Casi clinici
Inquadramento diagnostico
Donna di 52 anni, nel 2009 si fa diagnosi di cirrosi HCV
correlata: CHILD B9, MELD score 10; prevale la ridotta
capacità protidosintetica.
Ac anti-HBc positivi, HBV-DNA negativo; non segni di
autoimmunità.
Ecografia addominale: milza 13.7 cm, non lesioni focali,
nè ascite. Non varici esofagee. GT 1a HCV-RNA:
1.283.802 UI/ml.
CTD negativo per potus, la paziente riferisce di essere
astemia da 1 anno
Cosa fare in questa paziente?
 Eseguire il work-up per mettere la paziente in lista di
attesa trapianto e solo successivamente proporre la
terapia antivirale
 Mettere subito la paziente in terapia antivirale
riservandosi di proporre la paziente al centro
trapiantologico solo in caso di peggioramento clinico
 Mantenere la paziente in follow-up ambulatoriale
effettuando i necessari controlli e valutando l’inserimento
in lista di attesa solo dopo il peggioramento clinico.
Analisi delle risposte
 Prima work-up per lista di attesa poi eventuale terapia
 CHILD-B9: scarsa tollerabilità della terapia con aumentato rischio di
scompenso e morte per sepsi, per questo bisogna prima inserire la
paziente in lista di attesa per OLT
 Se si riesce ad ottenere una risposta virologica si può prevenire la
recidiva epatitica e migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato
 Mettere subito la paziente in terapia equivale ad accettare il rischio di
non arrivare in tempo per il trapianto,
 Le linee guida prevedono il trattamento antivirale, nei pazienti con MELD
score < 18, se già inseriti in lista di attesa per trapianto
 Mantenere la paziente in follow-up valutando l’inserimento in lista di
attesa solo dopo il peggioramento clinico, significa rinunciare al tentativo
terapeutico prima del trapianto
Si decide di eseguire il work-up iniziale del pretrapianto ma
la paziente dopo i primi due appuntamenti viene persa al
follow-up
Si ripresenta dopo 18 mesi in condizioni cliniche
peggiorate, viene classificata come CHILD C, MELD score
21/23, ed è in terapia diuretica con furosemide 25 mg,
canrenoato di potassio 100 mg
Anamnesi e documentazione clinica:
La paziente era stata valutata presso altra sede dove era
stata prescritta terapia antivirale di combinazione a dosi
piene e già dopo il primo mese di trattamento aveva
sviluppato peggioramento clinico con camparsa di ascite
ed edemi declivi
Protocollo LADR
 Dose iniziale della terapia
− PegIFN-2b 0.75 mcg/kg o PegIFN-2a 90 mcg settimanali
− RBV 600 mg die
− Incremento della dose ogni 1-2 settimane, se tollerata
 Dosaggio pieno di Pegilato se:
 ANC > 750, PLT > 30.000
 Dosaggio pieno di RBV se:
 Hb > 10 g/dl
GOAL: HCV-RNA negativo da almeno 16 settimane prima del trapianto
 Dopo l’iniziale peggioramento clinico la terapia antivirale
verrà dapprima ridotta e poi sospesa
 La paziente viene quindi sottoposta a prima valutazione
per inserimento in lista di attesa trapianto e le viene
raccomandato di effettuare una serie di esami
 Ma la paziente non accetta ancora l’idea di sottoporsi a
trapianto e si ripresenta da noi nelle condizioni già
indicate: MELD score 21/23
 Dopo le valutazioni necessarie si ripropone alla paziente il
trapianto, ma la paziente non potrà più arrivarci perché
andrà incontro ad emorragia cerebrale
Epicrisi del caso e discussione
 Inizialmente la paziente con diagnosi di cirrosi epatica
era stata classificata come CHILD B9, MELD score 10
 In mancanza di consenso al work-up per inserimento in
lista di attesa per OLT, diviene legittimo non fare altro al
di là del normale follow-up del paziente cirrotico
 Trattare questi pazienti subito con terapia antivirale
significa ridurre la spettanza di vita di questi pazienti, in
18 mesi il MELD score è più che raddoppiato
 Se si decide di effettuare il trattamento bisogna rispettare
il protocollo LADR, che prevede l’aumento progressivo
della dose dei farmaci
 Il work-up pretrapianto avrebbe consentito di individuare
l’aneurisma cerebrale della paziente
Inquadramento diagnostico
Uomo di 46 anni affetto da ECA HCV correlata (GT1/F3)
null responder a terapia di combinazione, inizia triplice
terapia con Boceprevir.
Si informa il paziente che il trattamento avrà durata
complessiva di 48 settimane e che la sua probabilità di
eradicazione virale è del 30%
La viremia della quarta settimana (673051 UI/ml),
espressione della lead-in riconferma la precoce non
risposta, mentre il prelievo per la valutazione delle prime
4 settimane di terapia con boceprevir evidenzia una
risposta eccellente (RNA < 12 UI/ml).
Successivo decorso
 Successivamente ai controlli di follow-up, HCV-RNA
risulta sempre non detectabile. Purtroppo alla 16
settimana, al controllo ecografico viene evidenziata una
lesione nodulare compatibile con HCC
 La TC addome eseguita nei giorni successivi conferma la
diagnosi di epatocarcinoma di 4 cm con pattern vascolare
tipico
 COSA FARE?
Questioni sul tappeto
 Biopsia epatica?
 Se epatocarcinoma confermato quale trattamento
effettuare?
 Proseguire o interrompere la terapia antivirale?
Valutare con il paziente ogni opzione!
Nodulo epatico in cirrosi
< 1 cm
Eco ogni 3 mesi
Stabile
24 mesi
Sorveglianza
ecografica
ogni 6 mesi
1-2 cm
> 2 cm
2 tecniche di imaging
pattern vascolare
tipico
1-2 tecniche
pattern vascolare
atipico
Biopsia
diagnostica o non diagnostica
Trattare come HCC
Ripeti esami di imaging e/o Biopsia
Stadiazione BCLC e trattamento
HCC
Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B
PS 0, Child-Pugh A
Very early stage (0) Early stage (A)
Intermediate
Single < 2 cm
Single or 3 nodules
stage (B)
<
3
cm,
PS
0
Carcinoma in situ
Multinodular, PS 0
Okuda 3, PS > 2,
Child-Pugh C
Advanced stage (C) Terminal
Portal invasion,
stage (D)
N1, M1, PS 1-2
3 nodules ≤ 3 cm
Single
Portal pressure/bilirubin
Increased
Normal
Associated
diseases
No
Yes
Symptomatic
(20%); survival
RCTs
(50%);
3-yr
survival:
10%-40%
Curative treatments (30%); 5-yr survival: 40%-70%
< 3 mos
Resection
Liver transplantation
RFA/PEI
TACE
Sorafenib
Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the
National Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.
Come può aiutarci la letteratura?
 Una scelta appropriata può permettere al paziente una
sopravvivenza del 70%. Ma come scegliere fra
termoablazione, trapianto e resezione?
 Per tumori di diametro < 2 cm la radiofrequenza permette
una risposta completa del 98%, che è comparabile a
quella ottenibile con resezione
 Per tumori di diametro > 2 cm la termoablazione non
permette una risposta completa e il tumore può
accrescersi, così per tumori di 4-5 cm di diametro, la
radiofrequenza ottiene una risposta solo nel 50-60% dei
casi. Pertanto in questi soggetti la resezione permette di
ottenere risultati migliori
Una decisione collegiale
 Ma il nostro paziente è affetto da cirrosi epatica e per di
più è attualmente HCV-RNA negativo e questo risultato
può essere mantenuto.
 Insieme al paziente e allo staff chirurgico si opta per
una termoablazione con radiofrequenza quale terapia
ponte per il trapianto di fegato.
 Si decide inoltre di mantenere la triplice terapia con
Boceprevir, al fine di prevenire la recidiva epatitica nel
organo trapiantato
Perché questa è la scelta migliore
 Nei pazienti con cirrosi, la resezione chirurgica fornisce i
risultati migliori quando il tumore è piccolo (<3 cm di
diametro), l’ipertensione portale è assente e la bilirubina è
normale. Il rischio di recidiva di HCC a 5 anni dopo
resezione è del 70% poichè la cirrosi sottostante pone il
paziente a rischio di sviluppare un nuovo HCC
 Un nodulo solitario di diametro inferiore a 5 cm incontra i
criteri di Milano permettendo con il trapianto una
sopravvivenza a 4 anni dell’85% ed una sopravvivenza
libera da recidiva del 92%.
La situazione si complica …
Il paziente sviluppa trombosi portale segmentaria
 Necessario valutarne la natura
 Necessario valutarne l’estensione
Non neoplastica ed estensione limitata, rimane in lista OLT
Non neoplastica ma estesa, esce da lista trapianto
Trombosi neoplastica: esce da lista di attesa, proponibile
solo per: a) sorafenib b) radioembolizzazione con Ittrio
Speriamo non sia la fine …
 Il paziente, anche per problemi familiari, pone in essere un
atto dimostrativo autolesivo
 Rischia l’uscita dalla lista di attesa trapianto …
 Un caso davvero difficile!
Inquadramento diagnostico
 Donna di 31 anni, affetta da ECA HCV correlata
(GT1b/F4), ha acquisito l’infezione alla nascita dalla
madre che è già deceduta per HCC all’età di 50 anni
 Null responder a terapia di combinazione, inizia triplice
terapia con Boceprevir. Si informa la paziente che il
trattamento, in caso di risposta favorevole, avrà durata
complessiva di 48 settimane
 La viremia della quarta settimana, dopo la fase di lead-in
evidenzia un drop viremico < 1 log rispetto al basale
espressione di precoce non risposta, mentre il prelievo
per la valutazione delle prime 4 settimane di terapia con
boceprevir segnala una viremia residua di 6700 UI/ml.
 Sino ad ora la paziente sta tollerando bene la terapia
Cosa fare?
 Proseguire con la terapia rinviando la decisione alla
12 settimana
Oppure
 Interrompere la terapia poiché la risposta è
insoddisfacente
Valore predittivo della Lead-in
nei pazienti “experienced”
≥ 1 log decline
< 1 log decline
100
100
82
60
40
33
20
0
76
80
SVR (%)
SVR (%)
80
60
40
33
20
158
REALIZE (TVR)[1]
1. Foster G, et al. EASL 2011. Abstract 6.
2. Zeuzem, et al. EASL 2011. Abstract 481.
0
158
RESPOND-2* (BOC)[2]
*Pooled data from RGT and arm 3.
Una decisione sofferta
 Decidiamo di proseguire con la terapia in corso anche
perché la paziente sta tollerando ottimamente i pochi
effetti collaterali rappresentati da astenia lieve e da un
po’ di disgeusia
 Alla 12 settimana viene eseguito il prelievo per la
valutazione della viremia residua che evidenzia un
HCV-RNA di 1200 UI/ml e viene evidenziato un
genotipo TT di IL28B
Stopping Rules per
Telaprevir e Boceprevir
Time Point
4^ settimana
12^ settimana
24^ settimana
In qualsiasi
momento
TVR +
PegIFN/RBV
Stoppare tutto se
HCV RNA > 100 IU/mL
BOC +
PegIFN/RBV
N/A
Stoppare tutto se
HCV RNA > 100 IU/mL
Stoppare tutto se HCV RNA detectabile
Interrompere il DAA se pegIFN/RBV
interrotti per qualsiasi motivo
Telaprevir [package insert]. 2011. Boceprevir [package insert]. 2011.
REALIZE: SVR in rapporto alla Lead-in
100
Relapsers
Partial NR
Null NR
94
80
SVR (%)
62
60
59
56
40
15
20
0
< 1 log
Foster GR, et al. EASL 2011. Abstract 6.
≥ 1 log
54
Trattare o non trattare?
Trattare

Considerare la terapia sempre

Soprattutto per naives e relapsers

Trattamento urgente

Pazienti motivati
Rinviare

Aderenza scarsa

Scarsa tollerabilità con IFN e/o RBV

Fattori prognostici negativi
(null responder e malattia avanzata)

Pazienti non motivati, momento
difficile

Trattamento non necessario

Complicate interazioni
farmacologiche
SVR correlata a Fibrosi e risposta precedente
Relapsers
100
90
86
85
Partial responders
Null responders
84
80
72
70
SVR %
60
55
50
40
41
39
34
32
30
20
13
20
18
13
14
6
10
0
0
144/167 12/38 53/62
F0-2
2/15 48/57
F3
2/15 34/47
F4
3/17
F0-2
10/18
0/5
F3
10
0
11/32
1/5
F4
24/59 1/18 15/38
F0-2
0/9
F3
7/50
1/10
F4
Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011
SVR in PATIENTS POORLY RESPONSIVENESS TO IFN according to
GENOTYPE in F3-4 STAGE and baseline VL >2.000.000
SVR %
COMBINED SPRINT 2 AND RESPOND 2 STUDIES
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
14
4
G1 a
G1 b
N=26
N=7
Bruno S, et al manuscript in progress
Sviluppo di mutanti resistenti
 Raccomandazione: i pazienti con fallimento terapeutico ad un
DAA non devono essere ritrattati con farmaci dello stesso tipo
 Nei pazienti resistenti, le mutazioni selezionate dai due farmaci
BOC e TVR sono simili
 Il significato clinico di queste varianti è sconosciuto
 Il virus wild type per riemergere come specie dominante
impiega 2 anni e questo processo è più lento con il GT 1a
 Raccomandazione: seguire rigorosamente le stopping rules
per minimizzare l’insorgenza dei mutanti resistenti
Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
Scomparsa dei mutanti resistenti nei
pazienti che interrompono la terapia
Cumulative Rate of
Wild-Type Variant (%)*
100
V36M
T54A
R155K
Any mutation
80
60
40
20
0
0
6
12
Mos After End of Therapy
*Data from phase II studies.
Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016.
18
BMS-790052 + BMS-650032 ± PegIFN/RBV
per 24 settimane nei GT1 Null Responders
Week 24
Stratificati per sottotipo
(1a vs 1b)
BMS-790052 60 mg QD +
BMS-650032 600 mg BID
(n = 11)
Studio di fase 2
BMS-790052 60 mg QD +
BMS-650032 600 mg BID +
PegIFN/RBV
(n = 10)
(N = 21)
Undetectable
HCV RNA, % (n)
Follow-up
48 wks

un inibitore della replica virale +
un inibitore delle proteasi NS3
in associazione con Peg/RBV
BMS-790052 +
BMS-650032
(n = 11)
BMS-790052 +
BMS-650032 + PR
(n = 10)
RVR
64 (7)
60 (6)

SVR nel 100% dei trattati
SVR 12
36 (4)
100 (10)

Tollerabilità soddisfacente
SVR 24
36 (4)
90† (9)
Lok A, et al. EASL 2011. Abstract 1356.