HCV: sliding doors
Mantenere il paziente in trattamento
Cosimo Colletta
Novara, 5 dicembre 2013
Gestione del paziente
Mantenere aderenza ottimale
Ridurre il numero di drop-out
• Effetti collaterali
• Comorbidità
• Severità della malattia di base
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Anemia
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Cause
Ribavirina: emolisi dose dipendente (regredisce 8 sett. dopo sospensione)
PegIFN: soppressione midollare
DAA: soppressione midollare (si risolve 12 sett. dopo sospensione)
La soppressione midollare riduce la reticolocitosi compensatoria
• Entità
• Dual therapy (- 3 g/dl)
• Triple therapy (- 4 g/dl)*
* Il alcuni casi il calo può essere maggiore!
3
McHutchinson JG, et al. Liver Int. 2006; 26: 389-398
Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:243-250
Rischio di Anemia
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Dual: 20-30%, TVR:39%, BOC: 49%
Anemia grado 2: < 10 g/dl
Dual 29%, BOC 49% (SPRINT-2)
Dual 14%, TVR 36% (ADVANCE), TVR 39% (ILLUMINATE)
Anemia grado 3: < 8.5 g/dl
BOC 9%, TVR 9% (ADVANCE), TVR 6% (ILLUMINATE)
• Rischio Anemia nel paziente cirrotico
• Hb < 9 g/dl: 29%
• Hb < 8 g/dl: 14%
Ghany MG, et al. Hepatology. 2011; 54 (4): 1433-1444
Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47:228-236
Hezode C, et al. Journal of Hepatology. 2013; in press, available online 10 May 2013
4
Studio CUPIC
• Hb < 9 g/dl: 29%, uso di EPO: 50%
• Emotrasfusioni: 12%
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Fattori predittivi di Hb < 8 g/dl e di emotrasfusioni:
Sesso femminile (OR 2.2)
Età > 65 anni (OR 3)
Bassa Hb al basale (OR 5)
Fattori predittivi di morte ed eventi severi:
• Piastrine < 100.000
• Albumina < 3.5 g/dl
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Hezode C, et al. Journal of Hepatology 2013
Fattori di Rischio
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Età avanzata
Bassa Hb al basale
Drop > 2 g/dl prime 2 settimane
Sesso femminile
Bassa conta piastrinica al basale
Clearance creatinina al basale
Fenotipo aptoglobina
Concentrazione plasmatica Ribavirina
Variabilità genetica ITPA (identifica i pazienti a maggior rischio)
Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47:228-236
Hiramatsu N, et al. J Gastroenterol. 2011; 46: 1111-1119
Van Vlierbergh H, et al. J Hepatol. 2001; 34: 911-916
Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:1602-1611
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Goal e strategie
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GOAL:
Mantenere il tasso Hb su 10 g/dl
Mitigare i sintomi
Continuare Ribavirina senza compromettere SVR
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STRATEGIE:
Ridurre ribavirina (primo step)
Somministrare EPO
Emotrasfusioni (se Hb < 8.5 g/dl)
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Hezode C, et al. Liver Int. 2012; 32-38
Strategie a confronto
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Telaprevir
EPO non consentita
Riduzione dose RBV 22% vs. 9%
Interruzione trattamento + 5-6%
SVR non influenzata da riduzione RBV o da Anemia
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Boceprevir
EPO consentita
Riduzione dose RBV 26% vs. 13%
SVR simile se riduciamo RBV o se somministriamo EPO
SVR influenzata da anemia
Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S195
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416
Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195-1206
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Gestione anemia
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•
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PRIMO STEP: RIDUZIONE RIBAVIRINA
Maggiore necessità con BOC*
maggior bisogno di EPO
Come ridurre?
Quando sospendere?
• Due dati sono certi:
• Importanza con la Dual di mantenere 80% della dose iniziale
• Senza RBV la SVR crolla: Peg + TVR = SVR 36%
* Maggior bisogno di EPO per maggiore esposizione
12 settimane vs. 24/44 settimane
Product information. Pegasys Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc., September 2011
Product information. Peg Intron. Whitehouse Station, NJ: Schering Corporation December 2011
Hynicka LM, et al. The Annals of Pharmacotherapy. 2013; 47:228-236
Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:243-250
Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850
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Pazienti naive trattati con
triplice terapia o con PR
Impatto dell’anemia e della ridotta dose di RBV sulla SVR
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Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S195
La riduzione della RBV è sicura
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Pazienti naive trattati con
triplice terapia o con PR
Impatto dell’anemia e della sua gestione sulla SVR
Sulkowski MS, et al. J Hepatol 2011; 54(suppl 1):S194
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L’importanza dell’anemia
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SVR e Riduzione RBV
• La riduzione della dose di RBV impatta negativamente sulla SVR solo
se la dose cumulativa è < 60% di quella pianificata
• La riduzione della dose di RBV dopo che HCV-RNA è divenuto
negativo impatta meno significativamente sulla SVR
• Se HCV-RNA negativo, il dosaggio di Ribavirina può essere ridotto di
200 mg step by step
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Reddy KR, et al. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:124-129
Anemia ed eritropoietina
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Non compromette efficacia della terapia antivirale
40.000 UI la settimana incrementano la reticolocitosi
Consente dosi più elevate iniziali di RBV
Migliora la qualità di vita attraverso l’incremento di Hb
Non aumenta i tassi di SVR
L’uso profilattico aumenta la SVR solo per dosi più elevate di RBV
Beneficio va bilanciato tenendo conto di costi ed effetti collaterali
Trial Boceprevir: utilizzo EPO 43% (quadruplice terapia)
Studio CUPIC: 50% dei pazienti ha utilizzato EPO
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Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217
Dieterich DT, et al. Am J Gastroenterol 2003; 98:2491-2499
Shiffman ML, et al. Hepatology 2007;46: 371-379
Anemia ed eritropoietina
• Analisi post-hoc 3000 pazienti:
• Anemia si associa a maggiore SVR
• EPO incrementa la SVR se somministrata nelle prime 8 settimane
• Mantenere dosi piene di RBV sino a quando HCV-RNA detectabile
• Hb incrementa dopo 2 settimane, talora necessarie 6 settimane
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Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:1602-1611
Epogen (Epoetin alfa) for injection (package insert). Tousand Oaks, CA: Amgen Inc., 2004
SVR associata ad anemia
• Riduzione di Hb > 3 g/dl: SVR 43.7%
• Riduzione di Hb < 3 g/dl: SVR 29.9%
• Anemia si verificava nel 28.6%; di questi 51.9% utilizzava EPO
• Anemia precoce (prime 8 settimane), EPO si associa a maggiore SVR
(45% vs. 25.9%) e a ridotta interruzione del trattamento (12.6% vs
30.1%) per eventi avversi
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Sulkowski MS, et al. Gastroenterology 2010; 139:1602-1611
Gestione anemia in corso di triplice
Emocromo ogni 2 settimane
Ogni settimana: Drop > 2 g/dl PRIME 2 SETTIMANE oppure se Hb < 10 g/dl
Ogni 4 settimane: dopo 12 settimane (Hb STABILMENTE > 10 g/dl)
Hb 10-10.5 g/dl: RBV ridurre di 200 mg die
Hb 9-10 g/dl: RBV 600 mg die, EPO 40.000 UI/settimana
Hb 8.5-9 g/dl: RBV 600 mg die, EPO 40.000 UI/settimana, EMOTRASFUSIONE*
Hb 7.5-8.5 g/dl: RBV 400 mg die, EPO 40.000 UI/settimana, EMOTRASFUSIONE
Hb < 7.5 g/dl: INTERRUZIONE TRATTAMENTO
Proseguire EPO mantenendo Hb > 10 g/dl in presenza di RBV 600 mg/die
Ridurre EPO a 20.000 UI/sett. se dopo 2 settimane l’incremento del tasso di Hb > 1 g/dl
Sospendere EPO se Hb > 12 g/dl
Shiffman ML, et al. Hepatology 2007;46: 371-379
Cooper C. In Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Science LLC 2012
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Conclusioni
• Anemia: il risultato dell’emolisi da RBV, perdurante per la soppressione
midollare da IFN, a sua volta aggravata dai DAA
• Il calo medio di Hb è di 4 g/dl, ma può essere maggiore
• La RBV va ridotta di 200 mg e l’emocromo rivalutato dopo 1 settimana, va
sospesa se inferiore a 8.5 g/dl e non si ricorra ad emotrasfusione
• Se la riduzione della RBV avviene prima che HCV-RNA sia negativo, la
probabilità di SVR si riduce
• EPO incrementa il tasso di Hb e migliora la qualità di vita
• Negli studi retrospettivi EPO si associa a maggiore SVR e a minore
interruzione anticipata del trattamento solo nei pazienti che sviluppino
anemia nelle prime 8 settimane di terapia
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Cooper C. In Advances in Treatment, Promise for the Future. Springer Science LLC 2012
Conclusioni
• Preservare il dosaggio di RBV attraverso l’uso di EPO, almeno sino a
che HCV-RNA non sia negativo
• SVR maggiore nei pazienti che sviluppano anemia > 3 g/dl
• Gli studi prospettici non hanno evidenziato un beneficio di EPO, in
termini di aumentata SVR, rispetto alla riduzione della dose di RBV
• EPO, nel contesto epatite C, non si associa a complicanze
• Emotrasfusioni vanno effettuate per supportare il paziente
• Anemia emolitica autoimmune: difficile da differenziare, ma un
rapido e profondo declino di Hb deve indurre a sospettarla
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Crioglobulinemia
• Le crioglobuline sono rintracciabili in un terzo dei
pazienti, ma nei casi asintomatici il trattamento non è
necessario
• La vasculite correlata si ha solo in una minoranza di
soggetti (15%)
• Spettro di malattia variabile: da una lieve porpora con
astenia ed artralgie sino a forme severe che pongono a
rischio la vita del paziente
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Crioglobulinemia mista
HCV correlata
• La terapia di combinazione Peg/RBV consente una SVR
variabile nel 40-70% dei casi a seconda del genotipo virale ed
una completa regressione dei sintomi in circa il 90% dei
pazienti che ottengono la risposta.
• In questi pazienti la dose di RBV deve essere adattata sulla
base della VFG. Nei pazienti con fattori predittivi di non
risposta si deve considerare una triplice terapia con inibitori
delle proteasi, preceduta da una fase di lead-in.
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Ma attenzione …
• Tuttavia poiché i pazienti affetti da vasculite criocorrelata hanno spesso
più di 50 anni c’è da attendersi che l’anemia risulti essere un importante
effetto collaterale della triplice con IP
• In un recente studio di coorte i pazienti trattati con triplice hanno
ottenuto la SVR nel 70% dei casi, la risposta clinica completa nel 57%.
Tuttavia è stata riscontrato un significativo aumento della pancitopenia di
grado 3 e 4
• L’interferone può esacerbare la proteinuria nei pazienti con
glomerulopatia sottostante
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• Con boceprevir, peraltro in pazienti con malattia di fegato
avanzata, le crio diventavano negative nel 79% dei pazienti già
dopo 8 settimane
• L’espansione clonale delle cellule B ha portato a considerare il
rituximab quale trattamento di scelta nella vasculite risultata
refrattaria o recidivata dopo terapia antivirale
• 4 settimane di rituximab IV comportano una risposta nel 75%
dei casi con un transitorio incremento dei livelli viremici
• Rituximab + terapia antivirale: risposta completa e sostenuta
nel 55% dei casi con un importante viraggio della popolazione
B cellulare verso la policlonalità
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• Terapia di combinazione: nei pazienti con attività di malattia lieve
poiché PegIFN può esacerbare alcune manifestazioni della vasculite
come le ulcere cutanee e la neuropatia
• Pazienti resistenti alla terapia antivirale o con malattia severa bisogna
ridurre l’espansione clonale. Questa forma di triplice terapia deve
accompagnarsi alla plasmaferesi alla terapia immunosoppressiva.
• Una strategia di attesa è suggerita nei pazienti asintomatici in cui
vengano evidenziate le crioglobuline a meno che non ci si ponga
l’obiettivo della eradicazione virale.
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Algoritmo di trattamento
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