aspetti di iniziale trasformazione tumorale, anche attraverso l'esecuzione di un prelievo diretto dalla lesione (biopsia). L’esame istologico delle biopsie gastriche consente la diagnosi definitiva di una lesione tumorale. La probabilità di diagnosticare una neoplasia gastrica è proporzionale al numero di prelievi bioptici eseguiti. La biopsia gastrica è una procedura pressoché priva di rischi per il paziente, ciò consente senza problemi una eventuale ripetizione di essa a distanza di tempo, nei casi in cui persistano dei dubbi diagnostici. Nel caso del carcinoma gastrico i marcatori sierologici tumorali (CEA, Ca 19-9, ecc.) sono di scarsa rilevanza nella pratica clinica, a differenza di tumori di altri organi (come Figura 1 - cinque - Figura 2 settembre 2004 ad esempio la prostata), per i quali un aumento del marcatore specifico può essere utile per la diagnosi di tumore. Il CEA aumenta solo in una minoranza dei pazienti con carcinoma gastrico, comunque un suo aumento significativo si rileva in genere nelle forme avanzate. Stadiazione Una volta diagnosticata la presenza di un tumore gastrico, è necessario definire con precisione l'estensione della malattia, vale a dire procedere ad una stadiazione. La prognosi ed il trattamento cambiano, infatti, in relazione all’estensione della malattia e alla diagnosi. Al momento della diagnosi è necessario quindi, escludere la presenza di metastasi, in particolare a livello polmonare, epatico, peritoneale ed osseo. Una radiografia del torace, eventualmente integrata da una TC in caso d’elementi dubbi, può valutare la presenza di metastasi polmonari. La TC dell'addome e della pelvi è in grado di diagnosticare correttamente le metastasi epatiche, gli interessamenti linfonodali e le localizzazioni peritoneali. L’ecoendoscopia si è dimostrata utile come metodica di studio della profondità del tumore nelle pareti gastriche e nel rilevare presenza di coinvolgimento linfonodale. Dopo l’intervento, la stadiazione patologica, ottenibile con l’indagine istologica, consentirà di definire compiutamente la prognosi e la eventuale terapia successiva. Terapia La chirurgia rappresenta la sola risorsa terapeutica applicata sia con intento curativo che palliativo (cioè al solo scopo di alleviare i sintomi). Circa l'ottanta per cento dei pazienti con carcinoma gastrico è candidabile all'intervento chirurgico, di questi oltre la metà con intenti curativi, se il tumore è diagnosticato precocemente. Quando si parla di radicalità chirurgica ci si riferisce all'asportazione del viscere contenente il tumore circondato da tessuto sano, insieme ai linfonodi metastatici. Per i tumori localizzati al terzo superiore e medio dello stomaco, l'intervento d'elezione è la gastrectomia totale (asportazione di tutto lo stomaco), mentre per quelli situati a livello dell'antro (la parte "più bassa" dello stomaco) la maggior parte dei chirurghi oncologi preferisce la gastrectomia subtotale (asportazione di una parte dello stomaco). In associazione deve sempre essere praticata anche una linfoadenectomia, cioè l'asportazione dei linfonodi regionali. La chemioterapia è utilizzata nelle forme di cancro avanzato con l’intento di distruggere le cellule tumorali che si sono diffuse a distanza. La sua utilità è controversa. La genetica del carcinoma gastrico La maggior parte dei carcinomi gastrici è rappresentata dai carcinomi sporadici; soltanto l’8-10% ha una componente ereditaria familiare. Mutazioni germline nel gene che codifica l’E-caderina, proteina dell’adesione cellulare, sono responsabili in modo autosomico dominante della predisposizione al carcinoma gastrico detto appunto “carcinoma gastrico diffuso ereditario”, che predilige le donne in età giovane. I carcinomi gastrici possono svilupparsi in soggetti affetti da cancro del colon ereditario non poliposico (HNPCC). Istologicamente sono di tipo intestinale pugliasalute 13C-Urea Breath Test per la diagnosi di infezione da Helicobacter pylori L’urea breath test (UBT) si basa sulla capacità di H. pylori di scindere rapidamente l'urea somministrata per bocca, fino a ottenere acqua e anidride carbonica. Se l'urea viene marcata (si usa l'isotopo 13 del carbonio, non radioattivo e presente in natura) si può misurare l'eliminazione di anidride carbonica marcata con il respiro. Un suo aumento, valutato in spettrometria di massa, tra due prove consecutive (prima e mezz'ora dopo la somministrazione dell'urea) è quindi un indice indiretto della presenza di infezione da H. pylori. L’UBT è paragonabile all’endoscopia ed al prelievo bioptico per quanto riguarda la diagnosi di infezione da H. pylori ed è, quindi, una metodica con un’alta sensibilità e specificità. Tuttavia, vi è pur sempre la possibilità di avere risultati falsamente negativi quando il paziente ha assunto di recente antibiotici o, più comunemente farmaci per curare l’ulcera. Questi farmaci sopprimono infatti l’H. pylori, senza però eradicarlo completamente. Nonostante la sua accuratezza nella diagnosi di infezione, l’UBT non è capace di predire la severità della gastrite, la carica batterica o la presenza di ulcera peptica. Il suo uso può essere consigliato a tutti i pazienti con meno di 55 anni di età senza sintomi di allarme (ad es. anemia, anoressia, dimagrimento) ed anche in quei casi dove la valutazione endoscopica non è di vitale importanza come dopo il trattamento eradicante o nei casi di ulcera duodenale, usualmente benigna. Al contrario, le ulcere gastriche possono anche essere causate da processi neoplastici. In questo caso la valutazione endoscopica rimane prioritaria ed altamente raccomandabile. e non sono associati all’infezione da H. Pylori; la maggior parte mostrano instabilità dei microsatelliti (MSI). La frequenza di MSI nei carcinomi gastrici sporadici è compresa fra il 13% e il 44%. I tumori MSI+ sono per lo più AGC di tipo intestinale. Variabile è il livello di instabilità genomica che raggiunge valori più significativi (MSI –High) soltanto nel 16% dei carcinomi gastrici, di solito di tipo intestinale o misto, che presentano poco frequentemente invasione vasale o linfonodale, con importante infiltrazione linfocitaria e migliore prognosi. La perdita di espressione di entrambe le proteine MLH1 e MSH2, evidenziabile con la metodica immunoistochimica, è responsabile del fenotipo MSI-H. Importanti implicazioni terapeutiche sono correlate al riscontro nel carcinoma gastrico di mutazioni riguardanti la proteina p53, l’E-caderina, e il recettore di transmembrama c-erbB-2. - sei - * Direttore dell'U.O.C. di Anatomia ed Istologia Patologica I.R.C.C.S. - Castellana Grotte con la collaborazione di: G. Di Matteo, Direttore dell' U.O.C. di Endoscopia Digestiva I. Demma, Direttore dell'U.O.C. di Chirurgia F. Russo, Dirigente di Biochimica settembre 2004