Sinossi_italiano_Versione 1.0, del 26 agosto 2009
Translational Research on Molecular Markers in Gastric Cancer
Patients Treated with Adjuvant Therapy (ITACA-S Trial)
Clinical study protocol ancillary to the study titled:
OPEN LABEL, RANDOMIZED, MULTICENTRIC PHASE III STUDY OF ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN RADICALLY
RESECTED ADENOCARCINOMA OF THE STOMACH OR GASTROESOPHAGEAL JUNCTION: COMPARISON OF A
SEQUENTIAL TREATMENT (CPT-11+5-FU/LV →TXT+CDDP) VERSUS A 5-FU/LV REGIMEN
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
(IRCCS Foundation - National Tumour Institute of Milan)
Proposed by S.C. Oncologia Medica 2
(Unsponsored Multicenter Study)
Principal Investigators
E. Bajetta and M. Di Bartolomeo
Medical Oncology Unit 2
Esperimental Oncology
IRCCS Foundation - National Tumour Institute of Milan
Maria Grazia Daidone
Unit of Experimental Oncology and Immunology
IRCCS Foundation - National Tumour Institute of Milan
Participants
Participating Group:
A. Gevorgyan
V. Cappelletti
ITMO, GISCAD, GONO, GOIRC, SIGOG, IRST, GOAM,
GIRCG, ONCOTECH, APRIC, GOCCI
L. Mariani, R. Miceli
Biometrics and Medical Statistics
Unit of Biostatistic
IRCCS Foundation - National Tumour Institute of Milan
Alessandro Pellegrinelli
Unit of Pathology
Pathologist
IRCCS Foundation - National Tumour Institute of Milan
Data Management
Irene Floriani
Laboratorio di Clinical Trials
Istituto di Ricerche Farmacologiche “ Mario Negri” Milano
In accordance with “Good Clinical Practice” Guide Lines
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Sinossi
Nonostante il calo di incidenza, il carcinoma gastrico rappresenta una delle neoplasie più frequenti
nel mondo occidentale, ed è al secondo posto nel mondo, per mortalità con il 12.1% di decessi
legati a tumori. Esiste inoltre, una confermata variabilità di incidenza e sopravvivenza legata a
differenti aree geografiche. Dati epidemiologici hanno documentato una variazione di incidenza, in
rapporto alla sede di insorgenza. Si assiste ad una riduzione delle neoplasie che insorgono nello
stomaco distale, mentre è reale un incremento delle lesioni dello stomaco prossimale e giunzione
gastroesofagea.
A tutt’oggi non è stato identificato un vero processo causale anche se, per la gran parte dei pazienti,
l’eziologia del carcinoma gastrico sembra essere legata a diversi fattori di rischio e ad alcune
condizioni precancerose. Tra i fattori di rischio il principale è correlato all’ambiente: fattori
nutrizionali, abitudini di vita e presenza di Helicobacter pylori.
Diversi studi hanno dimostrato che lo stato infiammatorio cronico indotto dall’Helicobacter pylori
sembra essere il meccanismo patogenetico più importante. Il processo attraverso cui la neoplasia si
svilupperebbe si baserebbe su una serie di tappe progressive che vanno dalla gastrite superficiale,
alla gastrite atrofica, metaplasia intestinale, displasia e carcinoma. Tale meccanismo potrebbe
spiegare il differente comportamento biologico tra lesioni cardiali (tratto prossimale dello stomaco)
e non cardiali (tratto distale dello stomaco) e tra i differenti tipi istologici: istotipo ben differenziato
(carcinoma intestinale) dall’istotipo scarsamente differenziato (carcinoma diffuso). L’eterogeneità
del carcinoma gastrico dal punto di vista morfologico, che si riflette nel differente profilo istologico,
grado di differenzazione, pattern di crescita ed istogenesi, è quindi alla base del diversità di
comportamento della storia naturale.
La prognosi dei pazienti sottoposti a chirurgia radicale è legata principalmente all’estensione della
malattia. Pertanto, lo stadio patologico (TNM) rappresenta attualmente l’unico fattore prognostico
certo per discriminare i pazienti ad alto e basso rischio di ripresa.
Il beneficio di una chemioterapia adiuvante dopo chirurgia adeguata è tutt’ora oggetto di
discussione. Differenti cinque metanalisi che hanno preso in considerazione gli studi randomizzati
verso solo chirurgia pubblicati, hanno confermato un beneficio statisticamente significativo a favore
del trattamento, sebbene di entità moderato. Sono stati condotti diversi studi di integrazione tra
chemioterapia e radioterapia, basandosi sul razionale del potenziale ruolo della radioterapia nel
migliorare il controllo regionale, ma l’applicazione di una chirurgia non standardizzata, non ha
permesso di concludere con risultati convincenti.
Facendo seguito a precedenti studi, nel 2/2005 è stato attivato in Italia uno studio randomizzato
Intergruppo (studio ITACA-S) che ha l’obiettivo di confrontare due schemi di chemioterapia
adiuvante per il trattamento del carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea operati
radicalmente. Il disegno dello studio prevede una stratificazione per centro e per interessamento
linfonodale (N0/N+). Per entrambi i bracci il periodo di trattamento è di 18 settimane. I pazienti
sono seguiti mediante un regolare ed omogeneo follow-up. L’obiettivo principale è la
sopravvivenza libera da malattia (DFS) definita come l’intervallo di tempo dalla data di
randomizzazione alla data di ripresa della malattia, con sede locale, regionale o a distanza, o alla
data di morte per qualunque causa. Tra gli obiettivi secondari, la sopravvivenza globale (OS)
definita come l’intervallo di tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte del paziente
qualunque sia la causa del decesso. Lo studio multicentrico è stato recentemente chiuso al
reclutamento per raggiungimento dal numero previsto di 1106 pazienti. Il periodo di osservazione
dei pazienti terminerà al raggiungimento di 636 eventi necessari per stimare un hazard ratio di 0.80
in favore del braccio di trattamento sperimentale. Attualmente lo studio rappresenta per numerosità
raggiunta, il più ampio che sia stato eseguito per la patologia gastrica.
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Il presente progetto ha come obiettivo quello di esplorare differenti biomarcatori su tessuti fissati in
paraffina, ottenuti dalla resezione gastrica di pazienti inclusi nel protocollo ITACA-S, come:
cyclossigenasi-2, HER2/neu(c-erB2), mutazioni di PIK3CA e KRAS/BRAF, espressione di Ecaderina, B catenina, e presenza di instabilità dei microsatelliti, correlandoli allo stadio patologico,
al coinvolgimento linfonodale, al tipo istologico (in accordo alla classificazione secondo Lauren),
alla sede del tumore (prossimale o distale) ed alla la prognosi in termini di DFS ed OS. Verrà inoltre
valutata la presenza di una infezione da Helicobacter pylori sia su aree rappresentative di mucosa
gastrica nei preparati istologici che come dato anamnestico.
L'originalità del progetto consiste nell'approccio traslazionale rivolto ad una popolazione omogenea
inclusa in un unico protocollo di studio, che ci permette di disporre di un congruo numero di casi.
Con la finalità di individuare, attraverso nuovi fattori, differente classi prognostiche (selezione dei
pazienti ad elevato rischio di recidiva) e predittive (selezione del miglior trattamento per ogni
paziente) di pazienti.
L’analisi verrà divisa in due Step. Nel primo Step vengono valutati tutti i biomarcatori su una
casistica di 200 pazienti (100 con evento e 100 senza evento) estrapolati dalla lista di
randomizzazione in modo casuale. Mediante analisi statistica appropriata verranno selezionati i
biomarcatori più adeguati in termini di sensibilità e specificità. Nel secondo Step i biomarcatori
così selezionati verranno testati su una popolazione più ampia, di cui non è possibile stabilire sin da
ora la numerosità.
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